弋東敏，房新輝，韓雙印，李 健

河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院消化內科，河南 鄭州 450003

綜述

轉錄激活因子3在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進展

弋東敏，房新輝，韓雙印，李 健

河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院消化內科，河南 鄭州 450003

轉錄激活因子3(activating transcription factor，ATF3)屬于轉錄因子ATF/CREB家族的成員，是一種適應反應基因，參與多種細胞活動的調控以適應細胞內外環(huán)境的變化。近年來的研究表明，ATF3作為抑癌或致癌基因在消化道系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生及演變過程中發(fā)揮重要的作用?，F就ATF3在消化系統(tǒng)腫瘤方面的研究進展作一概述。

轉錄激活因子3；消化系統(tǒng)腫瘤

轉錄激活因子 3 (activating transcription factor3, ATF3)是一種適應反應基因，最初由Hai等[1]在HaLa細胞中分離而得。近年來的研究表明，ATF3通過精細調控細胞增殖與凋亡之間的平衡在腫瘤發(fā)生及侵襲轉移方面發(fā)揮關鍵作用，而且可因腫瘤細胞類型(如乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、食管鱗癌等)和所處環(huán)境的不同表現為抑癌或促癌作用[2-4]。現就ATF3在消化系統(tǒng)腫瘤的作用機制研究進展作一概述。

1 ATF3的結構

ATF3是一個應激反應誘導基因，屬于含堿性區(qū)-亮氨酸拉鏈(bzip)結構的轉錄因子ATF/cAMP效應元件結合蛋白(ATF/CREB)家族成員，可識別ATF/CREB共有序列位點TGACGTCA，具有廣泛的轉錄調節(jié)作用[2]。因ATF3通過不同途徑參與應激反應、免疫調節(jié)和細胞凋亡等多種細胞活動的調控來適應不斷變化的細胞內外環(huán)境，又稱之為適應反應基因[5]。ATF3基因含有4個外顯子，分別是A、B、C、E，其中A區(qū)為非編碼區(qū)，B區(qū)含有起始密碼子AUG和編碼氨基端的80個氨基酸，C區(qū)編碼含有大部分堿性區(qū)域的36個氨基酸，E區(qū)編碼含亮氨酸拉鏈結構的65個氨基酸和3’非翻譯區(qū)。ATF3全長CDNA克隆顯示，其編碼蛋白由181個氨基酸組成。其中1～80氨基酸肽段是ATF3蛋白的轉錄激活域，負責調控轉錄，第40～84氨基酸肽段為轉錄抑制區(qū)，具有轉錄抑制活性，第81～161氨基酸為DNA結合結構域，具有靶定向功能，可以將激活因子的作用位點和作用范圍限定到特定的基因調控上，這對研究ATF3如何識別并結合到特定位點及其基因表達具有重要的意義。第88～147氨基酸組成的堿性亮氨酸拉鏈區(qū)是二聚物形成和特異 DNA結合所必需。ATF3可發(fā)揮抑制轉錄作用，主要機制是其可與自身結合形成同二聚體而抑制不同啟動子與ATF3位點的結合，也可與CHOP[5]結合形成異二聚體進而發(fā)揮激活或抑制轉錄作用，其作用取決于啟動子[6]。

2 ATF3基因表達及轉錄調控機制

正常情況下，ATF3在細胞內呈低水平穩(wěn)定表達，其mRNA水平很低，但一定的應激刺激如缺血、低氧、活性氧、輻射、紫外線、DNA損傷，甚至是某些抗癌復合物如姜黃素、非甾體類抗炎藥、熱休克蛋白90抑制劑等可使其瞬間表達增加，從而引起一系列細胞生物學變化[7-10]。

