王加偉，朱云祥

（揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000）

·綜述·

組蛋白去乙?；讣捌湟种苿┰诮Y(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展及治療中作用的研究進(jìn)展

王加偉，朱云祥?

（揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000）

結(jié)直腸癌是結(jié)腸癌和直腸癌的統(tǒng)稱，是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一。人的年齡越高，發(fā)生結(jié)直腸癌的幾率越高。組蛋白乙酰化酶和組蛋白去乙?；福℉DAC）水平的動(dòng)態(tài)平衡是保證染色體表達(dá)正常的基礎(chǔ)。組蛋白過度地去乙?；瘯?huì)抑制抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，從而促發(fā)結(jié)直腸癌的形成。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）是一種通過表觀遺傳學(xué)來調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移等功能的化合物，是一種新型的抗腫瘤藥物。本文主要總結(jié)HDAC和HDACI在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展及治療中的研究進(jìn)展，為臨床上治療結(jié)直腸癌提供思路。

組蛋白去乙?；?；組蛋白去乙?；敢种苿?；結(jié)腸癌；直腸癌

結(jié)直腸癌患者的臨床表現(xiàn)不明顯且缺乏特異性。因此，僅根據(jù)臨床癥狀篩查結(jié)直腸癌往往會(huì)發(fā)生誤診或漏診的情況，使患者錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)。結(jié)直腸癌的細(xì)胞基礎(chǔ)代謝和發(fā)病機(jī)制是決定該腫瘤生物學(xué)行為的重要因素，也是決定該病患者病情轉(zhuǎn)歸與預(yù)后的決定性因素。組蛋白乙?；负徒M蛋白去乙?；福℉DAC）水平的動(dòng)態(tài)平衡是保證染色體表達(dá)正常的基礎(chǔ)。HDAC異常所導(dǎo)致的組蛋白乙?；惓Ｅc結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系。如何根據(jù)這一機(jī)制使用新型的抗腫瘤藥物控制結(jié)直腸癌細(xì)胞的代謝是臨床上研究的重點(diǎn)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）能阻斷結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)周期，具有潛在的抗腫瘤作用。本文就HDAC和HDACI在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展及治療中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 HDAC與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

染色體中的堿基按一定順序和規(guī)律纏繞在核小體中八個(gè)組蛋白分子的表面。染色體中DNA的復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄都與組蛋白的乙酰化、甲基化、泛素化、生物素化及磷酸化密切相關(guān)。組蛋白的乙酰化和去乙?；钦{(diào)節(jié)基因修復(fù)、復(fù)制等行為的重要機(jī)制[1]。組蛋白過度地去乙?；瘯?huì)抑制抑腫瘤基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤的形成。組蛋白乙酰化酶的作用與HDAC相反，可減弱組蛋白與DNA緊密結(jié)合的能力，并觸發(fā)DNA轉(zhuǎn)錄。人類的HDAC分為四型。Ⅰ型HDAC與酵母中的Rpd3具有同源性催化位點(diǎn)，分子量在22～55kD之間。Ⅱ型HDAC與酵母中的Hda1具有同源性催化位點(diǎn)，分子量在120～135kD之間，可分為Ⅱa型HDAC和Ⅱb型HDAC。Ⅲ型HDAC又被稱為沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶類，共包括7種同源物，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙酰化酶，具有高度的遺傳和生物學(xué)保守性，很難被常見的HDACI所抑制。Ⅳ型HDAC具有Ⅰ型HDAC和Ⅱ型HDAC的所有催化位點(diǎn)。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，HDAC1與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、增殖、轉(zhuǎn)移等行為密切相關(guān)，是腫瘤細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期并廣泛存在的一種HDAC亞型。正常的結(jié)直腸黏膜細(xì)胞中可以檢測(cè)到HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、和HDAC8。其余HDAC則幾乎不能在正常的結(jié)直腸黏膜細(xì)胞中檢測(cè)到[2]。各種HDAC對(duì)維持結(jié)直腸黏膜的組織形態(tài)和細(xì)胞功能至關(guān)重要。

