楊 洋，郭武華

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，南昌 330006)

肝細(xì)胞癌合并動(dòng)-門靜脈瘺的診治進(jìn)展

楊 洋，郭武華

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，南昌 330006)

肝細(xì)胞癌合并肝動(dòng)-門靜脈瘺(APS)臨床常見(jiàn)，發(fā)生率約28.8%～63.2%。可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和腹水，也可引起消化道出血等嚴(yán)重門靜脈高壓的并發(fā)癥。盡管治療方法多樣，但總體療效較差，是肝癌患者死亡的重要原因之一。介紹了肝癌合并APS的病因、分型、臨床表現(xiàn)、治療方法。認(rèn)為雖然目前肝癌合并APS的治療方法很多，但介入治療仍是主要治療手段，隨著對(duì)介入治療方法的不斷探索，患者的預(yù)后也得到很大的提高。

癌，肝細(xì)胞； 動(dòng)靜脈瘺； 診斷； 治療； 綜述

肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率排名中居第6位，在癌癥相關(guān)致死排名中高居第3位[1]。在東南亞，中東和西非等地區(qū)多發(fā)，北美及部分歐洲國(guó)家發(fā)病率稍低，但以驚人的速度上升[2]。在沒(méi)有執(zhí)行肝硬化系統(tǒng)性篩查的國(guó)家中，50%～75%的患者被確診肝癌時(shí)已處在晚期階段[巴塞羅那C期，Child-Pugh分級(jí)A/B級(jí)，癌癥癥狀，和(或)血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移]。在肝癌患者中有28.8%～63.2%合并動(dòng)-門靜脈瘺(arterioportal shunt,APS)，APS的存在影響肝癌治療方法的選擇及治療效果[3]。

1 肝APS的概念及病因

肝APS是指肝動(dòng)脈與門靜脈之間的異常通道，可繼發(fā)于外傷或者某些疾病，如肝癌、肝硬化、血管瘤、血管內(nèi)皮瘤、布加綜合征等，一些醫(yī)源性操作也可導(dǎo)致APS，如肝活組織檢查、肝穿刺膽管引流、肝穿刺膽道造影、手術(shù)、射頻消融術(shù)等[4]，有研究[5]發(fā)現(xiàn)，在行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)損傷肝動(dòng)脈時(shí)，也可繼發(fā)APS。其中肝癌引起的APS最為常見(jiàn)，主要原因有：(1)肝癌可以直接侵蝕門靜脈，腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)入腫瘤血竇再流入門靜脈，或門靜脈旁擴(kuò)張的動(dòng)脈分支被迅速增長(zhǎng)的癌栓所侵蝕，造成來(lái)自小葉間的動(dòng)脈血流直接引流入門靜脈，或者腫瘤組織壓迫侵犯肝靜脈分支，造成腫瘤靜脈回流受阻，肝竇壓力升高，當(dāng)超過(guò)門靜脈壓力時(shí)，腫瘤區(qū)功能性門靜脈血流減少，而肝動(dòng)脈血流代償性增加，可以引起動(dòng)APS；(2)腫瘤可以導(dǎo)致原肝動(dòng)靜脈間的正常吻合支開(kāi)放，而導(dǎo)致瘺形成；(3)門靜脈血流受阻時(shí)，膽管周圍血管叢擴(kuò)張，易產(chǎn)生形成APS；(4)腫瘤能夠分泌多種促進(jìn)血管生成因子，可促進(jìn)肝動(dòng)脈-門靜脈間新生血管網(wǎng)的形成，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子占主要地位[6-7]。