ATF3被應激刺激誘導表達主要通過以下4個信號通路[11]：(1)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路：MAPK是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，通過JUK/SAPK、(BMK)/ERK5、p38/MApK、ERK 4條通路參與細胞增殖、分化、轉化、凋亡等；(2)p53信號通路：ATF3通過調節(jié)p53蛋白穩(wěn)定性和功能使得細胞對更廣范圍內的環(huán)境應激作出應答，從而維持 DNA完整性；(3)TGF-β /Smad信號通路：TGF-β一種有效的腫瘤抑制因子，通過調控蛋白Smad3的活化直接誘導ATF3表達，然后ATF3、Smad3以復合物的形式與 Id2啟動子結合從而直接發(fā)揮抑制腫瘤作用；(4)c-Myc信號通路：異位表達的ATF3通過減少細胞在Gl期的停頓促進c-Myc缺乏細胞的增殖。ATF3的下游的基因MMP2、β-catenin和PAI-1等也受其調控[12]。

3 ATF3與消化系統(tǒng)腫瘤

3.1ATF3與食管癌ATF3可能作為一種抑癌基因影響食管癌的形成、增殖和轉移。謝仰民等[13]利用分子克隆技術獲得 ATF3 基因重組表達質粒并轉染食管癌EC109細胞，對ATF3表達細胞進行細胞克隆形成實驗和裸鼠體內成瘤實驗，以了解ATF3表達狀態(tài)對食管癌細胞生長的影響。結果顯示，ATF3高表達在體外可降低食管癌細胞的增殖能力，在體內可抑制癌細胞在雌鼠中的成瘤能力，但不影響在雄鼠中的成瘤能力，推測ATF3在不同性別中作用的差異可能與雌激素代謝有關。

Xie等[14]研究發(fā)現，與正常食管鱗狀上皮和非癌組織相比，ATF3在食管鱗癌的表達下調，且與總生存率和無病生存率相關。通過Cox回歸分析進一步證明，ATF3表達是食管鱗癌的獨立預后因子。隨后Tan等[15]根據臨床資料及生物標記物建立一個新的FENSAM模型(Fascin、Ezrin、N分期、M分期、手術范圍及ATF3)，證實ATF3表達與總生存期呈負相關，其他5個指標則與總生存期呈正相關。埃茲(Ezrin)蛋白是一種膜與細胞骨架蛋白連接蛋白，在腫瘤細胞中高表達，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及浸潤、轉移過程中發(fā)揮重要作用[16]。研究[17]顯示，Ezrin蛋白通過MAPK和TGF-β通路調節(jié)食管鱗狀癌細胞的生長與轉移，而ATF3表達與Ezrin蛋白水平呈負相關。Li等[18]利用免疫組化技術分析食管鱗癌組織中ATF3與DNA結合抑制因子1(ID-1)的研究表明，與非癌旁組織比較，ATF3在食管鱗癌表達減少。相反，ID-1在食管鱗癌組織中高表達，并與ATF3呈負相關(P<0.01)。在食管癌EC109和KYSE450細胞系，轉染ATF3過表達質粒導致細胞增殖、運動和遷移的抑制，這與誘導E-cadherin的表達及細胞周期蛋白D1和TWIST1的抑制有關。值得注意的是，ATF3與ID-1發(fā)揮相反的調節(jié)作用。這一研究提供了ATF3腫瘤抑制功能的附加證據，表明一種新的ATF3介導的抑制食管鱗癌轉移的新機制。

p53是人體抑癌基因，ATF3在應激信號刺激下可通過p53信號轉導通路誘導表達。Xie等[14]細胞學研究顯示，ATF3表達上調可抑制腫瘤細胞的生長和侵襲。ATF3抑制腫瘤侵襲的機制是通過增加p53表達形成ATF3/MDM2/MMP-2復合體，進而上調MDM2的表達促進MMP-2降解，抑制腫瘤細胞侵襲。另外，順鉑通過p53信號通路誘導ATF3表達進而抑制食管癌細胞侵襲。因此，針對ATF3的靶向療法可能是未來治療食管鱗癌的一個方向。

