楊開明，蔣文娟，成家茂

（大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南大理671000）

細(xì)胞信號(hào)通路影響肝纖維化的研究進(jìn)展

楊開明，蔣文娟，成家茂

（大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南大理671000）

目的：了解肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中細(xì)胞信號(hào)通路的作用及機(jī)制。方法：復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對(duì)近年來有關(guān)影響肝纖維化細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。結(jié)果：肝纖維化是慢性肝損害產(chǎn)生的一種肝組織自身病理性修復(fù)反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化生長因子-β，血小板衍生生長因子，刺猬信號(hào)，Wnt信號(hào)，JAK-STAT信號(hào)，Notch信號(hào)等多條細(xì)胞信號(hào)通路參與了肝纖維化的發(fā)生及發(fā)展過程。結(jié)論：肝纖維化是刺猬信號(hào)、Wnt信號(hào)等多條細(xì)胞信號(hào)通路和一系列細(xì)胞信息分子共同作用的結(jié)果。

肝纖維化；Wnt信號(hào)通路；Hedgehog信號(hào)通路；肝星狀細(xì)胞

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是對(duì)多種病因引起慢性肝損害產(chǎn)生的一種肝組織自身病理性修復(fù)反應(yīng)，是慢性肝病發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段。其特征為以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）合成和降解失衡。ECM主要來源于肝星狀細(xì)胞（hepatic satellite cells，HSC）的合成和分泌。在正常肝組織內(nèi)，HSC處于靜止?fàn)顟B(tài)；當(dāng)肝臟受損傷時(shí)，HSC則被激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast，MFB），大量細(xì)胞外基質(zhì)被釋放，同時(shí)因其降解機(jī)制失衡使ECM降解不足，導(dǎo)致ECM過度沉積，最終發(fā)展為肝纖維化。因此，HSC的活化、增殖是肝纖維化的中心事件，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)HSC的激活是多條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和一系列細(xì)胞信息分子共同作用的結(jié)果。故本文就肝纖維化相關(guān)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行綜述。

1 轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGF-β信號(hào)通路主要通過細(xì)胞生長、增殖、分化、遷移等過程在機(jī)體中發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)化生長因子-β包括TGF-β1-5，其中TGF-β1在肝臟中的含量最高，其受體（TβRs）家族包括3型受體，即TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ、TβR-Ⅲ。研究表明，TGF-β信號(hào)誘導(dǎo)的Smads蛋白家族參與纖維化的發(fā)病過程，它主要分3大類，受體調(diào)節(jié)型Smads（R-Smads）、抑制型Smads（I-Smads）、共同通路型Smads（Co-Smads）。R-Smads包括Smad1、2、3、5、8、9，其磷酸化后特異介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)傳遞；Co-Smads包括Smad4，其主要是協(xié)助R-Smads進(jìn)入細(xì)胞核；I-Smads包括Smad6、7，其主要是調(diào)節(jié)或抑制R-Smads和Co-Smads的基因表達(dá)；JIANG Y等〔1〕通過槲寄生生物堿成分對(duì)四氯化碳（CCl4）誘發(fā)的肝毒性的大鼠模型的作用證明槲寄生生物堿成分能減緩大鼠肝纖維化進(jìn)程，這一作用為槲寄生生物堿成分可抑制TGF-β1及其受體分泌，阻礙Smad2磷酸化，誘導(dǎo)Smad7的表達(dá)，從而阻礙Ⅰ型前膠原蛋白和基質(zhì)金屬蛋白抑制劑-1（TIMP-1）的合成及a-平滑肌肌動(dòng)蛋白（a-SMA）的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝星狀細(xì)胞激活減少細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積。CHOI Y J等〔2〕通過前胡素對(duì)四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型作用證明前胡素具有抗肝纖維化作用，表現(xiàn)為其顯著降低了a-SMA的激活和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Smad2/3磷酸化，Smad4的核異位以及Smad2/3-Smad4的復(fù)雜聯(lián)合，前胡素還抑制TGF-β1誘導(dǎo)的NAD（P）H氧化酶（NADPH oxidase，NOX）蛋白的活化，抑制肝星狀細(xì)胞的活化。MIN A K等〔3〕證明a-硫辛酸（ALA）可阻止肝纖維化進(jìn)程，其機(jī)制為ALA通過抑制TGF-β介導(dǎo)的分子介質(zhì)，包括Smad3蛋白磷酸化，AP1和SP1來抑制肝纖維蛋白溶解原激活抑制劑（PAI-1）的表達(dá)并阻止膽管結(jié)扎（BDL）誘導(dǎo)的肝纖維化的發(fā)展。因此，對(duì)TGF-β/ Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究可為肝纖維化的潛在治療提供線索。