2 肝APS的分型

依據(jù)不同的分型標(biāo)準(zhǔn)，APS可分成不同類型。根據(jù)病因可分為繼發(fā)性和特發(fā)性,其中特發(fā)性僅占25%[8]；根據(jù)APS瘺口的部位可分為中央型和周圍型，中央型是指瘺口位于門靜脈主干或一級(jí)分支，數(shù)字減影血管造影時(shí)肝動(dòng)脈期可見(jiàn)門靜脈主干和(或)分支顯影，而周圍型是指瘺口位于門靜脈二級(jí)以下分支，動(dòng)脈期可見(jiàn)動(dòng)脈分支旁的較粗和淺淡的門靜脈同時(shí)顯影，即“雙軌征”或“網(wǎng)格征”；根據(jù)分流量可分輕、中、重度，輕度是指在動(dòng)脈中期可見(jiàn)門靜脈4級(jí)分支顯影，動(dòng)脈晚期清楚，病灶邊緣呈現(xiàn)出“蚯蚓”狀或“小草”樣，顯影的門靜脈小分支造影持續(xù)到實(shí)質(zhì)期，中度表現(xiàn)為在動(dòng)脈中期門靜脈分支2、3 級(jí)及其分支顯影，表現(xiàn)為“雙軌征”或“網(wǎng)格征”，重度的APS在動(dòng)脈早期即可見(jiàn)門靜脈主干及其分支顯影，甚至可見(jiàn)門靜脈血流向肝或門靜脈血流逆肝走行，瘺口遠(yuǎn)端的肝動(dòng)脈顯影淺甚至不顯影，而門靜脈顯影清楚。由于大部分造影劑通過(guò)瘺口先進(jìn)入門靜脈，隨后進(jìn)入腫瘤，所以門靜脈顯影早，腫瘤則在門靜脈后顯影[9]。

3 肝APS的臨床表現(xiàn)

當(dāng)瘺口分流量很小時(shí)大多數(shù)是無(wú)癥狀的，若瘺口較大、血流快時(shí)，可明顯影響患者預(yù)后。由于瘺口的存在，肝動(dòng)脈血流沒(méi)有經(jīng)過(guò)膽管周圍動(dòng)脈叢的緩沖，直接流入門靜脈，導(dǎo)致門靜脈血流量急劇增加，引起或加重門靜脈高壓，最常見(jiàn)的癥狀為消化道出血(33%)、腹水(26%)和腹瀉(4.5%)。食管靜脈曲張破裂是引起消化道出血的常見(jiàn)原因，腹痛和腹瀉可能是腸系膜血管充血引起的，也可以造成腸缺血壞死、膽道出血、胰腺炎等發(fā)生。肝癌細(xì)胞可通過(guò)瘺口轉(zhuǎn)移至正常肝組織或者肺部，導(dǎo)致腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移癌，影響患者預(yù)后[10-11]。

4 肝癌合并APS的治療

對(duì)不適合手術(shù)治療的肝癌患者，有多種替代手段均取得良好效果[12-13]，如經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization,TACE)、肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)(transeatheter arterial infusion,TAI)、射頻消融、微波消融、高能聚焦超聲消融、激光導(dǎo)向治療、不可逆電鉆孔治療等，靶向藥物也可改善患者預(yù)后。其中介入治療是主要治療方法，而APS的存在對(duì)肝癌介入治療又提出新的挑戰(zhàn)。

4.1 介入治療 過(guò)去認(rèn)為，當(dāng)肝癌合并APS時(shí)，尤其是中央型APS，不建議行經(jīng)動(dòng)脈化療或減少栓塞劑使用，因?yàn)樗ㄈ麆┛赏ㄟ^(guò)瘺口進(jìn)入正常肝組織造成異位栓塞，引起正常肝組織壞死，加劇肝細(xì)胞損傷，引起急性肝衰竭。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，對(duì)栓塞材料進(jìn)行合理選擇，同時(shí)對(duì)瘺口進(jìn)行處理，可以明顯改善患者預(yù)后。

肝癌的介入治療主要包括TACE和TAI。因?yàn)锳PS的出現(xiàn)，化療藥物常通過(guò)瘺口導(dǎo)致異位栓塞，且藥物在腫瘤區(qū)沉積量也會(huì)減少，Shi等[14]對(duì)23例肝癌合并APS患者進(jìn)行回顧性分析，TACE治療患者中位生存時(shí)間為10個(gè)月，僅行TAI治療的患者則為4個(gè)月，表明在條件允許情況下，TACE較TAI治療效果更佳。