3.2ATF3與胃癌ATF3在胃癌惡性程度及是否發(fā)生淋巴結轉移扮演抑癌基因的角色。國內張永勝等[19]發(fā)現，胃癌組織中ATF3表達水平明顯低于癌旁正常組織，且與患者年齡、性別、腫瘤長徑大小和腫瘤臨床分期無關，與腫瘤細胞類型、分化程度和淋巴結轉移有關。ATF3在彌漫型癌和低分化胃癌表達明顯降低，而彌漫型癌和低分化胃癌相對腸型癌和高、中分化胃癌惡性程度較高。同時還發(fā)現，無淋巴結轉移胃癌中ATF3表達陽性率明顯高于有淋巴結轉移胃癌。因此，ATF3高表達有可能抑制胃癌的惡性進展。

近年來，某些藥物通過作用于ATF3用于預防胃癌轉移。麥考酚酸(MPA)是霉酚酸酯(MMF)的代謝產物和活性成分，而霉酚酸酯在急性器官移植排斥反應中應用廣泛。MPA/MMF可抑制癌細胞增殖并誘導許多癌細胞凋亡，但是能否改變癌細胞的遷移和侵襲能力尚未明確。一項研究[20]通過微陣列試驗發(fā)現，MPA通過顯著上調ATF3、SMAD3、CITED2和CEAMCAM1等抗遷移基因來抑制胃癌細胞發(fā)生遠處轉移。

3.3ATF3與肝細胞癌ATF3可能作為抑癌基因抑制肝癌腫瘤的形成。國內肝癌組織和細胞株的研究[21]表明，人肝癌組織中ATF3表達水平低于正常和癌旁肝組織，包膜侵犯者組織中ATF3表達水平較未侵犯組為低，而肝癌細胞株中發(fā)現高水平ATF3可抑制肝癌細胞增殖，促進細胞凋亡及減弱細胞遷移能力。凝溶膠蛋白(gelsolin, GSN)被認為是一種抑癌基因，其作用機制包括阻滯細胞周期、促進細胞凋亡等。隨后的研究[22]證實，肝癌組織中GSN表達模式與ATF3相同，其與ATF3蛋白之間存在結合關系，推測GSN與ATF3之間通過蛋白質相互作用共同抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展。ATF3蛋白在向核內靶向運輸的過程中，可能通過與GSN蛋白結合防止ATF3的異位表達[23]，防止或減少ATF3被泛素-蛋白酶復合體途徑降解，順利完成核內定位及活化，從而發(fā)揮對靶基因的轉錄調控作用并影響腫瘤細胞一系列生物學行為。目前，有關ATF3與GSN結合的作用位點尚不明確，與GSN結合與否的條件下ATF3蛋白活性有何變化，以及這種變化對ATF3調控靶基因的作用如何等機制仍需深入研究[22]。

ATF3還可能抑制肝內膽管癌發(fā)生轉移。Lv等[24]通過調查32例肝內膽管癌患者(21例無轉移和11例轉移)的研究發(fā)現，轉移組ATF3表達水平明顯降低 (95%CI: 1.63～6.03，P=0.001)，與肝內膽管癌的性別、年齡及腫瘤大小、數量無關。ATF3低表達可能是肝內膽管癌發(fā)生過程中的重要因子，針對ATF3的靶向治療可能成為抗肝癌的有效方法。Shen等[25]研究通過改變TR4-ATF3信號增加順鉑對癌細胞的敏感性從而更好地抑制肝癌的進展。順鉑介導的內質網應激信號可激活ATF4-ATF3-CHOP軸及作用于下游分子進而誘導肝癌細胞凋亡[26]。氯硝柳胺通過上調ATF3、ATF4和CHOP表達誘導肝癌細胞的凋亡，提示ATF3在內質網應激激活和細胞凋亡中起著不可或缺的作用，也提示氯硝柳胺抗癌的新機制[27]。

