趙日紅　白紀紅　劉曼

【摘要】 目的：觀察復方甘草酸苷治療早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積（PNCA）的療效及不良反應。方法：62例PNCA早產(chǎn)兒按隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組各31例。均給予相同的基礎支持治療，治療組在此基礎上給予復方甘草酸苷片12.5 mg/次，口服（沖服），2次/d，2周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。比較兩組患兒治療2、4周后血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與總膽汁酸（TBA）水平，并計算總有效率、觀察不良反應的發(fā)生情況。結(jié)果：復方甘草酸苷治療后2、4周后TBIL、DBIL、ALT和TBA水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01）；兩組總有效率分別為93.5%、83.9%，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應。結(jié)論：復方甘草酸苷治療早產(chǎn)兒PNCA療效較好，且無嚴重不良反應。

【關鍵詞】 膽汁淤積； 胃腸外營養(yǎng)； 甘草酸苷； 早產(chǎn)兒

【Abstract】 Objective：To observe the clinical effects and the adverse reactions of the compound glycyrrhizin tablet on parenteral nutrition associated cholestasis （PNCA） in preterm newborn infants.Method：62 preterm newborn infants with PNCA were divided into control group and treatment group according to random number table method，31 cases in each group.They were given the same basic treatment，the treatment group was administered the compound glycyrrhizin tablet orally 12.5 mg/time，2 times a day，a course of treatment was 2 weeks for 2 courses.The levels of total bilirubin （TBIL），direct bilirubin （DBIL），alanine aminotransferase（ALT） and total bile acid （TBA） in serum in the two groups after 2 and 4 weeks were compared.The total effective rate and the adverse reactions were observed.Result：Compared with the control group，the levels of serum TBIL，DBIL，ALT and TBA in the treatment group were lower than control group（P<0.05 or P<0.01）.The total effective rate in the treatment group was 93.5%，and the control group was 83.9%， the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant adverse reactions in the two groups（P>0.05）.Conclusion：The compound glycyrrhizin showed a good therapeutic effect on the PNCA in preterm newborn infants.There was no significant adverse reactions.

【Key words】 Cholestasis； Parenteral nutrition； Glycyrrhizin； Preterm newborn infants

First-authors address：Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guilin 541001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.022

隨著圍生醫(yī)學和相關技術的不斷發(fā)展，各種新生兒疾病診療水平不斷提高，早產(chǎn)兒的存活率逐年上升，隨之而來的早產(chǎn)兒相關問題也日益突出。胃腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）是救治各類危重新生兒的重要措施之一，作為重要的支持治療手段在臨床上得到了廣泛的應用，而胃腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積（parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC）是其重要的并發(fā)癥之一，但卻缺少有效的干預治療措施，逐漸成為研究的熱點。本研究應用復方甘草酸苷片干預PNAC早產(chǎn)兒，觀察其臨床療效及不良反應，為其臨床應用提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月-2016年3月，本院新生兒科病房收治的發(fā)生PNAC早產(chǎn)兒62例，男34例，女28例，胎齡30～34周，出生體重<2500 g，生后24 h內(nèi)入院。將62例患兒按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組各31例。治療組男19例，女12例，平均胎齡（31.9±2.3）周，平均體重（1476±175）g；對照組男15例，女16例，平均胎齡（32.2±2.1）周，平均體重（1423±182）g。兩組在出生胎齡、體重、性別上比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準及患兒家屬同意。

1.2 方法

1.2.1 PNAC診斷標準 （1）直接膽紅素（direct bilirubin，DB）>34 μmol/L（2 mg/dL），排除病毒、細菌等感染，膽道畸形、外科手術遺傳代謝疾病等原因引起的膽汁淤積。（2）持續(xù)胃腸外營養(yǎng)≥14 d。（3）臨床表現(xiàn)：有皮膚黃染和/或大便顏色呈白陶土樣[1]。（4）肝功能檢查：血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽汁酸（TBA）可有一項或多項增高，排除標本溶血等因素者可診斷為肝功能損害。

1.2.2 治療方法 胃腸外營養(yǎng)采用外周靜脈輸注營養(yǎng)液，所有患兒生后24 h內(nèi)接受靜脈營養(yǎng)，營養(yǎng)液按照《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南》進行配制，微量泵20～24 h均勻輸入[2]。兩組患兒均同時給與護肝治療，如促肝細胞生長因子、維生素等，以及相應的基礎支持治療。治療組在此基礎上，應用復方甘草酸苷片（美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會社）12.5 mg/次，口服（沖服），2次/d，2周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。所有患兒在病情允許的情況下盡早開奶。