由于患者肝功能基礎(chǔ)及瘺口的大小不同等因素，諸多學(xué)者對(duì)TACE實(shí)施方法、栓塞材料選擇進(jìn)行探索。對(duì)于先行瘺口封堵再灌注化療栓塞劑還是先灌注化療栓塞劑再封堵瘺口存在一定的爭(zhēng)議。有研究[15]表明，若條件允許，先對(duì)瘺口進(jìn)行封堵，再施行動(dòng)脈灌注化療栓塞治療，可明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，不良反應(yīng)也較少。因?yàn)橄葘?duì)APS口進(jìn)行封堵，可以減少藥物在癌區(qū)沉積不佳的情況，還能使化療藥物慢慢釋放，減少碘油流入下腔靜脈，并且便于醫(yī)生操作。

目前常用的栓塞材料有碘油、明膠海綿、金屬線圈、無(wú)水酒精、氰基丙烯酸酯膠、聚乙烯醇顆粒、海藻酸鈉微球、欖香稀乳劑等。也有學(xué)者將幾種栓塞材料聯(lián)合使用，如氰基丙烯酸酯膠與碘油、明膠海綿與酒精等。每種栓塞材料各有優(yōu)缺點(diǎn)，碘油僅能栓塞末稍血管，而且側(cè)支血管也很快形成，單獨(dú)應(yīng)用對(duì)APS患者效果不好。金屬線圈對(duì)單純型APS是有效的，相比液體栓塞劑，其更容易使用，而且造成其他意外栓塞的可能性更?。坏珜?duì)于復(fù)雜APS的有效性頗具爭(zhēng)議，因?yàn)榻饘倬€圈很小，不可能栓塞每一個(gè)供應(yīng)血管，也很難到達(dá)末梢的位置。明膠海綿也不用于重度APS，它在栓塞后2～4周可能被重吸收，血管再通率較高，有報(bào)道[16]使用明膠海綿栓塞APS，栓塞后64%的患者顯示血管閉塞，但1個(gè)月后栓塞的血管再通率高達(dá)83%。酒精對(duì)血管壁的毒性效應(yīng)，可導(dǎo)致血管硬化、閉塞；酒精對(duì)腫瘤細(xì)胞也有殺傷作用，可以減輕腫瘤負(fù)荷。一項(xiàng)對(duì)比酒精及明膠海綿治療肝癌合并重度肝動(dòng)靜脈分流的治療效果研究[17]表明，酒精治療的再通率是17.8%，完全閉塞率82.8%，明顯優(yōu)于明膠海綿組。但是，酒精在治療過(guò)程中，有較多的患者會(huì)有腹痛癥狀，而且無(wú)法在透視下顯影，栓塞劑量難以控制，栓塞門靜脈分支的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且輔助使用海綿等栓塞材料時(shí)，同步性差，對(duì)肝功能損傷較大，動(dòng)脈內(nèi)注射過(guò)敏率也較高。所以對(duì)復(fù)雜型APS有學(xué)者選擇氰基丙烯酸酯膠作為栓塞材料，因?yàn)槠浒踩?、有效性、?zhǔn)確性較酒精更高，而劉圣等[18]認(rèn)為對(duì)復(fù)雜型APS聚乙烯醇顆粒更適用，因?yàn)樗豢芍匚?，就有可能產(chǎn)生永久性閉塞，并且血管再通的可能性也會(huì)更小。

