袁 玲，楊永耿，沈有秀，馬穎才

(青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，西寧 810000)

藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

袁 玲，楊永耿，沈有秀，馬穎才

(青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，西寧 810000)

隨著新藥的不斷研發(fā)及其臨床應(yīng)用，藥物性肝損傷的發(fā)生率不斷增高。為加強(qiáng)對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)，給臨床預(yù)防提供參考，對(duì)引起藥物性肝損傷的藥物、發(fā)病機(jī)制、診斷、分型、治療及預(yù)防等方面的進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

藥物性肝損傷； 診斷； 治療； 預(yù)防； 綜述

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是目前臨床上比較常見(jiàn)的肝臟疾病之一，發(fā)病率逐年上升，僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，DILI已成為全球病死原因的第5位[1]。DILI約占所有藥物不良反應(yīng)的3.0%～9.0%[2]，占肝炎患者的10%[3]，近年來(lái)，隨著新藥的不斷出現(xiàn)、臨床用藥種類的不斷增加、中草藥的廣泛應(yīng)用，DILI的發(fā)病率也隨之增多。

1 引起DILI的藥物

據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道，有超過(guò)1100種藥物可能引起DILI[4]，研究[5-6]顯示，中草藥和膳食補(bǔ)充劑分別占DILI的16%和20%。常見(jiàn)引起肝損傷的藥物有：(1)抗結(jié)核藥物，異煙肼、利福平、乙胺丁醇、乙(丙)硫異煙肼等[7-8]；(2)中藥及中成藥，據(jù)報(bào)道[9]，至少有60種以上的中草藥能引起肝損傷，常見(jiàn)的有土三七、何首烏、馬兜鈴、雷公藤、大黃等，中成藥有壯骨關(guān)節(jié)丸、天麻丸、小柴胡湯等；(3)抗生素，氨芐西林、氨曲南、氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲基異惡唑、羅紅霉素、阿奇霉素等；(4)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，撲熱息痛、消炎痛、布洛芬等；(5)降糖藥物，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特等；(6)神經(jīng)系統(tǒng)用藥，苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等；(7)心血管用藥，鈣離子拮抗劑、蛇毒抗栓酶、依達(dá)拉奉等[10]；(8)消化系統(tǒng)用藥，嗎丁啉、奧美拉唑、西咪替丁等[11]。值得注意的是，一些治療肝病的保肝、降酶藥物同樣可引起DILI。此外，反復(fù)使用美容、減肥及保健藥品也能導(dǎo)致DILI[12-13]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[14-15]，我國(guó)導(dǎo)致DILI的藥物以中藥為主，而西方國(guó)家中引起DILI的最常見(jiàn)物質(zhì)為抗微生物藥、草藥及食品添加劑。

2 DILI的發(fā)病機(jī)制

藥物所致的肝損傷取決于兩方面的因素，一方面是藥物及其活性代謝產(chǎn)物本身對(duì)肝細(xì)胞主要結(jié)構(gòu)產(chǎn)生直接毒性作用；另一方面是機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，而遺傳因素、年齡、性別、免疫因素、基礎(chǔ)疾病等均可影響其特異質(zhì)反應(yīng)[16]。

2.1 中毒性肝損傷 引起肝損傷主要是由于藥物通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系代謝產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基等，與肝內(nèi)大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、核酸等)共價(jià)結(jié)合，改變細(xì)胞膜流動(dòng)及通透性，破壞離子梯度，甚至誘發(fā)免疫損傷，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能破壞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、凋亡[17-18]。通常在應(yīng)用治療量時(shí)，藥物產(chǎn)生的親電子基、自由基等有害活性產(chǎn)物可通過(guò)谷胱甘肽結(jié)合、環(huán)氧化物水解和苯醌降解失活，但當(dāng)藥物過(guò)量時(shí)，該失活過(guò)程不能代償，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷，這種損傷通?？梢灶A(yù)測(cè)，其嚴(yán)重程度通常與藥物劑量有關(guān)，且具有相對(duì)穩(wěn)定的潛伏期。常見(jiàn)藥物有異煙肼、對(duì)乙酰氨基酚等。

