侯 曉 燕

(隴東學(xué)院 岐伯醫(yī)學(xué)院，甘肅 慶陽 745000)

造血微環(huán)境對惡性血液病的調(diào)控

侯 曉 燕

(隴東學(xué)院 岐伯醫(yī)學(xué)院，甘肅 慶陽 745000)

造血微環(huán)境通常指具有調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞自我更新、分化和增殖的一群由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)組織細(xì)胞群組成的特定環(huán)境。造血干細(xì)胞與造血祖細(xì)胞及多種非造血細(xì)胞的相互作用是由一種復(fù)雜的細(xì)胞微環(huán)境調(diào)控的。近期研究的熱點(diǎn)集中于發(fā)現(xiàn)造血微環(huán)境的組分及究竟何種因素作用于造血干細(xì)胞的產(chǎn)生、靜息和擴(kuò)增。闡明正常生理狀態(tài)及惡性造血細(xì)胞與微環(huán)境的小分子之間相互作用的研究是將來指導(dǎo)臨床的關(guān)鍵所在?？偨Y(jié)了最新關(guān)于造血微環(huán)境生態(tài)學(xué)壁龕的見解并呈現(xiàn)了它與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的多重鏈接。

造血微環(huán)境；造血干細(xì)胞；惡性血液病

Abstract： Hematopoietic microenvironment commonly refers to the pairing of hematopoietic and mesenchymal cell populations that regulates HSC self-renewal,differentiation,and proliferation.Recently,hotspots in the field of stem cell research on the composition of the HSC nich and the molecular factors exchanged between its components,which has implication for HSC production,maintenance and expansion.Hematopoietic stem cells(HSCs)interacted with are modulated by a complex multicellular microenvironment in the bone marrow,which includes both the HSC progeny and multiple non-hematopoietic cell types.Elucidating the mechanism of bidirectional interactions between normal physiological and hematological malignancies cells and their nich holds many promises for future clinical application.This article summarizes the latest insights into HSC niche biology and recent work showing multiple connections between hematological malignancies in the bone marrow microenvironment.

Keywords： hematopoietic microenvironment;hematopoietic stem cells;malignant hematonosis

造血干細(xì)胞(Hematopoietic stem cells,HSC)、造血祖細(xì)胞(Hematopoietic progenitor cells,HPC)的靜息狀態(tài)、分化及遺傳性測定取決于它們與支持骨髓造血微環(huán)境(hematopoietic microenvironment)的多種細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞群、可溶性造血生長因子和與膜結(jié)合的骨髓基質(zhì)細(xì)胞，以及趨化因子和受體間的相互作用[1，2]。這些成分呈網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)樣不均勻地分布在整個(gè)骨髓空間，但仍主要定位在一個(gè)專門的區(qū)域，稱為干細(xì)胞壁龕(nich)。1978年，Schofield[3]首次提出了nich的概念，即造血微環(huán)境。壁龕是一個(gè)生態(tài)學(xué)術(shù)語，有機(jī)體的壁龕是指有機(jī)體生存的地方，有機(jī)體所從事的行為，以及有機(jī)體與環(huán)境相互作用的方式總稱。第一個(gè)體內(nèi)證明微環(huán)境調(diào)控造血干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)是采用轉(zhuǎn)基因小鼠模型，旨在發(fā)現(xiàn)何種成分作用于骨髓微環(huán)境調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞[4]。造血系統(tǒng)在形成各祖細(xì)胞及分化成各終末細(xì)胞的過程中需要持續(xù)不斷的“營養(yǎng)”補(bǔ)充，這對維持正常細(xì)胞的氧合、凝血和免疫功能至為關(guān)鍵。源于這種日常綿延不斷的需要貫穿于個(gè)體生命的始終，而造血干細(xì)胞位于各系別祖細(xì)胞的頂端，更是尤為重要。造血干細(xì)胞的一個(gè)廣泛性臨床運(yùn)用就是干細(xì)胞移植，這是研究血細(xì)胞重建的一個(gè)重要途徑。不可否認(rèn)，干細(xì)胞自身的遺傳性和免疫功能不可忽視，然而造血微環(huán)境這個(gè)概念的提出，使得越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞的增殖始動于造血微環(huán)境[5]。本文著重于強(qiáng)調(diào)造血微環(huán)境中細(xì)胞組分的非均質(zhì)性對造血干細(xì)胞在分化過程中的價(jià)值和重要性，還將討論在生理狀態(tài)及病理過程中造血干細(xì)胞是如何與微環(huán)境的多種細(xì)胞成分相互調(diào)節(jié)，并將引入依據(jù)顯示骨髓造血微環(huán)境在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用，以及預(yù)測通過對微環(huán)境的調(diào)節(jié)進(jìn)而治療疾病的可能性。

