呂華 吉永利 張海梅

哈藥集團(tuán)制藥六廠 150000

羅紅霉素分散片工藝和質(zhì)量研究

呂華 吉永利 張海梅

哈藥集團(tuán)制藥六廠 150000

目的：通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)羅紅霉素的分散片制作工藝以及其質(zhì)量進(jìn)行探究。方法：通過(guò)常規(guī)性制作分散片的方法來(lái)制作羅紅霉素分散片，再使用HPLC 法質(zhì)量檢測(cè)方法進(jìn)行對(duì)其分散片的質(zhì)量研究。結(jié)果： 制作的分散片質(zhì)量較高，能夠在2分鐘以內(nèi)完成溶解，均勻度以及口感都很好，在分散片內(nèi)部加入矯味劑對(duì)測(cè)定方法不存在干擾，其物質(zhì)測(cè)定數(shù)值、溶出度以及分散的均勻度都不受影響。

羅紅霉素分散片；制作工藝；質(zhì)量研究

羅紅霉素是一種抗生素，屬于紅霉素通過(guò)進(jìn)一步的加工工藝之后生成的衍生物，被德國(guó)的藥學(xué)家開發(fā)出來(lái)之后，受到了廣泛的歡迎，其抗菌能力較強(qiáng)、具有較好的藥學(xué)穩(wěn)定性以及極高的生物利用度。羅紅霉素能夠有效治療扁桃體炎、咽炎、鼻竇炎、急性支氣管炎等,是一種常見的臨床消炎藥，我國(guó)的兒童是使用羅紅霉素最多的群體，因此對(duì)于羅紅霉素的吞咽度有極高的要求，為了使兒童更好地吞咽羅紅霉素藥品，這種藥品已經(jīng)逐漸從膠囊的單一形式發(fā)展為分散片，分散片與膠囊相比有更好的吞咽度，既可直接服用，還可溶于水中后再服用，由于服用對(duì)象主要是兒童，因此它的口感就十分重要，本文對(duì)羅紅霉素的分散片進(jìn)行制作工藝的研究以及對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量研究。

1.資料與方法

1.1 材料與儀器

羅紅霉素、微晶纖維素PHl02、StarLac、微粉硅膠、交聯(lián)聚維酮、阿斯巴甜、甜橙香精、硬脂酸鎂、TDP單沖壓片機(jī)、78X-2型片劑四用測(cè)定儀、ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀、LC.IOA高效液相色譜儀、78X-2型片劑四用測(cè)定儀、ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀、LC.10A高效液相色譜儀.

1.2 方法

1.2.1 工藝研究

1.2.1.1 生產(chǎn)條件

羅紅霉素分散片在已通過(guò) GMP認(rèn)證的車間內(nèi)生產(chǎn)，生產(chǎn)環(huán)境的最高潔凈級(jí)別30萬(wàn)級(jí)。生產(chǎn)時(shí)環(huán)境溫濕度控制在18-26℃、相對(duì)濕度控制在45%-65%。

1.2.2.2 操作過(guò)程

原輔料預(yù)處理：羅紅霉素粉碎過(guò) 100目篩。將 StarLac、MCC.PHl02、CEOLUSTM RC.A591NF、阿斯巴甜過(guò)60目篩，微粉硅膠：PVPP、硬脂酸鎂、甜橙香精過(guò)80目篩。

原輔料稱量：按處方量稱取羅紅霉素、StarLac、MCC.PHl02、CEOLUSⅢRC.A591NF、PVPP、阿斯巴甜。稱取處方量的外加微粉硅膠、甜橙香精、硬脂酸鎂、PVPP。

制粒：將處方量的羅紅霉素、StarLac、MCC.PHl02 CEOLUSTMRC.A591NF、PVPP、阿斯巴甜加入濕法混合顆粒機(jī)中，攪拌I速，切碎II速，預(yù)混5分鐘，加入純化水，制軟材3分鐘，出料.

干燥：用沸騰制粒機(jī)干燥，進(jìn)風(fēng)口溫度大于90℃小于120℃;出風(fēng)口溫度小于90℃。

整粒：用搖擺顆粒機(jī)以20目尼龍篩網(wǎng)整粒，外加輔料在整粒時(shí)同時(shí)加入。

總混：將主料、輔料整過(guò)的顆粒于V型混合機(jī)混合15分鐘，出料于不銹鋼專用容器中，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算理論片重，并按± 5%的范圍控制片重差異，用壓片機(jī)進(jìn)行壓片，片芯硬度2-4N，壓片合格后送入包裝工序。鋁塑包裝后，裝入小盒，放入說(shuō)明書一張，裝中盒，中盒用不干膠封簽貼封，裝箱，裝合格證，封箱即為成品。