2 血小板衍生生長因子（PDGF）通路

PDGF是器官纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，是重要的促有絲分裂因子中的一種，它具有刺激指定細(xì)胞分裂和增殖的能力。當(dāng)肝臟受損時(shí)，分泌大量的PDGF一方面促進(jìn)HSC的增殖、活化轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（MFB），合成大量ECM；另一方面，PDGF通過促進(jìn)肌纖維樣細(xì)胞產(chǎn)生膠原（尤為Ⅰ型和Ⅱ型膠原），并通過上調(diào)組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑來抑制膠原作用，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解。由PDGF介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有MAPK、PI3-K、ERK和P38等。WU F R等〔4〕首次證明了大鼠的肝組織和HSC中存在酸敏感離子通道1a（ASIC1a），尤為注射CCl4的大鼠肝組織和HSC中ASIC1a表達(dá)增加。抑制或沉默ASIC1a能夠通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路削減PDGF誘導(dǎo)的促纖維化作用，從而抑制大鼠HSC的活化。ZHANG F等〔5〕發(fā)現(xiàn)川芎嗪能抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞的活化。其作用表現(xiàn)為川芎嗪是天然抗氧化劑具有強(qiáng)效的抗纖維化作用，它通過減少PDGF-βR的表達(dá)，阻斷PDGF-βR兩個(gè)下游效應(yīng)器及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和P38激酶的磷酸化，進(jìn)而抑制HSC的活化。此外，有研究證明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）也參與肝纖維化的發(fā)病機(jī)制，而AngⅡ是RAS中主要的效應(yīng)肽，它能增加纖維化標(biāo)志物a-SMA、a1（Ⅰ）型前膠原的表達(dá)以及促進(jìn)HSC的侵襲能力；而川芎嗪與AngⅡ作用相反，它可調(diào)節(jié)Bcl-2家族的蛋白，還能作用于減少a-SMA和a1（Ⅰ）型前膠原在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)，這可能與PDGF-βR介導(dǎo)的PI3-K/AKT/mTOR通路干擾有關(guān)；此外，川芎嗪能使AngⅡ誘導(dǎo)的HSC侵襲能力減弱，這可能與PDGF-βR/FAK通路干擾有關(guān)〔6〕。故川芎嗪可為肝纖維化的潛在治療提供線索。