1 骨髓造血干細(xì)胞的解剖學(xué)定位

當(dāng)前，組織成像學(xué)技術(shù)的顯著改善已經(jīng)大大地提高了我們對骨髓組織的了解。骨髓組織是一種相當(dāng)豐富的血管組織。利用標(biāo)記HSC的細(xì)胞群對血細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，顯示了造血干細(xì)胞的位置主要位于骨髓，而更多近期的研究表明造血干細(xì)胞更集中分布于血管周圍及骨膜區(qū)域，因此也有學(xué)者依據(jù)位置和功能的不同將造血微環(huán)境劃分為骨內(nèi)膜造血微環(huán)境和血管造血微環(huán)境。骨髓中的造血微環(huán)境并非靜態(tài)，會因外環(huán)境的變化有所反應(yīng)。調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞微環(huán)境的一個(gè)顯著因素是細(xì)胞因子誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的動員。許多造血細(xì)胞因子，包括粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、血小板生成素(TPO)、Kit配體及FLt3配體都具有動員造血干細(xì)胞至血細(xì)胞的能力。G-CSF在抑制成熟的成骨細(xì)胞時(shí)增加骨髓中的CAR細(xì)胞，同時(shí)G-CSF抑制CXCL12表達(dá)多種間充質(zhì)干細(xì)胞群，例如內(nèi)皮細(xì)胞及CAR細(xì)胞。CXCL12配體通過作用于CXC趨化因子受體(CXCR4)為造血祖細(xì)胞(HSPCs)在骨髓基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行信號通路，若藥物抑制CXCL12/CXCR4結(jié)合，會抑制造血干細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)，維持歸巢[7]。對CXCR4骨髓嵌合體的研究表明：破壞CXCL12/CXCR4的信號傳導(dǎo)是促進(jìn)G-CSF誘導(dǎo)造血干細(xì)胞動員的主要機(jī)制。Toll樣受體(TLRS)是一個(gè)模式識別受體家族，廣泛表達(dá)于造血干/祖細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞及多組間充質(zhì)干細(xì)胞群、nestin-GFP+基質(zhì)細(xì)胞及CAR細(xì)胞[8]。最近的研究顯示：TLR信號通過對基底環(huán)境的改變調(diào)節(jié)造血，至少在一定程度上，是通過改變造血微環(huán)境調(diào)控造血干細(xì)胞的。一部分的TLR配體在受到感染的過程中，可能產(chǎn)生脂多糖(LPS)、單鏈RNA和肽。Boettcher[9]等人發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)粒細(xì)胞的增加是依賴于TLR4對內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，而后續(xù)產(chǎn)生的G-CSF因子的細(xì)胞來源尚不清楚。同樣，感染大腸桿菌的小鼠對HSPC的誘導(dǎo)依賴與CXCL12的表達(dá)，而這其中部分同樣依賴于TLR4的信號介導(dǎo)。值得注意的是，Rutkowski[10]等人研究顯示，腸道菌群可以通過TLR5誘導(dǎo)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(IL-6)的表達(dá)促進(jìn)造血。前列腺素E2(PGE2)是一種不飽和脂肪酸，具有多種生理活性，由環(huán)氧合酶(COX)在炎癥刺激下合成，具有調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的能力。盡管PGE2在與PGE受體結(jié)合后可直接作用于造血干細(xì)胞，但仍有證據(jù)顯示PGE2自身可以激活造血微環(huán)境并對造血干細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)。例如，利用二甲基前列腺素E2對骨髓間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，可促進(jìn)體外HSPC細(xì)胞的形成。PGE2在受到輻射后在造血微環(huán)境中迅速增加，經(jīng)二甲基前列腺素E2治療后的小鼠經(jīng)致死劑量的輻射后抑制了HSPCs凋亡基因的表達(dá)并促進(jìn)HSPCs細(xì)胞群在骨髓的活性。此外，PGE2的受體EP4通過調(diào)節(jié)間充質(zhì)細(xì)胞及成骨細(xì)胞對骨髓造血干細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，在臨床上，PGE2的這些作用已經(jīng)在靈長類動物及健康志愿者得到了證實(shí)[11]。