3.4ATF3與結直腸癌與前三類腫瘤不同，ATF3在結直腸癌中扮演著雙重角色[28]。在人結直腸癌細胞中，高表達的ATF3可能通過介導B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)低表達和促凋亡蛋白Bak高表達增加癌細胞凋亡。ATF3高表達可促進腫瘤生長及集體細胞遷移但不影響人結直腸癌細胞的細胞周期。還發(fā)現ATF3高表達可增加CD44標準體和剪接變異體的表達，抑制Rb和ZO-1的表達。CD44剪接變異體與大腸癌的發(fā)生和轉移有關。EMT是腫瘤演進和發(fā)生轉移的重要細胞和分子事件，可被Snail家族的成員如Snail 和Slug所觸發(fā)[29]。GSK3β是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，可負性調節(jié)Snail和Slug，抑制ATF3的下游基因β-catenin的表達。有研究[28]表明，HCT116細胞中ATF3高表達增加了GSK3β的表達，減少了β-catenin的表達。因此，ATF3高表達通過增加集體細胞入侵表型促進大腸癌的形成，并不觸發(fā)EMT事件。另外的研究[30]顯示，ATF3可促進結腸癌細胞的轉移。在體外實驗中，ATF3促進HT29和CaCO2細胞系的遷移和侵襲。在異種移植實驗中，敲出ATF3后可減弱皮下腫瘤的生長和CD31+新生血管的形成，抑制肝臟轉移。ATF3可作為結直腸癌轉移的一個治療靶點以及預測指標。Yan等[31]發(fā)現，ATF3表達與結腸癌臨床分期(P=0.020)、淋巴轉移(P=0.020)和患者的生存狀態(tài)有關，與患者年齡、性別、腫瘤大小、部位及是否轉移無相關性。Cox回歸分析表明，ATF3與患者的總生存期相關，是結直腸癌患者的獨立預后因子。此外，ATF3靶基因也可用于評估預后。Cox單因素回歸分析顯示，ATF3靶基因CEACAM1、HDC和HLF低表達及DUSP14和ULBP2高表達與低總生存率相關。

近年來，一些抗癌藥物通過靶向于ATF3及其調控的信號通路進一步促進癌細胞凋亡。研究[32]發(fā)現，從朝鮮白連翹提取的乙酸乙酯可降低結直腸癌、乳腺癌、肝癌的細胞活性。朝鮮白連翹莖部提取物(EAFAD-B)可增加ATF3基因啟動子的活性及ATF3的表達。抑制p38/MAPK和GSK3β通路可降低EAFAD-B介導的ATF3啟動子活性。這表明，EAFAD-B可能通過p38/MAPK和GSK3β通路誘導ATF3表達進而發(fā)揮抗癌作用。蔓荊子、咖啡豆醇通過ERK1/2和 GSK3β信號通路誘導ATF3表達，促進結直腸癌細胞凋亡[33-34]。另外，蔓荊子還可通過下調ATF3介導的Bcl-2表達導致癌細胞凋亡[33]。

3.5ATF3與胰腺癌胰腺癌在消化系統(tǒng)腫瘤中預后最差，這與早期發(fā)生腫瘤侵襲生長和轉移密切相關。近年來，ATF3在胰腺癌中的研究甚少，多集中在抑制腫瘤生長和轉移的研究。研究[35]表明，UDP-N-乙酰葡糖胺2-差向異構酶/ N-乙酰甘露糖胺激酶(GNE)是唾液酸合成的關鍵酶，在人胰腺癌細胞株Capan-1和QGP-1中表達上調，與癌細胞抗脫落凋亡相關。GNE的沉默表達促進了胰腺癌細胞的脫落凋亡，進一步抑制腫瘤的侵襲生長和轉移?；虮磉_譜分析表明，GNE的沉默表達激活了ATF4-ATF3-CHOP轉錄途徑，進一步導致細胞凋亡[35]。