3 刺猬（Hedgeghog，Hh）信號(hào)通路

Hh信號(hào)通路主要由Hh配體、Patched（Ptch）受體、Smoothened（Smo）跨膜蛋白、Gli及Hedgehog相互作用蛋白（Hip）等組成，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)其有3個(gè)同源基因即印度刺猬因子（IHH）、音刺猬因子（SHH）及沙漠刺猬因子（DHH），它們分別編碼相關(guān)蛋白。研究表明，Hh信號(hào)通路可以促進(jìn)靜止期肝星狀細(xì)胞（Q-Hsc）活化，活化的HSC則表達(dá)a-SMA、結(jié)合蛋白及波形蛋白，轉(zhuǎn)變?yōu)镸FB，最終發(fā)展為肝纖維化。因此，Q-HSC轉(zhuǎn)化為MFB-HSCs是肝纖維化的關(guān)鍵事件。最近研究表明Hh信號(hào)通路可通過與Notch信號(hào)串?dāng)_、新陳代謝、輻射、DNA甲基化與甲基化結(jié)合蛋白2（Mecp2）及miRNA-29調(diào)節(jié)HSC的結(jié)局。XIE G等〔7〕證明在纖維化過程中，Hh信號(hào)通路和Notch信號(hào)通路共同參與HSC的上皮-間充質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變過程（EMT）這一環(huán)節(jié)。當(dāng)肝損傷時(shí)，Hh信號(hào)通路被激活，具上皮表型的Q-HSC轉(zhuǎn)化成具間質(zhì)細(xì)胞表型的成熟的肌成纖維細(xì)胞，Notch信號(hào)通路也被激活同時(shí)Hh信號(hào)通路還進(jìn)一步提高了Notch信號(hào)的活性；反之，阻斷Notch信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)Hh靶基因Gli1和Ptch的表達(dá)下調(diào)，Hh通路的活性被抑制。CHEN Y等〔8〕展示Q-HSC轉(zhuǎn)化為MFB時(shí)能誘導(dǎo)糖酵解引起乳酸堆積。肝臟疾病中，許多糖酵解基質(zhì)細(xì)胞與纖維化的嚴(yán)重性有關(guān)；此外，在MFB中，有條件的阻斷Hh信號(hào)通路或使用Hh通路的藥物抑制劑能減少肌成纖維細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)而延緩肝纖維化進(jìn)程。因此，說明Hh信號(hào)通路可通過新陳代謝調(diào)節(jié)HSC的結(jié)局。WANG S等〔9〕和YANG J J等〔10〕發(fā)現(xiàn)在用放射治療處理過的大鼠肝臟中，Hh配體的表達(dá)、IHH和Hh靶基因、Gli2顯著上調(diào)；此外，與正常肝臟相比，TGF-β和a-SMA也顯著上升。結(jié)果證明，Hh信號(hào)表達(dá)的增加促進(jìn)MFB-HSC和祖細(xì)胞的增殖，Hh信號(hào)通路可通過放射調(diào)節(jié)HSC的結(jié)局。Hh信號(hào)通路還可通過DNA甲基化與甲基化結(jié)合蛋白（Mecp2）調(diào)節(jié)HSC的結(jié)局；具體為用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-azadc能阻止肝星狀細(xì)胞的增殖和活化；在肝肌纖維母細(xì)胞，Mecp2的siRNA敲除增加了Ptch1 mRNA和蛋白的表達(dá)〔11〕。HYUN J等〔12〕表明NF-KB介導(dǎo)的下調(diào)的miRNA-29和低表達(dá)的miRNA-29促進(jìn)HF中膠原蛋白的沉積，即NF-KB信號(hào)的激活與miRNA-29表達(dá)的減少有關(guān)。然而當(dāng)NF-KB信號(hào)受損時(shí)，miRNA-29表達(dá)不能被抑制，增加的miRNA-29具有抗纖維化和促凋亡作用，但此時(shí)Hh信號(hào)表達(dá)大大增強(qiáng)，Hh信號(hào)的激活反過來又減少miRNA-29的表達(dá)并促進(jìn)MFHSCs的累積，最終加速肝纖維化進(jìn)程。故Hh信號(hào)通路可通過miRNA-29來調(diào)節(jié)HSC的結(jié)局。

4 Wnt信號(hào)通路

Wnt通路主要有依賴β-catenin的正規(guī)通路及不依賴β-catenin的非正規(guī)通路，包括細(xì)胞外因子（Wnt）、Wnt/β-catenin、Wnt/平面細(xì)胞極性（planar cell polarity，PLP）、Wnt/Ca2+、Wnt/JNK、Wnt/Rho等。Wnt信號(hào)通路的激活通過各種途徑參與肝星狀細(xì)胞的活化與增殖是促進(jìn)肝纖維化的關(guān)鍵事件，現(xiàn)很多研究已證實(shí)。WANG Y P等〔13〕發(fā)現(xiàn)Wnt3a基因的表達(dá)能明顯活化HSC，他們通過給予不同濃度的Wnt3a刺激HSC，結(jié)果表明與未給予Wnt3a因子刺激的對(duì)照組相比Wnt3a能促進(jìn)HSC增殖且增加了膠原的分泌；在HSC中TGF-β、a-SMA、Smad7的表達(dá)隨時(shí)間的延長不斷遞增。LI W等〔14〕證實(shí)胚胎特異性轉(zhuǎn)錄（mesoderm-specific transcript，Mest）通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)衰減CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化。其作用為Mest通過減少CCl4誘導(dǎo)的膠原在大鼠肝組織中的沉積且改善其肝臟情況，同時(shí)能顯著減少β-catenin、a-SMA和Smad3在體內(nèi)外的表達(dá)和分布抑制HSC在體外的活性。