2 造血微環(huán)境對惡性血液病發(fā)病機(jī)制的影響

最近的數(shù)據(jù)表明，造血微環(huán)境在造血系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生或進(jìn)展的過程中作用逐漸突出，包括骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasmas,MPNs)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)、急性白血病等。新興的研究數(shù)據(jù)表明，在惡性血液疾病發(fā)展的過程中，造血微環(huán)境會伴隨腫瘤細(xì)胞形成給予滋養(yǎng)，相反，正常的造血微環(huán)境卻受到抑制，從而形成惡性循環(huán)。

2.1骨髓增殖性疾病(MPN)

在小鼠的模型中，骨髓基質(zhì)細(xì)胞的改變足以引發(fā)MPNs。經(jīng)過對骨髓移植后的小鼠研究顯示，在體內(nèi)，維甲酸受體的缺失，RBP JK與DNA的結(jié)合域(Notch信號的下游)或視網(wǎng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在基質(zhì)細(xì)胞中都會引起MPN表型表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明，造血微環(huán)境影響白血病干細(xì)胞的增殖、存活和遷移。當(dāng)造血干細(xì)胞及造血祖細(xì)胞(HSC/HPCs)開始惡性轉(zhuǎn)化為MPNs時(shí)，相應(yīng)的造血微環(huán)境也隨之發(fā)生變化。包括啟動基質(zhì)細(xì)胞纖維化和JAK-AT信號通路的激活[12]。在2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)對造血系統(tǒng)疾病和淋巴組織腫瘤分類中，MPNs疾病包括八類，而經(jīng)典費(fèi)城染色體陰性(PH-)的MPNs包括真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)[13]。關(guān)于骨髓增殖性腫瘤的一個(gè)描述即是骨髓及髓外造血器官脾臟顯示一個(gè)或多個(gè)造血前體細(xì)胞的擴(kuò)增。增殖后的骨髓紅系及巨核細(xì)胞系均伴有各自血細(xì)胞(紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板)成分的增加。而大約95%的PV患者有一個(gè)JAK2V617基因的突變或者一個(gè)少見的JAK2外顯子的突變，同時(shí)當(dāng)ET及PMF的患者20%～30%肌鈣蛋白發(fā)生突變時(shí)同樣可以產(chǎn)生JAK2V617基因的突變，這種發(fā)生概率約50%～60%。研究者觀察到PMF、部分PV及少數(shù)ET患者一個(gè)典型的特征是骨髓造血細(xì)胞發(fā)生纖維化后具有逐步重塑造血基質(zhì)細(xì)胞并改變造血微環(huán)境的趨勢，這一點(diǎn)已在MPNs患者骨髓纖維化分級方面得到了充分證實(shí)[14]。

骨髓結(jié)構(gòu)性的改變及對腫瘤造血細(xì)胞進(jìn)行干擾可以反映出造血系統(tǒng)惡性腫瘤的微環(huán)境的改變。為了突出顯示造血微環(huán)境的細(xì)胞組分，有學(xué)者運(yùn)用傳統(tǒng)的光學(xué)成像研究及熒光顯微鏡對從ET、PMF及PV患者獲得的骨髓活檢進(jìn)行石蠟包埋的EDTA脫鈣檢測發(fā)現(xiàn)，多個(gè)可溶性的細(xì)胞因子有利于導(dǎo)致成纖維細(xì)胞表達(dá)平滑肌肌動蛋白。在纖維化的MPN患者那里，持續(xù)性肌纖維母細(xì)胞大量的分布在骨內(nèi)膜血管，它的生成由于細(xì)胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生膠原從而加劇骨髓纖維化，進(jìn)而深一步地改變造血微環(huán)境。腫瘤細(xì)胞通過產(chǎn)生各種生長因子及細(xì)胞因子作用于基質(zhì)細(xì)胞。巨核細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均被認(rèn)為是促進(jìn)骨髓纖維化的關(guān)鍵。此外，含有新生血管、炎性細(xì)胞及促纖維化因子如TGF-1的微環(huán)境會促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞收縮轉(zhuǎn)換成SMA+肌成纖維細(xì)胞加速并發(fā)展MPNs患者骨髓纖維化的程度[15,16]。