1.2.2 質(zhì)量研究

照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2015年版四部通則0512)測(cè)定。色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：見含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件。供試品溶液的制備方法：取本品10片，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于羅紅霉素50 mg)置25 ml量瓶中，加流動(dòng)相適量超聲使溶解，以流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。1%自身對(duì)照溶液的制備方法：精密量取供試品溶液1 ml，置100 ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。測(cè)定方法：取對(duì)照溶液20ml注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的20%；精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各 20ml分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍，供試品溶液色譜圖中有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2.5倍(2.5%)。取三批供試品按上述方法進(jìn)行測(cè)定。

取羅紅霉素對(duì)照品約25 mg，置25 ml量瓶中，加入流動(dòng)相適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液 20ml注入液相色譜儀，羅紅霉素的保留時(shí)間不少于9分鐘，與其前相鄰雜質(zhì)峰的分離度不得小于 1.0，與后相鄰雜質(zhì)峰的分離度不得小于2.0，理論板數(shù)按羅紅霉素峰計(jì)算不低于2500。

精密稱取羅紅霉素對(duì)照品適量加流動(dòng)性制成每100ml中含羅紅霉素10 mg的溶液，作為貯備液。分別精密吸取貯備液適量，置量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，制成濃度分別為0.02、0.1、0.5、1.0、2.0、5.0 mg／ml的溶液，分別精密量取上述溶液各20 ml注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以濃度(mg／m1)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算回歸方程。

采用鹽酸溶液(1：1000)為溶出介質(zhì)，分別測(cè)定羅紅霉素分散片在三種不同轉(zhuǎn)速50、100、150轉(zhuǎn)條件下的溶出度。

2 結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)將口感、崩解時(shí)限、分散均一性、沉降體積比等為指標(biāo)，分別考察了填充劑、崩解劑、矯味劑和助懸劑等輔料種類及用量對(duì)分散片質(zhì)量的影響。在單因素考察的基礎(chǔ)上逐步優(yōu)化處方，通過(guò)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)確定羅紅霉素分散片處方。通過(guò)對(duì)分散片制備工藝的篩選，確定羅紅霉素分散片采用濕法制粒制各工藝。并對(duì)羅紅霉素分散片處方及工藝進(jìn)行了三批放大試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，羅紅霉素分散片的處方及工藝重現(xiàn)性良好，分散片可以在2分鐘內(nèi)(最長(zhǎng)為1.6分鐘)迅速崩解，分散均一性、口感及混懸穩(wěn)定性良好。

經(jīng)回歸得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=3E+06C。59574，相關(guān)系數(shù)r2=O.9997(n-5)，羅紅霉素在0.02—5.0 mg／ml濃度范圍內(nèi)，濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

本品在轉(zhuǎn)速為50 rpm時(shí)溶出較慢，在100 rpm與150 rpm時(shí)溶出較快。在上述三種轉(zhuǎn)速條件下，本品在 30分鐘時(shí)溶出均能達(dá)到80%以上，參照中國(guó)藥典2015年版四部通則0512羅紅霉素分散片溶出度項(xiàng)下要求，本文選擇100 rpm作為羅紅霉素分散片溶出度測(cè)定時(shí)的轉(zhuǎn)速。

3 結(jié)論

通過(guò)本文中所做的兩個(gè)關(guān)于羅紅霉素藥品的實(shí)驗(yàn)，可以知道對(duì)傳統(tǒng)的羅紅霉素藥品進(jìn)行改進(jìn)之后，可以有效提升羅紅霉素的崩解發(fā)生時(shí)間、口感、分散度、通過(guò)對(duì)這種藥品的質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn)使用這種改善羅紅霉素口感的加工工藝并沒(méi)有影響到羅紅霉素的質(zhì)量。

羅紅霉素除了是一種紅霉素的衍生物之外，同時(shí)還是一種復(fù)合型的抑制劑，主要是蛋白質(zhì)以及細(xì)菌共同合成的，能夠使食用者的防御系統(tǒng)加強(qiáng)，提升巨噬細(xì)胞對(duì)于人體內(nèi)部的細(xì)菌的作用力以及敏感程度，能夠?qū)?xì)胞產(chǎn)生增殖以及刺激作用，即使是一些成熟型的細(xì)胞也能對(duì)其發(fā)揮同樣的效果。對(duì)于一些免疫性的細(xì)胞，包括單核細(xì)胞等有較好的滲透作用，能夠有效抑制許多人體內(nèi)部的致病菌。分散片則加強(qiáng)了羅紅霉素的食用體驗(yàn)，我國(guó)的藥劑研究者應(yīng)當(dāng)注重對(duì)這種藥品進(jìn)行多方面的改造，使對(duì)于主治病癥的治療效果更好。

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A< class="emphasis_bold">[文章編號(hào)]1

1672-5018（2017）03-224-01