5 JAK-STAT信號(hào)通路

JAK激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus Kinasesignal transducers and activators of transcription，JAKSTAT）信號(hào)通路主要由JAK蛋白家族、STAT蛋白家族及酪氨酸激酶相關(guān)受體共同組成，JAK蛋白家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，JAK1、JAK2、TYK2廣泛分布在各個(gè)組織和細(xì)胞中，STAT蛋白家族有STAT1-6個(gè)家族。越來越多的研究證明，JAK-STAT信號(hào)通路在肝臟中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，其中JAK-STAT3可通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子和生長因子（在肝臟中共約20余種細(xì)胞因子和生長因子可被激活）促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖、遷移；此外其在各種細(xì)胞功能中也起重要作用，如抗病毒預(yù)防、急性期反應(yīng)、肝損傷、修復(fù)、炎癥和肝炎。因此提示組織器官纖維化與JAK-STAT3信號(hào)通路密切相關(guān)。CONG M等〔15〕發(fā)現(xiàn)STAT3最初就被認(rèn)為是一種急性期反應(yīng)因子，可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子，如G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）、IL-6（白細(xì)胞介素-6）及瘦素，但目前證明其幾乎只由IL-6激活。IL-6可刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白包括淀粉樣蛋白A、補(bǔ)體C3和C反應(yīng)蛋白，在IL-6缺陷小鼠中，STAT3活性顯著被抑制。IL-6是JAK-STAT3信號(hào)通路的下游信號(hào)分子，當(dāng)JAK-STAT3信號(hào)通路被異常激活時(shí)，促使肝臟中枯否細(xì)胞分泌大量的IL-6，IL-6是致HF的另一個(gè)重要因子，它可直接促進(jìn)HSC的活化和增殖，使肝纖維化程度加重；反之，如果阻斷JAK-STAT3信號(hào)通路或使用JAK抑制劑時(shí)，可以明顯減緩IL-6對(duì)HF的作用。研究表明，JAK-STAT信號(hào)通路也受瘦素受體的調(diào)節(jié)；在肝纖維化中，瘦素增加膠原蛋白在HSCs/肌成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生并且促進(jìn)HSC的存活。瘦素介導(dǎo)其功能通過激活的JAK-STAT2信號(hào)通路與下游的ERK、AKT和PI3K共同協(xié)調(diào)，其還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β1，活化HSC，增強(qiáng)肝內(nèi)纖維化因子活性。此外，其他激動(dòng)劑如PDGF、EGF和HGF也能激活STAT3且對(duì)HSCs轉(zhuǎn)向纖維化產(chǎn)生直接影響〔15-16〕。