2.2 免疫介導(dǎo)性肝損傷 有些藥物雖然無(wú)明顯毒性，但藥物或藥物活性代謝產(chǎn)物可與內(nèi)源性蛋白共價(jià)結(jié)合形成免疫復(fù)合物，從而誘發(fā)細(xì)胞免疫或體液免疫，最終導(dǎo)致免疫性肝細(xì)胞損傷。通常情況下，機(jī)體對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性蛋白共價(jià)結(jié)合形成的免疫復(fù)合物具有免疫耐受性，但當(dāng)肝細(xì)胞被破壞或出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，免疫復(fù)合物被釋放至細(xì)胞外，形成特異性抗體或誘導(dǎo)機(jī)體相應(yīng)地活化T淋巴細(xì)胞增殖，從而引起肝損傷[19]。這種肝細(xì)胞損傷不具有可預(yù)見(jiàn)性，通常與遺傳因素及特異質(zhì)有密切關(guān)系，而與所用藥物劑量無(wú)關(guān)[20]。常見(jiàn)藥物有氟烷類麻醉藥等。

3 DILI的診斷

由于缺乏特異性的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及組織學(xué)改變，DILI的診斷相對(duì)困難。首先需明確肝損傷的存在及其與藥物的因果關(guān)系，同時(shí)需除外其他原因所致肝損傷，即除外性診斷[21]。因此，詳細(xì)了解患者的用藥史，特別是明確具有肝細(xì)胞損傷的藥物應(yīng)用史，對(duì)DILI的臨床診斷具有重要意義。DILI的臨床癥狀可表現(xiàn)為多種多樣，從無(wú)癥狀的單純轉(zhuǎn)氨酶升高到急性肝衰竭均有可能發(fā)生，因此，診斷DILI需依賴臨床綜合評(píng)估。國(guó)際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有1988年提出的DILI因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[22]，并于1993年改進(jìn)制訂RUCAM(Roussel Uclaf causality assessment method)量表[23]和1997年發(fā)表的改良診斷標(biāo)準(zhǔn)[24]。歐洲國(guó)家主要采用1997年的改良診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)用藥與肝損傷發(fā)病的時(shí)間關(guān)系、除外項(xiàng)目、肝外癥狀和該藥物致肝損傷的報(bào)道情況量化評(píng)分，根據(jù)總的積分作出DILI的診斷。而我國(guó)2015年10月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[14]推薦使用RUCAM量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。RUCAM量表通過(guò)用藥史、病程及生化指標(biāo)、危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、排除非藥物所致肝損傷因素、藥物以往的肝毒性信息、藥物再激發(fā)反應(yīng)等進(jìn)行評(píng)估，而其評(píng)分結(jié)果分為極可能、很可能、可能、不太可能、可排除5個(gè)等級(jí)。

4 DILI的分型

依據(jù)DILI的病程，分為急性DILI和慢性DILI，我國(guó)2015年《藥物性肝損傷診治指南》[14]指出，急性DILI指發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)肝功能恢復(fù)到發(fā)病前水平，通常起病急，肝功能恢復(fù)較快；DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)為慢性DILI。急性DILI包括急性肝細(xì)胞損傷型、急性肝內(nèi)淤膽型、混合型、亞臨床型肝損傷等[25-26]。慢性DILI包括慢性肝炎型、慢性肝內(nèi)淤膽型、慢性脂肪肝型、肝血管病變型、肝纖維化和肝硬化、良惡性腫瘤等[27]。根據(jù)Zakim分型標(biāo)準(zhǔn)分為:(1)肝細(xì)胞性損傷，主要表現(xiàn)為血清ALT水平明顯升高，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清ALT升高至少超過(guò)正常值上限2倍，血清ALP正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值≥5；(2)膽汁淤積性損傷，主要表現(xiàn)為ALP水平升高較為明顯，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清ALP水平超過(guò)正常值上限2倍，血清轉(zhuǎn)氨酶正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值≤2；(3)混合性損傷，血清ALT和ALP水平同時(shí)升高，其中ALT升高必須超過(guò)正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間[28]。研究[29]指出，肝細(xì)胞性損傷較膽汁淤積性及混合性損傷更為常見(jiàn)。