當(dāng)瘺口較大時(shí)，通過(guò)瘺口血流速度快，造影時(shí)瘺口的位置和大小通常顯示不清，此時(shí)需要實(shí)施必要干預(yù)來(lái)降低血流速度，預(yù)防栓塞材料泄漏到門靜脈。Sondmura等[19]經(jīng)股動(dòng)脈插入一球囊導(dǎo)管至肝動(dòng)脈，用球囊來(lái)控制血流速度，氣球不完全阻斷肝動(dòng)脈，從而保證了肝動(dòng)脈順向血流，從微導(dǎo)管注入栓塞劑。Murata等[20]對(duì)患者先行經(jīng)皮肝穿刺門靜脈造影術(shù)，識(shí)別APS的門靜脈分支并放置球囊導(dǎo)管，然后行TACE，操作完成后拔出球囊導(dǎo)管。Takao等[21]則在TACE前行同軸雙氣囊閉塞組織黏合劑治療，即近端球囊放置在肝動(dòng)脈，控制血流量，另一個(gè)同軸微球，定位在3個(gè)動(dòng)脈分支中離瘺口最近的一支，用來(lái)注射氰基丙烯酸酯膠，該治療方法的優(yōu)勢(shì)是可以防止近端栓塞和遠(yuǎn)端遷移，并對(duì)氰基丙烯酸酯膠分布進(jìn)行精確控制。Kim等[22]認(rèn)為蘑菇傘血管塞在直徑大、血流量高的APS的血流控制方面是更有效、更方便的，因?yàn)樗且粋€(gè)圓柱形、能夠自我膨脹的鎳鈦合金網(wǎng)塞，對(duì)血管壁有足夠的膨脹徑向力，防止血管塞在大流量血管內(nèi)移動(dòng)，可以準(zhǔn)確、可靠閉塞血管，適用于大的動(dòng)脈和靜脈。而且它的位置可以很容易通過(guò)造影劑顯示，蘑菇傘血管塞還有一個(gè)重要的優(yōu)勢(shì)是很容易地重新定位。

4.2 微波消融 微波消融是一種熱消融技術(shù)，微波消融可以產(chǎn)生2450 MHz的電場(chǎng)，引起組織中的極性分子做高速圓周運(yùn)動(dòng)，分子間的摩擦引起的加熱效果，導(dǎo)致局部組織和細(xì)胞的溫度突然升高，從而引起組織凝結(jié)、脫水和最終壞死，它的消融區(qū)較大，腫瘤內(nèi)的溫度更高，能夠更快的燒灼組織，并且受腫瘤近端血管影響較小[23]。周忠斌等[24]對(duì)24例不能采用手術(shù)和TACE治療的HCC合并APS患者在超聲引導(dǎo)下行微波消融治療，術(shù)后觀察腫瘤完全消融率、腫瘤體積變化、生存期等情況，結(jié)果顯示首次治療后患者腫瘤完全消融率75.0%，腫瘤體積明顯變小，大部分患者APS消失，門靜脈高壓癥狀明顯緩解，表明微波消融可能是介入和手術(shù)禁忌的HCC合并APS患者較好的補(bǔ)充治療手段。

4.3 射頻消融 射頻消融是通過(guò)高頻電極產(chǎn)生的電磁波使組織離子相互磨擦產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致組織變性壞死，而達(dá)到縮小腫瘤的目的，同時(shí)也可以使腫瘤內(nèi)血管變性閉塞。單極射頻消融治療小肝癌有確切臨床效果，在肝癌合并APS的治療中也有優(yōu)勢(shì)，有許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，單極射頻消融聯(lián)合TACE可明顯延長(zhǎng)該類患者的生存期。多電極同步射頻消融是內(nèi)冷循環(huán)電極的脈沖射頻消融系統(tǒng)的其中一種，它能夠在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生更大的消融灶[25]。Pua[26]報(bào)道了1例采用多電極射頻消融成功閉塞肝癌合并高流量APS，認(rèn)為該技術(shù)可能為肝癌合并高流量APS患者后續(xù)經(jīng)動(dòng)脈栓塞治療提供輔助作用。

