桂蘭蘭，羅燕萍

（江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000）

用藥治療急性腎損傷的研究進展

桂蘭蘭，羅燕萍

（江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000）

急性腎損傷是腎內(nèi)科的常見病。此病具有發(fā)病率高、致死率高等特點。目前，臨床上治療急性腎損傷主要從糾正電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡紊亂和保護腎小管上皮細胞等方面著手，尚無治療此病的特效藥。用藥治療急性腎損傷的相關(guān)研究已成為臨床上的研究熱點。本文對用藥治療急性腎損傷的研究進展進行綜述，旨在為臨床醫(yī)生治療急性腎損傷提供參考。

急性腎損傷：他汀類藥物；生長因子

急性腎損傷（AKI）是臨床上常見的一種腎臟病。此病具有發(fā)病率高、致死率高等特點。AKI患者若未能及時接受有效的治療，可出現(xiàn)膿毒癥和多器官功能衰竭等嚴重的并發(fā)癥，從而可危及其生命安全。相關(guān)的臨床研究結(jié)果顯示，采用連續(xù)腎臟替代療法進行治療的AKI患者其生存率約為50%。近年來，用藥治療急性腎損傷的相關(guān)研究已成為臨床上的研究熱點。在本文中，筆者對近年來臨床上有關(guān)用藥治療急性腎損傷的研究進展進行了綜述。

1 抑制急性腎損傷炎癥反應(yīng)的藥物

1.1 磷酸鞘氨醇類似物

1-磷酸鞘氨醇 ( sphingosine-1-phosphate，S1P) 是一種具有生物活性的鞘脂類代謝物。它作為第一信使通過與各種免疫細胞膜上相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體相互作用，可發(fā)揮不同的免疫調(diào)節(jié)功能。FTY720是一種來源于冬蟲夏草的新型免疫抑制劑，屬于S1P類似物。FTY720在進入人體后可快速磷酸化，形成具有生物活性的FTY720-P。FTY720-P具有激活1-磷酸鞘氨醇1型受體（S1PR1）、促進淋巴細胞歸巢、誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡等作用，從而可降低外周血中T淋巴細胞的水平。AwadAS等[1]通過臨床研究證實，F(xiàn)TY720可顯著降低AKI患者血漿肌酐的水平。

1.2 他汀類藥物

羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑屬于他汀類藥物。此藥可通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶和還原酶、阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸的代謝途徑等方式降低膽固醇的水平。臨床藥理學(xué)研究證實，他汀類藥物具有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集和降低凝血因子水平等作用。Haslinger-Loffler B等[2]通過對急性腎損傷小鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀具有緩解腎缺血再灌注損傷癥狀的作用。Attallah N等[3]在臨床上研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可顯著降低造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）的發(fā)生率。Molnar AO等[4]的臨床研究結(jié)果顯示，使用他汀類藥物進行預(yù)防性治療的重大手術(shù)患者其術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率降低16%，其血液透析急性并發(fā)癥的發(fā)生率降低17%，其死亡率降低21%。這些研究數(shù)據(jù)表明，他汀類藥物可預(yù)防重大手術(shù)患者發(fā)生術(shù)后腎臟并發(fā)癥，從而可降低其死亡率。

2 血栓調(diào)節(jié)蛋白和血漿活化蛋白C

血栓調(diào)節(jié)蛋白(Thrombo modulin, TM)是血管內(nèi)皮細胞膜上的凝血酶受體之一，廣泛存在于肺、肝、腎等臟器中。血漿蛋白C（PC）是一種維生素K依賴性血漿蛋白，在凝血酶-TM復(fù)合物的作用下可裂解為血漿活化蛋白C（APC）。APC是PC的活性形式，具有較強的抗凝活性。有學(xué)者指出，血栓調(diào)節(jié)蛋白-活化蛋白C-內(nèi)皮細胞蛋白C受體（TMAPC-EPCR)系統(tǒng)具有抗血栓、促纖溶、抗炎、抗凋亡和防止細胞受損等作用。Sharfuddin AA等[5]的臨床研究表明，可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（ sTM）具有預(yù)防缺血性腎損傷的作用。APC除了具有抗凝作用外，還可通過與EPCR相結(jié)合而發(fā)揮抗炎、抗凋亡和穩(wěn)定內(nèi)皮細胞屏障功能等多種保護細胞的作用[6]。利用基因工程技術(shù)獲得的APC突變體具有抗凝血、保護細胞、維持腎臟血流量和緩解腎損傷癥狀等作用[7]?？梢?，利用基因工程技術(shù)獲得的具有選擇性細胞保護作用和抗凝特性的APC或TM突變體，可用于治療AKI。

3 生長因子類藥物

促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO)是一種由腎臟分泌的糖蛋白，其與造血干細胞受體相結(jié)合可發(fā)揮抑制細胞凋亡、促進細胞增殖分化及促進紅細胞的生成等作用。Vaziri ND等[8]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，EPO可通過阻斷半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）及半胱氨酸蛋白酶9（caspase-9）的活化、抑制凋亡執(zhí)行者半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）的激活、提高BCL-XL蛋白（細胞凋亡BCL-2家族成員）的水平等方式抑制腎小管上皮細胞的凋亡及壞死。