2 HDACI治療結(jié)直腸癌的原理

HDACI能打破組蛋白乙?；腿ヒ阴；钠胶?，從而影響細(xì)胞調(diào)節(jié)功能。HDACI是一種新型的抗腫瘤藥物，具有治療效果好、毒性低等特點(diǎn)，越來越受到臨床醫(yī)師及患者的關(guān)注[3]。一部分HDACI可通過調(diào)控核小體組蛋白乙?；乃絹碚{(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡的過程。另一部分HDACI可通過非乙?；緩絹碛绊懠?xì)胞通路和信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]。目前得到證實(shí)的對(duì)腫瘤有抑制作用的HDACI有丁酸、丙戊酸（其類似物伏立諾他已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床）及苯丁酸鈉。

膳食纖維攝入過少是導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。膳食纖維中的纖維素可經(jīng)由腸道厭氧菌的發(fā)酵產(chǎn)生丁酸鹽類物質(zhì)。丁酸是最常見的應(yīng)用于抗結(jié)直腸癌的HDACI。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，丁酸類物質(zhì)主要通過抑制SP1的表達(dá)使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期停止在G1期，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[6]。丁酸類物質(zhì)的另一種抗腫瘤機(jī)制是：丁酸鈉可通過β-catenin途徑和Wnt途徑來降低結(jié)直腸癌細(xì)胞之間相互粘附的能力。這也從側(cè)面說明HDAC在結(jié)直腸癌信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞遷移的過程中起到了重要的作用。

丙戊酸是一種常用的抗癲癇類藥物。近年來有學(xué)者經(jīng)研究證實(shí)，丙戊酸存在抗腫瘤活性[7]。曲古抑菌素A是一種常見的丙戊酸類HDACI。曲古抑菌素 A可通過GRP78途徑和β-淀粉樣前體蛋白途徑來抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖[8]。此外，曲古抑菌素 A還能通過作用于結(jié)直腸癌細(xì)胞中的microNRA來調(diào)控claudin-1的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的遷移[9]。

苯丁酸鈉是一種廣泛用于治療新生兒酶缺乏的藥物。我國(guó)的學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，苯丁酸鈉主要通過P27蛋白途徑使結(jié)直腸癌細(xì)胞分裂停滯在G1期，并誘導(dǎo)視網(wǎng)膜母細(xì)胞硫蛋白去磷酸化[10]。

2007年，伏立諾他被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療T細(xì)胞淋巴瘤。這是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的HDACI。伏立諾他的結(jié)構(gòu)與曲古抑菌素 A類似，可抑制Ⅰ型HDAC和Ⅱ型HDAC的活性。使用伏立諾他治療腫瘤疾病具有效果好、毒性低、患者吸收的效果好等特點(diǎn)。伏立諾他可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞中survivin基因和bcl-xl基因的表達(dá)，通過P53和P21途徑抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞分裂。此外，伏立諾他還能誘導(dǎo)多倍體發(fā)揮抗癌的作用[11]。

綜上所述，結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展與HDAC密切相關(guān)。HDACI是一種通過表觀遺傳學(xué) 來調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移等功能的化合物。目前，HDACI已經(jīng)成為一種新型的抗腫瘤藥物。但使用HDACI治療結(jié)直 腸癌的效果及安全性仍需要大規(guī)模、深入的研究來論證。相信隨著更多關(guān)于HDAC和HDACI研究的發(fā)布，HDACI的抗腫瘤應(yīng)用前景會(huì)越來越廣闊。

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王加偉，男，1982年出生，漢族，學(xué)歷為本科，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)楦文?、胃腸疾病的微創(chuàng)治療

＊通訊作者：朱云祥，男，1965年出生，漢族，學(xué)歷為大學(xué)本科，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)楦文憽⑽改c疾病的微創(chuàng)治療