孫莉 丁興 王苒

·綜 述·

肺動脈高壓靶向治療藥物的進展

孫莉 丁興 王苒

肺動脈高壓是指肺動脈壓力超過一定界值的一種血流動力學異常狀態(tài)，導致右心負荷增大和右心功能不全，從而引起一系列臨床表現(xiàn)。其血流動力學診斷標準為：在海平面，靜息狀態(tài)下，右心導管檢查測肺動脈平均壓≥25mmHg。動脈性肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是PH五大類中的第一大類，以血管收縮，血管平滑肌增生，重塑及原位血栓形成為主要病變特征,針對肺動脈病變的靶向藥物也主要適用于此類患者。目前，靶向藥物治療主要針對PAH發(fā)病過程的3條主要途徑：內(nèi)皮素途徑，前列環(huán)素途徑以及NO途徑，另外還有一些安全有效，副作用小的新型靶向藥物也逐步出現(xiàn)：Rho-激酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑等。

內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的,內(nèi)皮素-1 (ET-1)是目前已知的最強血管收縮因子，導致肺血管收縮與舒張的平衡失調(diào)、刺激血管平滑肌細胞的增殖及纖維化。內(nèi)皮素受體拮抗劑與內(nèi)皮素受體競爭性結(jié)合，阻滯內(nèi)皮素的作用，可增加PAH患者NO的生成。

一、波生坦

波生坦(bosentan)是非選擇性ET-1受體拮抗劑, 可雙重拮抗ETA和ETB受體。波生坦的應用可使肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高且與劑量相關(guān)，對于長期應用波生坦的患者必須每月檢查肝功能，若肝功能損害嚴重則考慮更換藥物或者減少波生坦劑量的同時聯(lián)合應用其他藥物。

二、馬西替坦

馬西替坦(macitentan)是一種新型內(nèi)皮素受體拮抗劑，可雙重拮抗ETA和ETB受體。用藥3周可以明顯降低PAH的嚴重程度，8周可以明顯增加右心室的射血分數(shù)。PAH大鼠模型其肺小動脈的組織病理學改變?yōu)椋汗芮华M窄，平滑肌細胞肥大及纖維化，治療后的大鼠脈管系統(tǒng)的改變較不經(jīng)治療的大鼠輕[1]。先天性心臟病合并PAH患者，應用馬西替坦的效果優(yōu)于波生坦[2]。

三、安立生坦

安立生坦(ambrisentan)是一種高選擇性內(nèi)皮素ETA受體拮抗劑，對IPAH，結(jié)締組織病相關(guān)和HIV感染所致PAH均有效。一項對中國成年P(guān)AH患者的實驗研究，初始計量為每天5mg應用12周后，將劑量逐步增加至每天10mg，安立生坦可以顯著提升運動能力，用藥4周運動能力就提升，且一直持續(xù)到24周。經(jīng)過24周的治療，超過95%的患者的沒有發(fā)生臨床惡化[3]。

前列環(huán)素及其類似物

血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞均可產(chǎn)生前列環(huán)素。前列環(huán)素可以抑制血管收縮，血管壁重構(gòu)和原位血栓形成，從而降低肺血管阻力。

曲前列環(huán)素

皮下注射曲前列環(huán)素(treprostinil)可以提高運動能力和生存率。吸入型曲前列環(huán)素已經(jīng)成為一種新的給藥途徑，有研究顯示,患者日常用藥耐受,并且安全范圍較廣，只有少于百分之一的人會出現(xiàn)呼吸道相關(guān)的不良事件[4]。并且即使大劑量吸入(每天4次，每次12個呼吸)副作用也很小，對于WHO分級3級的患者，目前仍沒有準確的治療方案，可以考慮大劑量吸入曲前列環(huán)素為這類患者緩解病情[5]。

磷酸二酯酶-5抑制劑

血管內(nèi)皮細胞釋放NO，后者通過增加環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)產(chǎn)物介導動脈擴張。PAH患者NO合成酶表達降低，NO產(chǎn)物減少，導致血管收縮、增生和栓子形成。磷酸二酯酶-5抑制劑通過NO/cGMP信號通路起效，故PDE-5抑制劑作用于肺血管的選擇性更高，通過阻止cGMP的降解，增加內(nèi)源性NO的水平，導致血管擴張。

一、西地那非

西地那非(sildenafil)是一種高選擇性PDE-5抑制劑。有研究者對大鼠進行實驗，應用西地那非可以顯著降低大鼠右心室收縮壓，但早期治療組和晚期治療組在降低右心室收縮壓上沒有明顯的區(qū)別，說明西地那非有預防效果[6]。