當前的醫(yī)療水平仍無法提高胰腺癌患者的總生存期，為此研發(fā)針對分子和基因水平的靶向藥物尤為重要。二吲哚基甲烷用于預防多種腫瘤，是吲哚-3-甲醇的代謝物，1,1-雙(3′-吲哚基)-1-(對甲氧基苯基)甲烷(DIM-C-pPhOCH3)屬于二吲哚基甲烷衍生物。研究[37]表明，DIM-C-pPhOCH3等化合物在胰腺癌、結腸癌和膀胱癌細胞系中激活核受體TR3，這種甲烷類似物的作用包括抑制腫瘤細胞和腫瘤生長(異種移植小鼠模型)。研究[37]表明，多個人胰腺癌細胞系(L3.6pL， Panc1, Panc28 和 MiaPaCa-2)中通過誘導ATF3的表達，從而抑制細胞生長和誘導細胞凋亡。ATF3的激活依賴于核受體3(TR3)的調控。剔除TR3的Panc1和L3.6pL胰腺癌細胞中，DIM-C-pPhOCH3誘導ATF3反應減弱。TR3在胰腺癌細胞中過表達，通過DIM-C-pPhOCH3激活抑制腫瘤細胞生長及誘導凋亡。另外，DIM-C-pPhOCH3誘導Fas配體和腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)的表達，而TRAIL的誘導表達依賴于ATF3。進一步研究顯示，ATF3在Panc1細胞中過表達增加了TRAIL蛋白的水平。敲出ATF3基因后抑制了DIM-C-PhPhCH3對TRAIL的誘導作用。這表明，在胰腺癌細胞中DIM-C-pPhOCH3通過激活TR3誘導ATF3表達及ATF3依賴性基因/應答(如TRAIL)從而發(fā)揮抗癌作用。

ATF3作為一種適應反應基因，在消化道腫瘤的形成、增殖、侵襲及轉移方面發(fā)揮著抑癌或促癌作用，但該作用的機制至今仍未明確。因此，深入探討ATF3調控腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機制不僅可以評估腫瘤的預后，還為腫瘤的治療和預防提供一個新的方向。

[1] Hai T, Liu F, Coukos WJ, et al. Transcription factor ATF cDNA clones: an extensive family of leucine zipper proteins able to selectively form DNA-binding heterodimers [J]. Genes Dev, 1989, 3(12B): 2083-2090.

[2] Hai T, Hartman MG. The molecular biology and nomenclature of the activating transcription factor/cAMP responsive element binding family of transcription factors:activating transcription factor proteins and homeostasis [J]. Gene, 2001, 273(1): 1-11.

[3] Thompson MR, Xu D, Williams BR. ATF3 transcription factor and its emerging roles in immunity and cancer [J]. J Mol Med (Berl), 2009, 87(11): 1053-1060.

[4] Yin X, Dewille JW, Hai T. A potential dichotomous role of ATF3, an adaptive-response gene, in cancer development [J]. Oncogene, 2008, 27(15): 2118-2127.

[5] Hai T, Wolford CC, Chang YS. ATF3, a hub of the cellular adaptive-response network, in the pathogenesis of diseases: is modulation of inflammation a unifying component?[J].Gene Expr, 2010, 15(1): 1-11.

[6] Hai R, CurranT. Cross-family dimerization of transcription factors Fos/Jun and ATF/CREB lters DNA-binding specificity [J] . Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88(9): 3720-3724.

[7] Turchi L, Fareh M, Aberdam E, et al. ATF3 and p15PAF are novel gate keepers of genomic integrity upon UV stress [J]. Cell Death Differ, 2009, 16(5): 728-737.

[8] St Germain C, Niknejad N, Ma L, et al. Cisplatin induces cytotoxicity through the mitogen-activated protein kinase pathways and activating transcription factor 3 [J]. Neoplasia, 2010, 12(7): 527-538．

[9] Lee SH, Bahn JH, Whitlock NC, et al. Activating transcription factor2 (ATF2) controls tolfenamic acid-induced ATF3 expression via MAP kinase pathways [J]. Oncogene, 2010, 29(37): 5182-5192．

[10] Hackl C, Lanq SA, Moser C, et al. Activating transcription factor-3 (ATF3) functions as a tumor suppressor in colon cancer and is up-regulated upon heat-shock protein 90 (Hsp90) inhibition [J]. BMC Cancer, 2010, 10: 668．

[11] 杜志明, 江柏青. ATF3與腫瘤的研究進展[J]. 贛南醫(yī)學院學報, 2010, 30(1): 163-166.