4.4 放射治療 放射治療能夠使動(dòng)脈內(nèi)膜增生，導(dǎo)致血管閉塞，Hsu等[27]對(duì)20例肝癌合并APS的患者行放射治療，每周5 d，每次2～2.5 Gy,總劑量45～64 Gy(平均劑量60 Gy)，彩色多普勒超聲進(jìn)行術(shù)后治療效果隨訪，證明放射治療可以延長(zhǎng)生存期，并且能夠給預(yù)后差的患者接受進(jìn)一步肝動(dòng)脈栓塞的機(jī)會(huì)。最近，有學(xué)者[28]對(duì)肝癌合并APS患者先行化療栓塞后放射治療，證明該治療方案可以改善門靜脈血流、破壞腫瘤血管，可明顯降低瘺口分級(jí)。

4.5 手術(shù)治療 由于肝癌易侵襲門靜脈，導(dǎo)致APS，當(dāng)瘺口較大、血流速度快時(shí)，會(huì)導(dǎo)致門靜脈高壓癥危及生命。有文獻(xiàn)[29]報(bào)道，1例肝癌合并重度APS患者突發(fā)消化道出血，對(duì)該患者行內(nèi)鏡下食管靜脈曲張結(jié)扎術(shù)，先后行2次動(dòng)脈栓塞治療，2 d后行左半肝切除治療，術(shù)后患者出血癥狀消失，未發(fā)生衰竭，證明在評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)手術(shù)治療有可能提高患者生存期。但肝癌存在門靜脈侵犯時(shí)大多處在晚期，大部分患者因?yàn)楦鞣N原因已經(jīng)喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，其他原因引起的APS手術(shù)治療還是有效的，如肝內(nèi)APS，該疾病可能由朗-奧-韋三氏病或者遺傳出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張病引起，或者繼發(fā)于醫(yī)源性損傷，如經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查術(shù)，肝移植是主要治療方法。但移植過(guò)程中肝動(dòng)脈重建是非常困難的，因?yàn)檠髁客ㄟ^(guò)瘺口，導(dǎo)致肝動(dòng)脈擴(kuò)張，而移植肝動(dòng)脈太細(xì)，Uchzyama等[30]在肝移植過(guò)程中成功用胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈完成肝動(dòng)脈重建。

5 小結(jié)

APS的存在影響常用的肝癌治療方法的選擇，也嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后?，F(xiàn)階段最主要的治療方法為介入栓塞治療，但在臨床治療過(guò)程中，仍需要根據(jù)瘺口的位置、血流的情況，選擇合適的栓塞劑及控制血流方法。仍有很多學(xué)者在不斷探索其他有效的治療方法，如多電極射頻消融等，但患者例數(shù)少，缺乏多中心、多例數(shù)的臨床試驗(yàn)，治療效果仍需進(jìn)一步探究。

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引證本文：YANG Y,GUO WH.Research advances in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma complicated by arterioportal shunt[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):364-368.(in Chinese)

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(本文編輯：王 瑩)

Research advances in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma complicated by arterioportal shunt

YANGYang,GUOWuhua.

(DepartmentofGastroenterology,TheSecondAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) complicated by arterioportal shunt (APS) is commonly seen in clinical practice,with an incidence rate of 28.8%-63.2%.It is manifested as abdominal pain,diarrhea,and ascites and can also lead to serious complications of portal hypertension including gastrointestinal bleeding.Although there are various therapeutic methods,they tend to have poor clinical effects.APS is one of the most important causes of death in patients with HCC.This article introduces the etiology,typing,clinical manifestation,and therapies of HCC complicated by APS and points out that although there are various therapeutic methods for HCC complicated by APS,interventional treatment remains the most important method.The exploration of interventional treatment helps to improve patients′ prognosis.

carcinoma,hepatocellular; arteriovenous fistula; diagnosis; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.036

2016-10-10；

2016-10-24。

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(91029720)

楊洋(1991-)，女，主要從事消化內(nèi)科疾病學(xué)習(xí)及研究。

郭武華，電子信箱:guowuhua@aliyun.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0364-05