骨髓造血微環(huán)境的異常不僅促進(jìn)髓系腫瘤的發(fā)生，而且對藥物的治療作用同樣具有負(fù)面影響。體外培養(yǎng)觀測表明，基質(zhì)細(xì)胞的衍生因子可以保護(hù)JAK2V617F突變細(xì)胞對JAK2抑制劑的治療。然而，臨床上長期采用JAK2抑制劑可以對骨髓造血微環(huán)境有一個(gè)明顯的調(diào)控[17]。這種造血微環(huán)境對細(xì)胞纖維化的作用可以從多方面看到，例如作用于肝臟纖維化過程中的炎癥反應(yīng)等。

2.2骨髓增生異常綜合征

骨髓異常綜合征(MDS)的骨髓造血干細(xì)胞通常是過度增殖，但卻以無效造血和血細(xì)胞減少為特征。造成這種矛盾現(xiàn)象的產(chǎn)生是由于這種情況是發(fā)生在前體細(xì)胞凋亡晚期。部分研究者認(rèn)為，造血微環(huán)境是促進(jìn)血細(xì)胞減少的凋亡信號源,促凋亡因子Fas配體是由間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的，而其受體在MDS的骨髓造血細(xì)胞中表達(dá)。MDS患者的間質(zhì)細(xì)胞在支持造血干細(xì)胞方面存在缺陷，而這種缺陷同樣存在于MDS患者細(xì)胞間的粘附作用。對健康捐贈者與MDS人群骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，相對于健康人群，MDS患者的造血干細(xì)胞數(shù)量及集落形成單位明顯減少。在小鼠模型中，對正常的造血干細(xì)胞微環(huán)境進(jìn)行活化發(fā)現(xiàn)可以對經(jīng)輻射和化療所導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血病病情有所抑制。此外，移植物抗宿主病的小鼠模型證實(shí)了造血微環(huán)境的靶向性，可以對造血干細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，這些研究為利用造血微環(huán)境改善骨髓衰竭性疾病提供了一個(gè)有力的理論基礎(chǔ)。在大量的遺傳學(xué)證據(jù)面前，進(jìn)一步了解了骨髓造血微環(huán)境如何調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞或誘發(fā)骨髓衰竭的支持性理論，其中一部分原因是由于對造血微環(huán)境這個(gè)組分的概念仍在不斷研究和發(fā)展，而另一部分原因是因?yàn)椴糠謵盒阅[瘤可以修改自身所存在的微環(huán)境。例如，最近的數(shù)據(jù)表明，MDS患者的間充質(zhì)細(xì)胞對異種移植物MDS干細(xì)胞尤為關(guān)鍵，進(jìn)一步證明了微環(huán)境有效地參與了MDS的疾病發(fā)展，提示通過對微環(huán)境的刺激可作為治療MDS患者的一個(gè)有效策略。

2.3白血病

盡管關(guān)于成骨細(xì)胞對正常造血干細(xì)胞的作用仍有爭議，而最新的遺傳小鼠模型中顯示，成骨細(xì)胞同樣作用于白血病的發(fā)展，并且MPNS會轉(zhuǎn)化為白血病。Kode[18]等人的研究發(fā)現(xiàn)，具有b-catenin活性的等位基因在成骨細(xì)胞可誘導(dǎo)髓系白血病的遺傳學(xué)改變。在這種遺傳模型下，抑制Notch信號通路，祛除成骨細(xì)胞上的Notch配體Jagged1或通過藥物抑制g-分泌酶，阻止急性髓系白血病的發(fā)生。成骨細(xì)胞表面表達(dá)的骨橋蛋白也可促進(jìn)白血病的發(fā)展，類似于正常的造血干細(xì)胞，骨橋蛋白對靜止?fàn)顟B(tài)下的白血病干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用。在人體異基因移植的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)模型中，對骨橋蛋白進(jìn)行中和會增加化療時(shí)細(xì)胞周期的敏感性。內(nèi)皮細(xì)胞同樣被提示參與了白血病的進(jìn)展。采用一個(gè)激活Notch通路的T-急性淋巴細(xì)胞小鼠模型，移植后的T-急性淋巴細(xì)胞更容易位于骨髓周圍的血管內(nèi)膜區(qū)，這種T-ALL模型的介導(dǎo)依賴于CXCR4通路。白血病細(xì)胞或許也參與了骨髓微環(huán)境的改變。Colmone[19]等人通過對異基因移植后的B-ALL的小鼠模型研究顯示，出現(xiàn)在骨髓中的白血病細(xì)胞歸巢受損與來自健康捐獻(xiàn)者的CD34+細(xì)胞的動員是相互獨(dú)立的而部分可能是與基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)SCF的增加相關(guān)的。類似于JAK2V617F基因突變引起的MPN，侵潤至中樞系統(tǒng)的急性髓系白血病會導(dǎo)致交感系統(tǒng)的改變而減少基質(zhì)細(xì)胞GFP+蛋白的表達(dá)，從而進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞的擴(kuò)增。相反，增加表達(dá)c-cmotif配體的白血病細(xì)胞會抑制成骨細(xì)胞，因此，白血病細(xì)胞可能對成骨細(xì)胞及一般的骨髓微環(huán)境具有不同的影響。最近，Duan[20]等人發(fā)現(xiàn)，對經(jīng)照射產(chǎn)生免疫缺陷的小鼠注入人類急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞會造成由間質(zhì)細(xì)胞群構(gòu)成的造血微環(huán)境的改變。類似的結(jié)構(gòu)在后續(xù)的化療患者骨髓中也可以觀察到，甚至在這種狀態(tài)下的微環(huán)境會增加急性淋巴細(xì)胞白血病對化療的敏感性，提示了在這種特定的微環(huán)境下有利于急性淋巴細(xì)胞的化學(xué)治療。