[12] Wolfgang CD, Chen BP, Martindale JL, et al. gadd153/Chop10, a potential target gene of the transcriptional repressor ATF3 [J]. Mol Cell Biol, 1997, 17(11): 6700-6707.

[13] 謝仰民, 謝劍君, 周飛, 等. 激活轉錄因子3的過表達對食管癌細胞生長的抑制作用[J]. 癌變·畸變·突變, 2009, 21(4): 258-262.

Xie YM, Xie JJ, Zhou F, et al. Over-expression of ATF3 inhibits the proliferation of esophageal squamous carcinoma cells [J]. Carcinogenesis, Teratogenesis and Mutagenesis, 2009, 21(4): 258-262.

[14] Xie JJ, Xie YM, Chen B, et al. ATF3 functions as a novel tumor suppressor with prognostic significance in esophageal squamous cell carcinoma [J]. Oncotarget, 2014, 5(18): 8569-8582.

[15] Tan H, Zhang H, Xie J, et al. A novel staging model to classify oesophageal squamous cell carcinoma patients in China [J]. Br J Cancer, 2014, 110(8): 2109-2115.

[16] 于興燕, 于東紅. Ezrin蛋白在腫瘤中的研究進展[J]. 醫(yī)學綜述, 2015, 21(23): 4278-4280.

Yu XY, Yu DH. Progress in research of Ezrin protein in tumor [J].Medical Recapitulate, 2015, 21(23): 4278-4280.

[17] Xie J J, Xu L Y, Xie YM, et al. Roles of ezrin in the growth and invasiveness of esophageal squamous carcinoma cells [J]. Int J Cancer, 2009, 124(11): 2549-2558.

[18] Li J, Yang Z, Chen Z, et al. ATF3 suppresses ESCC via downregulation of ID1 [J]. Oncol Lett, 2016, 12(3): 1642-1648.

[19] 張永勝, 眭怡群, 何林明, 等. 胃癌組織中轉錄激活因子3的表達及其臨床意義[J]. 中華普通外科雜志, 2013, 28(6): 465-466.

[20] Dun B, Sharma A, Teng Y, et al. Mycophenolic acid inhibits migration and invasion of gastric cancer cells via multiple molecular pathways [J]. PLoS One, 2013, 8(11): e81702.

[21] Xiaoyan L, Shengbing Z, Yu Z, et al. Low expression of activating transcription factor 3 in human hepatocellular carcinoma and its clinicopathological significance [J]. Pathol Res Pract, 2014, 210(8): 477-481.

[22] 李小燕, 臧盛兵, 方雪婷, 等. 肝細胞癌中與轉錄激活因子3相互結合的蛋白質的篩選及驗證[J]. 中華病理學雜志, 2016, 45(5): 314-317.

Li XY, Zang SB, Fang XT, et al. Identification and verification of the candidate proteins that interact and collaborate with ATF3 in inhibiting hepatocardnogenesis [J]. Chin J Pathol, 2016, 45(5): 314-317.

[23] Tanmra K, Hua B, Adachi S, et a1. Stress response gene ATF3 is a target of c-myc in serum induced cell proliferation [J]. EMBO J, 2005, 24(14): 2590-2601．

[24] Lv L, Wei M, Lin P, et al. Integrated mRNA and lncRNA expression profiling for exploring metastatic biomarkers of human intrahepatic cholangiocarcinoma [J]. Am J Cancer Res, 2017, 7(3): 688-699.

[25] Shen J, Lin H, Li G, et al. TR4 nuclear receptor enhances the cisplatin chemo-sensitivity via altering the ATF3 expression to better suppress HCC cell growth [J]. Oncotarget, 2016, 7(22): 32088-32099.