二、他達那非

他達那非(tadalafil)是一種長效選擇性抑制PDE-5抑制劑，可以增加循環(huán)中血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平,和組織纖溶酶原激活物[7]。每天40mg他達那非可以顯著改善WHO功能分級2-3級PAH患者的運動能力,同時也可以延緩病情的惡化，提高生活質(zhì)量。當患者不能忍受西地那非的副作用時，他達那非可以作為替代,并且和其他藥物聯(lián)合治療時他達那非是一個好的選擇[8]。他達那非的治療效果與性別和年齡有關(guān)，男性運動能力的提升較女性顯著,女性患者運動能力改善與年齡有很大關(guān)系,絕經(jīng)前期患者比絕經(jīng)后患者改善明顯,且年輕人較老年人的改善明顯。他達那非可延緩臨床惡化時間,但不同性別、年齡患者延緩臨床惡化時間沒有明顯差別[9]。

三、伐地那非

伐地那非(vardenafil)是一種新型PDE-5抑制劑，伐地那非和腺苷都可以顯著降低平均肺動脈壓和肺靜脈阻力,顯著增加心輸出量。伐地那非降低平均肺動脈壓的能力較腺苷強，但在改善心臟指數(shù)和肺動脈血氧飽和度方面，腺苷效果更佳。

Rho- 激酶抑制劑

Rho-激酶被認定為RhoA的下位靶效應分子，通過抑制肌球蛋白磷酸酶在Ca+敏感的平滑肌收縮中起重要作用。Rho-激酶還可以協(xié)調(diào)肺血管收縮， 降低肺血管阻力，改善肺血管重構(gòu)。

法舒地爾

法舒地爾(fasudil)是目前唯一應用于臨床的Rho-激酶抑制劑。在一項對大鼠的實驗研究中，法舒地爾可以預防和逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓的發(fā)展、右心室肥厚和心肌細胞損傷[10]。先天性心臟缺損和嚴重肺動脈高壓患者可以很好的耐受法舒地爾，并可降低肺動脈壓力和肺靜脈阻力，而不影響心臟指數(shù)和氧分壓。最新研究發(fā)現(xiàn)，可以通過納米膠囊控釋法舒地爾，短效吸入劑一天需要多次用藥，用藥15分鐘后有明顯的降低肺動脈壓力的效果，但吸入后的維持時間不超過90-120分鐘。納米膠囊載體的法舒地爾，雖然初始效果并不明顯，但是持續(xù)時間長至150-180分鐘，甚至超過240分鐘[11]。減少用藥的頻率可以有效減少藥物對呼吸道的刺激作用，使患者更耐受。

酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶在細胞活動的信號轉(zhuǎn)導途徑中發(fā)揮作用，抑制血小板趨化生長因子(PDGF)逆轉(zhuǎn)肺血管病變。

伊馬替尼

伊馬替尼(imatinib)是一種小分子抑制劑，選擇性抑制PDGF，是第一代酪氨酸激酶抑制劑，可以改善肺動脈高壓和肺血管重構(gòu)。每天用40mg伊馬替尼可以顯著改善血流動力學，提高生活質(zhì)量，但是長期應用會降低血紅蛋白。5%的患者會出現(xiàn)硬腦膜下血腫，將INR調(diào)整到2.0可以避免這一并發(fā)癥[12]。伊馬替尼是乳腺癌轉(zhuǎn)移性肺腫瘤栓塞性微血管病新的治療策略[13]。

利奧西呱

是一種新合成的藥物，通過刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，作用于NO途徑，而不作用于PDE-5，它抑制環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的分解，促進cGMP的生成。利奧西呱的優(yōu)點在于無論患者心功能分級如何或者治療史，用藥12周后都可以顯著改善患者的運動能力.但是聯(lián)合應用利奧西呱和西地那非，并不能提高療效，反而會加重低血壓，使患者不能耐受[14]。

聯(lián)合用藥

一、低劑量波生坦聯(lián)合西地那非

由于波生坦相對而言價位比較高,使得有些患者不得不終止用藥,用62.5mg波生坦聯(lián)合50mg西地那非每天兩次，替代波生坦125mg每天兩次。聯(lián)合用藥同樣有提高運動能力，改善心功能分級，延緩臨床惡化的治療效果，對肝功能的損害也有所降低[15]。

二、安立生坦聯(lián)合他達那非

10mg安立生坦聯(lián)合40mg他達那非，應用36周，可以降低右心室肥厚，肺靜脈阻力，可以改善血流動力學，右心室結(jié)構(gòu)和功能[16]。對于沒有接受過治療的PAH患者，初始治療方案選擇安倍生坦和他達那非的聯(lián)合，可以顯著降低BNP水平和臨床治療失敗的風險，提高運動能力，同樣也增加了外周水腫，頭痛等不良反應的發(fā)生率，患者一般可耐受。對于結(jié)締組織病合并肺動脈高壓患者,安立生坦和他達那非的聯(lián)合治療可以降低單一用藥失敗的概率[17]。