Bahlmann FH等[9]在臨床動物實驗中發(fā)現(xiàn)，EPO類似物可降低造影劑腎病的發(fā)生率。Yokomaku Y[10]、Song YR等[11]指出，EPO類似物可預(yù)防冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）患者發(fā)生術(shù)后AKI。

4 干細胞治療藥物

骨髓間充質(zhì)干細胞( BMSCs)是存在于骨髓中的一種基質(zhì)干細胞，具有取材容易、對機體的損傷小、可多向分化等優(yōu)點，是一種理想的組織工程種子細胞[12]。Togel等[13]通過臨床研究證實，BMSCs具有抑制炎癥反應(yīng)、預(yù)防缺血再灌注損傷等作用。Sotiropoulou PA[14]、Jiang XX[15]等指出，BMSCs可通過阻礙樹突狀細胞抗原提呈作用等方式抑制腎損傷患者的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

Humphreys等[16]通過臨床研究證實，殘存的腎小管上皮細胞再生是修復(fù)腎缺血腎小管損傷的主要機制。使用合適的干細胞可有效地修復(fù)腎損傷。

綜上所述，AKI的發(fā)病機制十分復(fù)雜。本文對近年來臨床上有關(guān)用藥治療急性腎損傷的研究進展進行了綜述。筆者認為，隨著基因工程技術(shù)和干細胞治療技術(shù)的不斷發(fā)展，有關(guān)AKI治療藥物的臨床研究將會取得重大的突破。

[1]Awad AS, Ye H, Huang L, et al. Selective sphingosine 1-phosph ate 1 receptor activation reduces ischemia-reperfusion in jury in mouse kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2006(290):F1516-1524.

[2]Haslinger-Loffler B. Multiple effects of HMG-CoA reductase i nhibitors (statins) besides their lipid-lowering function[J].Kidney Int, 2008(74):553-555.

[3]Attallah N, Yassine L, Musial J,et al. The potential role of statins in contrast nephropathy[J]. Clin Nephrol, 2004(62):273-278.

[4]Molnar AO, Coca SG, Devereaux PJ, et al. Statin use associates with a lower incidence of acute kidney injury after major ele ctive surgery[J].J Am Soc Nephrol, 2011(22):939-946.

[5]Sharfuddin AA, Sandoval RM, Berg DT, et al. Soluble thrombomo dulin protects ischemic kidneys[J]. J Am Soc Nephrol, 2009(20):524-534.

[6]Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH. The cytoprotective protein C pathway[J]. Blood, 2007(109):3161-3172.

[7]Gupta A, Gerlitz B, Richardson MA, et al. Distinct functions of activated protein C differentially attenuate acute kidney in jury[J]. J Am Soc Nephrol, 2009(20):267-277.

[8]Vaziri ND, Zhou XJ, Liao SY. Erythropoietin enhances recovery from cisplatin-induced acute renal failure[J]. Am J Physiol,1994(226):F360-366.

[9]Bahlmann FH, DeGroot K, Duckert T, et al. Endothelial progenit or cell proliferation and differentiation is regulated by eryt hropoietin[J]. Kidney Int, 2003(64):1648-1652.

[10]Yokomaku Y, Sugimoto T, Kume S, et al. Asialoerythropoietin pr events contrast-induced nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol,2008(19):321-328.

[11]Song YR, Lee T, You SJ, et al. Prevention of acute kidney inju ry by erythropoietin in patients undergoing coronary artery by pass grafting: a pilot study[J]. Am J Nephrol, 2009(30):253-260.

[12]Ricardo SD, van Goor H, Eddy AA. Macrophage diversity in renal injury and repair[J]. J Clin Invest, 2008(118):3522-3530.

[13]Togel F, Hu Z, Weiss K, et al. Administered mesenchymal stem c ells protect against ischemic acute renal failure through diff erentiation-independent mechanisms[J]. Am J Physiol Renal Ph ysiol, 2005(289):F31-42.

[14]Sotiropoulou PA, Perez SA, Gritzapis AD,et al. Interactions bet ween human mesenchymal stem cells and natural killer cells[J].Stem Cells, 2006(24):74-85.

[15]Jiang XX, Zhang Y, Liu B,et al. Human mesenchymal stem cells i nhibit differentiation and function of monocyte-derived den dritic cells[J]. Blood, 2005(105):4120-4126.

[16]Humphreys BD, Valerius MT, Kobayashi A, et al. Intrinsic epithe lial cells repair the kidney after injury[J]. Cell Stem Cell,2008(2):284-291.

R692

B

2095-7629-（2017）15-0091-02

桂蘭蘭，女，1987年出生，漢族，山東曲阜人，碩士研究生，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院住院醫(yī)師，研究方向為內(nèi)科學(xué)（腎臟病學(xué)）；羅燕萍，女，1970年出生，漢族，四川成都人，碩士研究生，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院副主任醫(yī)師，研究方向為內(nèi)科學(xué)（腎臟病學(xué)）