[26] Kuo JR, Shang HS, Ho CT, et al. Cisplatin-induced regulation of signal transduction pathways and transcription factors in p53-mutated subclone variants of hepatoma cells: potential application for therapeutic targeting [J]. Oncol Lett, 2016, 12(5): 3723-3730.

[27] Weng S, Zhou L, Deng Q, et al. Niclosamide induced cell apoptosis via upregulation of ATF3 and activation of PERK in hepatocellular carcinoma cells [J]. BMC Gastroenterol, 2016, 16: 25.

[28] Jiang X, Kim KJ, Ha T, et al. Potential dual role of activating transcription factor 3 in colorectal cancer [J]. Anticancer Res, 2016, 36(2): 509-516.

[29] Nieto MA. The snail superfamily of zinc-finger transcription factors[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2002, 3(3): 155-166.

[30] Wu ZY, Wei Z, Sun SJ, et al. Activating transcription factor 3 promotes colon cancer metastasis [J]. Tumor Biolo, 2014, 35(8): 8329-8334.

[31] Yan F, Ying L, Li X, et al. Overexpression of the transcription factor ATF3 with a regulatory molecular signature associates with the pathogenic development of colorectal cancer [J]. Oncotarget, 2017, 8(29): 47020-47036.

[32] Park GH, Park JH, Eo HJ, et al. The induction of activating transcription factor 3 (ATF3) contributes to anti-cancer activity of Abeliophyllum distichum Nakai in human colorectal cancer cells [J]. BMC Complement Altern Med, 2014, 14: 487.

[33] Song HM, Park GH, Koo JS, et al. Vitex rotundifolia fruit extract induces apoptosis through the downregulation of ATF3-mediated Bcl-2 expression in human colorectal cancer cells [J]. Am J Chin Med, 2017, 45(4): 901-915.

[34] Park GH, Song HM, Jeong JB. Kahweol from Coffee Induces Apoptosis by Upregulating Activating Transcription Factor 3 in Human Colorectal Cancer Cells [J]. Biomol Ther (Seoul), 2017, 25(3): 337-343.

[35] Kemmner W, Kessel P, Sanchez-Ruderisch H, et al. Loss of UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase (GNE) induces apoptotic processes in pancreatic carcinoma cells [J]. FASEB J, 2012, 26(2): 938-946.

[36] Lee SO, Chintharlapalli S, Liu S, et al. P21 expression is induced by activation of nuclear nerve growth factor-induced bα (ngfi-bα, nur77) in pancreatic cancer cells [J]. Mol Cancer Res, 2009, 7(7): 1169-1178.

[37] Yoon K, Lee SO, Cho SD, et al. Activation of nuclear TR3 (NR4A1) by a diindolylmethane analog induces apoptosis and proapoptotic genes in pancreatic cancer cells and tumors [J]. Carcinogenesis, 2011, 32(6): 836-842.

(責任編輯：陳香宇)

ResearchadvancesoftheroleofATF3inthedigestivesystemmalignanttumor

YI Dongmin, FANG Xinhui, HAN Shuangyin, LI Jian

Department of Gastroenterology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450003， China

Activating transcription factor 3 (ATF3) is a member of the ATF/CREB transcription factor family and a kind of adaptive reaction gene. It involved in a variety of regulating cell activity to adjust to changes in the extra- and intra-cellular environment. It has been identified as either an oncogene or a tumor suppressor and plays an important role in the occurrence and progression of the digestive malignant tumor. The research advances of ATF3 in digestive malignant cancer were reviewed.

Activating transcription factor 3; Digestive malignant tumor

河南省科技廳基礎與前沿項目(122300410401)

弋東敏，在讀碩士，研究方向：消化內科臨床技能實踐。E-mail：510020420@qq.com

李健，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：胃腸道疾病的基礎與臨床。E-mail：jiuwei@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.027

R735

A

1006-5709(2017)11-1305-04

2017-08-18