2.4轉(zhuǎn)移性腫瘤

在造血微環(huán)境中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相互間作用也可能參與轉(zhuǎn)移性骨癌的發(fā)展。前列腺癌異基因移植小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在微環(huán)境的支持下，前列腺細(xì)胞會直接與正常的造血干細(xì)胞競爭。此外，通過活化造血干細(xì)胞群與CXCR4拮抗劑或者擴(kuò)增成骨細(xì)胞群增加造血微環(huán)境的生態(tài)區(qū)域，會促進(jìn)前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移。同樣利用乳腺癌異基因小鼠模型，Sethi[21]，溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的Jagged1蛋白表達(dá)激活成骨細(xì)胞后會導(dǎo)致骨髓中腫瘤的生長，然而值得注意的是，利用g-分泌酶抑制劑會減弱乳腺癌轉(zhuǎn)移的發(fā)展。

綜上，骨髓微環(huán)境在正常生理狀態(tài)和惡性造血過程中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。骨髓微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞支持造血的能力是動態(tài)的，并對外環(huán)境如炎癥、損傷等應(yīng)激能力較強(qiáng)。通過對骨髓基質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)信號的干擾可能為治療惡性造血提供新的策略和靶點(diǎn)。骨髓基質(zhì)細(xì)胞的改變可能作用于惡性造血疾病的進(jìn)展，利用轉(zhuǎn)基因小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞攜帶的遺傳變異原理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，基質(zhì)細(xì)胞功能異常的小鼠更容易發(fā)生骨髓增殖性疾病(MPNs)，然而，目前尚不清楚基質(zhì)細(xì)胞的突變是否會導(dǎo)致造血系統(tǒng)惡性腫瘤[22]。相反，現(xiàn)有證據(jù)表明，具有改變基質(zhì)細(xì)胞的惡性造血細(xì)胞因子，如FGF4，這些潛在的識別因素可能為新的治療提供了方向[23]。一個(gè)新興的觀點(diǎn)即惡性細(xì)胞因子改變了骨髓造血微環(huán)境中關(guān)鍵的基質(zhì)細(xì)胞成分的表達(dá)，如CXCL12和Jagged1,進(jìn)而反過來誘導(dǎo)惡性造血細(xì)胞的生長。這些因素也同樣支持正常的造血，究竟需要選擇性地改變何種支持惡性造血細(xì)胞增殖的微環(huán)境因素仍需闡明。事實(shí)上，骨髓微環(huán)境中正常造血及惡性造血共存可能對治療是一個(gè)機(jī)會性的操作，因此，針對如何提高正常造血，同時(shí)抑制惡性克隆這一問題，我們應(yīng)繼續(xù)十分重視并進(jìn)行深入研究。

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【責(zé)任編輯趙建萍】

RegulationofHematopoieticMicroenvironmentonMalignantHematonosis

HOU Xiao-yan

(CollegeofQiboMedicine,LongdongUniversity,Qingyang745000,Gansu)

R55:R551

A

1674-1730(2017)05-0080-04

2017-02-25

侯曉燕(1985—)，女，甘肅慶陽人，碩士，主要從事血液病研究。