1.2.3 檢測指標及檢查方法 兩組患兒均于治療前、治療1個療程和2個療程后檢測血清中總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與總膽汁酸（TBA）水平，血清檢測采用德國羅氏cobas8000全自動生化分析儀測定。比較兩組患兒肝功能恢復情況，觀察有無皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、肌力變化及低血鉀等不良反應癥狀。

1.3 療效判斷標準 顯效：主要癥狀消失或基本消失，肝功能ALT正?；蚧菊?，TBIL及DBIL下降≥50%；有效：臨床癥狀明顯改善，ALT、TBIL及DBIL有不同程度下降；無效：TBIL及DBIL不降或上升或病情加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后肝功能指標比較 治療2、4周后，兩組血清TBIL、DBIL、ALT和TBA水平明顯低于治療前，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療組血清肝功能各指標水平明顯低于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01），見表1。

2.2 兩組患兒治療4周后臨床療效比較 對照組總有效率為83.9%，治療組總有效率為93.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=6.672，P=0.036），見表2。

2.3 兩組患兒不良反應比較 治療4周后，兩組患兒均未見皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、肌力變化及低血鉀等嚴重不良反應癥狀。

3 討論

早產(chǎn)兒是指胎齡<37周的新生兒，臨床上又稱未成熟兒，極早產(chǎn)兒是指孕周<32周的早產(chǎn)兒，其身體器官及各項機能均未發(fā)育完全。中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組在2005年的流行病學調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，中國早產(chǎn)兒出生率為7.76%。中國已進入世界早產(chǎn)兒最多的國家行列，每年有早產(chǎn)兒出生達117萬，其數(shù)量僅次于印度，位居世界第二[3-5]。胃腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）又稱靜脈營養(yǎng)，指患者不能耐受正常的胃腸道營養(yǎng)供給時，通過靜脈補給每天所需的全部或部分營養(yǎng)。目前PN是危重癥新生兒及早產(chǎn)兒營養(yǎng)支持必不可少的治療方法之一，其對改善新生兒，尤其是對各器官功能發(fā)育尚不完全的早產(chǎn)兒或極低出生體重兒的早期營養(yǎng)支持和促進其正常生長發(fā)育有非常重要的意義。然而PN引起的相關并發(fā)癥，卻逐漸引起臨床關注，其中PN相關性膽汁淤積（parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC）已成為新生兒及兒童長期應用PN的最常見、最重要的并發(fā)癥之一[6-9]。早產(chǎn)兒PNAC臨床表現(xiàn)為黃疸、糞便顏色變淺、脂溶性維生素吸收障礙、血清DBIL升高、肝腫大和/或質(zhì)地異常等，其發(fā)病機制尚不明確。目前多數(shù)學者認為發(fā)病與早產(chǎn)、低出生體重、腸道刺激缺乏、應用靜脈營養(yǎng)時間過長、并發(fā)感染等密切相關[10-13]。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒各臟器功能發(fā)育不完全，如肝臟功能、腸道生理功能，胃腸激素分泌量減少和膽囊收縮功能不足，腸肝循環(huán)過程明顯減慢[14]。另外，早產(chǎn)兒自身胃腸道等各系統(tǒng)功能發(fā)育就不健全，加之長時間的禁食水，易導致腸道內(nèi)菌群失調(diào)，進而刺激肝臟庫否細胞釋放各類免疫及炎癥細胞因子，引起肝細胞和膽管細胞受損，引發(fā)膽汁淤積。部分患兒在改用經(jīng)口喂養(yǎng)后不能緩解，最終導致肝硬化等嚴重肝病而致死亡[15]。目前臨床上尚無特異有效的治療措施，如何減少PNAC的發(fā)生率，有效提高患兒生存質(zhì)量，已成為臨床研究的熱點之一。

復方甘草酸苷的組成包括甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸。研究表明其具有較強的抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗變態(tài)反應以及皮質(zhì)激素樣作用，可降低轉(zhuǎn)氨酶、改善肝組織損傷，并具有抑制病毒增殖和滅活病毒等多種作用，目前臨床上廣泛應用于各類肝病的治療[16-20]。

本研究應用復方甘草酸苷治療早產(chǎn)兒PNAC，結(jié)果顯示：治療2、4周后，血清TBIL、DBIL、ALT和TBA水平明顯低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01），且可顯著提高治療的總有效率（P<0.05），無嚴重的不良反應發(fā)生。

綜上所述，結(jié)合基礎治療，復方甘草酸苷片治療早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積，其臨床療效較好，安全性高。鑒于本研究觀察時間尚短，觀察指標有限，其遠期效果及臨床應用前景有待于進一步的研究。

參考文獻

[1] Rangel S J，Calkins C M，Cowles R A，et al.Parenteral nutrition-associated cholestasis：an American pediatric surgical association outcomes and clinical trials committee systematic review[J].J Pediatr Surg，2012，47（1）：225-240.