5 DILI的治療

DILI目前尚無(wú)特效療法，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早停藥，并特異性的給予保肝解毒藥物，其治療基本原則是停止用藥、查明原因、對(duì)癥支持治療。

5.1 停止應(yīng)用致病藥物 DILI治療的關(guān)鍵是及時(shí)停止引起肝損傷的藥物。有研究[30]指出DILI一旦確診應(yīng)及時(shí)停用肝損傷相關(guān)的藥物，而且也應(yīng)盡可能避免使用同一生化家族的藥物。絕大多數(shù)患者停藥后可恢復(fù)[31]，少數(shù)發(fā)展為慢性，僅有極少數(shù)進(jìn)展至肝衰竭。

5.2 檢查原因 檢查患者體質(zhì)，尋找發(fā)生DILI的主要原因。

5.3 促進(jìn)體內(nèi)藥物清除 應(yīng)用催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、藥用碳吸附、利尿等方法早期清除體內(nèi)藥物。

5.4 一般治療 臥床休息，加強(qiáng)支持治療，密切監(jiān)測(cè)肝功能、凝血等指標(biāo)。

5.5 藥物治療 乙酰半胱氨酸是對(duì)乙酰氨基酚中毒唯一有效的解毒藥，且有研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，早期使用乙酰半胱氨酸可提高非對(duì)乙酰氨基酚所致肝損傷的肝衰竭患者生存率；還原型谷胱甘肽可改善肝損傷癥狀；多烯磷脂酰膽堿具有保護(hù)和修復(fù)細(xì)胞膜的作用；熊去氧膽酸具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫調(diào)節(jié)及線粒體保護(hù)的作用，可緩解患者的疲勞和瘙癢感，用于膽汁淤積性肝損傷；研究[34]發(fā)現(xiàn)，異甘草酸制劑可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI；糖皮質(zhì)激素多應(yīng)用于膽汁淤積型和混合型DILI，多適用于經(jīng)一般治療措施后仍有進(jìn)行性肝損傷的患者，有研究[35]發(fā)現(xiàn)短期激素沖擊或規(guī)律減量均可有效降低膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶水平，但因激素應(yīng)用可導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床應(yīng)選擇合適的治療時(shí)機(jī)，嚴(yán)格把握適應(yīng)證。

5.6 其他治療 人工肝支持治療，包括血液透析、血液濾過(guò)、血液/血漿灌流、血漿置換等，可清除體內(nèi)毒性藥物及其代謝產(chǎn)物，對(duì)DILI療效顯著。肝移植適用于重癥DILI、肝衰竭患者，對(duì)預(yù)期可能發(fā)生死亡的高?；颊咭嗫煽紤]行肝移植。

6 DILI的預(yù)防

大多數(shù)情況下,患者會(huì)在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，預(yù)后良好。但研究[36]發(fā)現(xiàn)，重癥DILI病死率較高，其最常見(jiàn)并發(fā)癥為肝性腦病。DILI是可以預(yù)防的，應(yīng)掌握患者藥物過(guò)敏史，盡量選用同類藥物中肝毒性較小的，患者在應(yīng)用明確肝損傷藥物或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，拒絕不必要用藥，盡量減少DILI的發(fā)生。

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(本文編輯：葛 俊)

Research advances in drug-induced liver injury

YUANLing,YANGYonggeng,SHENYouxiu,etal.

(DepartmentofGastroenterology,ThePeople′sHospitalofQinghaiProvince,Xining810000,China)

With the continuous development of new drugs and their clinical application,the incidence of drug-induced liver injury continues to increase.In order to enhance the knowledge of drug-induced liver injury and provide a reference for clinical prevention,this article reviews the drugs causing drug-induced liver injury and the pathogenesis,diagnosis,typing,treatment,and prevention of drug-induced liver injury.

drug-induced liver injury； diagnosis； therapy； prevention； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.038

2016-08-24；

2016-09-29。

袁玲(1987-)，女，主要從事藥物及病毒性肝病的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。

R575

A

1001-5256(2017)02-0375-04