肺動脈高壓作為一種罕見疾病，每年的發(fā)病率為2%-15%，但其預后與疾病發(fā)現(xiàn)的時間和發(fā)展速度密切相關(guān)。近年來，隨著PAH發(fā)病機制的深入研究及治療手段的進展，很多藥物被發(fā)現(xiàn)并用于肺動脈高壓的治療，特別是靶向藥物的發(fā)現(xiàn)，雖不能完全治愈患者，但延長了患者的生存時間，提高了生活質(zhì)量。目前，在我國上市的靶向藥物種類不多，但在不久的將來，靶向藥物必定會更多地應用于臨床，更好的改善患者的預后。

[1] Drozd K, Ahmadi A, Deng Y, et al. Effects of an endothelin receptor antagonist, macitentan, on right ventricular substrate utilization and function in a sugen 5416/ hypoxia rat model of severe pulmonary arterial hypertension[J]. J Nucl Cadiol, 2016, [Epub ahead of print].

[2] Blok IM, van Riel AC, van Dijk AP, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: further improvement[J]. Int J Cardiol, 2017, 227: 51-52.

[3] Huo Y, Jing ZC, Zeng XF, et al. Evaluation of efficacy, safety and tolerability of ambrisentan in Chinese adults with pulmonary arterial hypertension: a prospective open label cohort study[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2016, 16(1):201-209.

[4] Zamanian RT , Levine DJ , Bourge RC , et al. An observational study of inhaled-treprostinil respiratory-related safety in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Pulm Circ, 2016, 6(3): 329-337.

[5] Parikh KS, Rajagopal S, Fortin T, et al. Safety and tolerability of High-dose inhaled treprostinil in pulmonary hypertension[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2016, 67(4): 322-325.

[6] Yoshiyuki R,Fukushima R,Tanaka R, et al. Comparison of preventive effect of sildenafil and therapeutic effect of sildenafil treatment in RATS with monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension[J]. J Vet Med Sci, 2016, 78(10): 1607-1610.

[7] Maeda NY, Clave MM, Bydlowski SP, et al. Decreased circulating thrombomodulin is improved by tadalafil therapy in hypoxemic patients with advanced pulmonary arterial hypertension[J]. Thromb Res, 2016, 146: 15-19.

[8] Henrie AM,Nawarskas JJ,Anderson JR. Clinical utility of tadalafil in the treatment of pulmonary arterial hypertension: anevidence-based review[J]. Core Evid, 2015, 2(10): 99-109.

[9] Rusiecki J, Rao Y, Cleveland J, et al. Sex and menopause differences in response to tadalafil: 6-minute walk distance and time to clinical worsening[J]. Pulm Circ, 2015, 5(4): 701-706.

[10]Sun XZ, Li SY, Tian XY, et al. Effect of fasudil on hypoxic pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy in RATS[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(8): 9517-9521.

[11]Beck-Broichsitter M, Hecker A, Kosanovic D, et al. Prolonged vasodilatory response to nanoencapsulated sildenafil in pulmonary hypertension[J]. Nanomedicine, 2016, 12(1): 63-68.

[12]Speich R, Ulrich S, Domenighetti G, et al. Efficacy and safety of Long-Term imatinib therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. Respiration, 2015, 89(6): 515-524.

[13]Fukada I, Araki K, Kobayashi K, et al. Imatinib could be a new strategy for pulmonary hypertension caused by pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in metastatic breast cancer[J]. Springerplus, 2016, 5(1):1582-1587.

[14]Tsai H, Sung YK, de jesus Perez V. Recent advances in the management of pulmonary arterial hypertension[J]. F1000Res, 2016, 5:2755-2765.

[15]Amin A, Mohamadifar A , Taghavi S, et al. Lower doses of bosentan in combination with sildenafil might be beneficial in pulmonary arterial hypertension[J]. Res Cardiovasc Med, 2015, 4(3):e26487.

[16]Hassoun PM , Zamanian RT ,Damico R, et al. Ambrisentan and tadalafil upfront combination therapy in Scleroderma-Associated PAH[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(9): 1102-1110.

[17]Coghlan JG,Galie N, Barbera JA,et al. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension (CTD-PAH): subgroup analysis from the ambition trial[J]. Ann Rheum Dis, 2016[Epub ahead of print].

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.042

國家自然科學基金項目(No 81300041),安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院后備人才基金(2014),安徽省級質(zhì)量工程項目(No 2015jyxm780)

230032 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸科

王苒，ranwang2005@126.com

2017-02-14]