[2]中華醫(yī)學會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學分會兒科協(xié)作組，中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組，中華醫(yī)學會小兒外科學分會新生兒學組.中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南[J].臨床兒科雜志，2013，31（12）：1177-1182.

[3]蔡威.早產(chǎn)兒營養(yǎng)支持難點與對策[J].中國當代兒科雜志，2014，16（7）：661-663.

[4]傅建平，江海紅，楊磊，等.提高極早產(chǎn)兒成活率的臨床研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2016，13（8）：128-131.

[5] Yang Q，Welch C D，Ayers K，et al.Early enteral fat supplementation with microlipid and fish oil in the treatment of two premature infants with short bowel[J].Neonatology，2010，98（4）：348-353.

[6] Satrom K，Gourley G.Cholestasis in Preterm Infants[J].Clin Perinatol，2016，43（2）：355-373.

[7] Lee H H，Jung J M，Nam S H，et al.Risk factor analysis of parenteral nutrition-associated cholestasis in extremely low birth weight infants[J].Acta Paediatr，2016，105（7）：e313-319.

[8] Ito S，Hayashi H，Sugiura T，et al.Effects of 4-phenylbutyrate therapy in a preterm infant with cholestasis and liver fibrosis[J].Pediatr Int，2016，58（6）：506-509.

[9] Liu P，Guo L，Huang L，et al.Analysis of factors affecting the prognosis of neonatal cholestasis[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（5）：8005-8009.

[10] Orso G，Mandato C，Veropalumbo C，et al.Pediatric parenteral nutrition-associated liver disease and cholestasis：novel advances in pathomechanisms-based prevention and treatment[J].Dig Liver Dis，2016，48（3）：215-222.

[11] Teng J，Arnell H，Bohlin K，et al.Impact of parenteral fat composition on cholestasis in preterm infants[J].Pediatr Gastroenterol Nutr，2015，60（6）：702-707.

[12] Alkharfy T M，Ba-Abbad R，Hadi A，et al.Total parenteral nutrition-associated cholestasis and risk factors in preterm infants[J].Saudi J Gastroenterol，2014，20（5）：293-296.

[13] Yang X F，Liu G S，Yi B，et al.Correlation between mutation of MDR3 gene exon 6 and parenteral nutrition-associated cholestasis of preterm infants[J].Exp Ther Med，2014，8（5）：1655-1659.

[14] Tsuruoka N，Abe K，Wake K，et al.Hepatic protection by glycyrrhizin and inhibition of iNOS expression in concanavalin A-induced liver injury in mice[J].Inflamm Res，2009，58（9）：593-599.

[15] Ashfaq U A，Masoud M S，Nawaz Z，et al.Glycyrrhizin as antiviral agent against Hepatitis C Virus[J].J Transl Med，2011，9（1）：112.

[16]甘草酸制劑肝病臨床應用專家委員會.甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識[J].中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2016，10（1）：1-9.

[17] Yan T，Wang H，Zhao M，et al.Glycyrrhizin protects against acetaminophen-induced acute liver injury via alleviating tumor necrosis factor α-mediated apoptosis[J].Drug Metab Dispos，2016，44（5）：720-731.

[18] Chigurupati H，Auddy B，Biyani M，et al.Hepatoprotective effects of a proprietary glycyrrhizin product during alcohol consumption：A randomized，double-blind，placebo-controlled，crossover study[J].Phytother Res，2016，30（12）：1943-1953.

[19] Yan T，Wang H，Zhao M，et al.Glycyrrhizin protects against acetaminophen-induced acute liver injury via alleviating tumor necrosis factor α-mediated apoptosis[J].Drug Metab Dispos，2016，44（5）：720-731.

[20] Su S，Wu J，Gong T，et al.Inhibition of high mobility group box 1-toll-like receptor-4 signaling by glycyrrhizin contributes to the attenuation of cold ischemic injury of liver in a rat model[J].Transplant Proc，2016，48（1）：191-198.

（收稿日期：2016-12-29） （本文編輯：周亞杰）