6 Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑是一種高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，它對(duì)正常胚胎的發(fā)展，細(xì)胞的增殖、分化等至關(guān)重要。在哺乳動(dòng)物中4種Notch受體（Notch1、Notch2、Notch3、Notch4）和5種配體（Jagged1、Jag?ged2、Delta1、Delta3、Delta3-Like4），研究發(fā)現(xiàn)，Notch1、Notch2、Notch4 mRNA水平不論在正?；虍惓８闻K中無明顯不同，但Notch3、Jagged1蛋白的表達(dá)在損傷的肝組織中顯著增高。Notch信號(hào)通路激活主要為Notch受體和Notch配體共同在相鄰細(xì)胞上表達(dá)導(dǎo)致Notch受體蛋白水解分裂，此時(shí)γ-分泌酶復(fù)合體（作用于胞內(nèi)區(qū)域）導(dǎo)致跨膜區(qū)級(jí)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)（NICD）釋放進(jìn)而催化裂解進(jìn)程。NICD移動(dòng)到細(xì)胞內(nèi)，與CSL（RBP-JK/CBF1）相互作用且策劃激活下游靶基因如Hes1、HRT、Deltes-1、Meltrin-b和Notch受體本身的轉(zhuǎn)錄。CHEN Y等〔17〕發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路的異常激活與纖維變性疾病密切相關(guān)，不僅表現(xiàn)在肺、腎、腹膜纖維化中，其在CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型中也被高度激活，并伴隨著Jagged1、Notch3和Hes1基因表達(dá)的增加。在肝纖維化中，HSC-T6細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)Notch3的胞內(nèi)功能結(jié)構(gòu)域（NICD3）存在高度表達(dá)，其細(xì)胞標(biāo)志分子Ⅰ型膠原蛋白、a-SMA等顯著上調(diào)；但用siRNA沉默Notch3受體后，這兩種蛋白則無明顯增高。體外研究發(fā)現(xiàn)，DAPT（一種γ-分泌素抑制劑）能抑制大鼠HSCT6的EMT進(jìn)程，阻斷Notch信號(hào)通路的激活，顯著減弱肝纖維化進(jìn)程，同時(shí)減少Snail、Vimentin和TGF-β1的表達(dá)，增加E-cadherin的表達(dá)。上述表明，Notch信號(hào)通路與HF的發(fā)生、發(fā)展有密切牽連，DAPT治療對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用且能改善肝纖維化進(jìn)程。HUANG M等〔18〕逆向論證了Wnt信號(hào)與Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)間的拮抗作用，其調(diào)節(jié)斑馬魚肝纖維化模型的再生能力表明了Notch信號(hào)通路與肝纖維化存在著密切關(guān)系。Wnt激動(dòng)劑通過誘導(dǎo)Notch拮抗劑、Numb、膜相關(guān)蛋白抑制Notch信號(hào)減弱其傳導(dǎo)功能，這表明用各種方法使Wnt信號(hào)和Notch信號(hào)相互拮抗對(duì)纖維化肝臟中肝細(xì)胞的再生有著至關(guān)重要的作用。這為肝纖維化的治療策略提供了潛在的方案。

7 展望

肝纖維化是一個(gè)可逆的傷口愈合反應(yīng)，其特征為急慢性肝損傷后細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。持續(xù)的纖維化將導(dǎo)致終末期肝病、肝硬化和肝細(xì)胞癌，目前其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)正不斷上升。肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展往往受多種調(diào)控因素共同作用，其中細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)通路的調(diào)控越來越被重視。除上述介紹的以外，還包括脂多糖/Toll樣受體4（TLR4）、過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）、血管形成素1/Tie-2等信號(hào)通路，它們共同構(gòu)成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)交叉影響肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程。故深入研究各類信號(hào)交通網(wǎng)絡(luò)與肝臟疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其中的中心靶點(diǎn)將為日后臨床防治肝纖維化帶來新突破。

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Research on Progress of the Influence of Cell Signaling Pathway on Hepatic Fibrosis

Yang Kaiming,Jiang Wenjuan,Cheng Jiamao
（Pre-clinical College,Dali University,Dali,Yunnan 671000,China）

Objective:To investigate the role and mechanism of cell signaling pathway in the occurrence and development of hepatic fibrosis.Methods:The literature about the regulation of cell signaling pathway and its mechanism in recent years were reviewed.Results:Hepatic fibrosis is a pathological repair reaction to the chronic liver damage.Cell signaling pathways like TGF-β,PDGF, hedgehog signaling,Wnt signaling,JAK-STAT and Notch signal participated in the occurrence and development of hepatic fibrosis.Conclusion:Hepatic fibrosis is the result of a series of cell signaling pathways:hedgehog signal,Wnt signal and a series of cell information molecules.

hepatic fibrosis;Wnt signaling;Hedgehog signaling;hepatic satellite cells

R575

A

2096-2266（2017）02-0046-05

10.3969/j.issn.2096-2266.2017.02.009

（責(zé)任編輯 李楊）

2015-12-04

2016-05-26

楊開明，教授，主要從事細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)研究.