王 鵬，任衛(wèi)東

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 超聲科，沈陽 110004)

射頻消融治療肝細(xì)胞癌的機(jī)制

王 鵬，任衛(wèi)東

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 超聲科，沈陽 110004)

肝細(xì)胞癌(HCC)是一種世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤，射頻消融(RFA)是一種良好的治療HCC的方法，尤其適用于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者、伴有肝功能不全且不能手術(shù)切除和某些多發(fā)肝癌患者姑息治療等，可以明顯提高患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量，從直接損傷和間接損傷兩個(gè)方面綜述了RFA治療HCC的機(jī)制，從而進(jìn)一步理解RFA對(duì)腫瘤局部及全身的治療作用，對(duì)今后HCC的多學(xué)科聯(lián)合治療有潛在價(jià)值。

肝腫瘤； 癌，肝細(xì)胞； 導(dǎo)管消融術(shù)； 綜述

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率位居第六的常見惡性腫瘤，在腫瘤相關(guān)死因中排名第二[1]。原發(fā)性肝癌在亞洲和非洲的發(fā)病率最高，而在西方國家也逐年上升，患者通常有慢性肝炎或肝硬化等疾病背景[2]，其中肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌，約占80%以上[3]。

HCC的治療應(yīng)根據(jù)疾病的分期來仔細(xì)選擇治療方法。目前，根據(jù)廣泛接受的巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)及治療方法[4-5]和我國制訂的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011版)》[6]，射頻消融(radio frequency ablation,RFA)已成為國內(nèi)外公認(rèn)的HCC的治療方法之一，其通常適用于無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單發(fā)最大直徑≤5 cm的腫瘤，或腫瘤最大直徑≤3 cm，且數(shù)目≤3個(gè)的患者。同時(shí)要求肝功能分級(jí)為Child-Pugh A或B級(jí)，或經(jīng)保肝治療肝功能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。局部消融可以作為不能手術(shù)切除的最大直徑>5 cm的單發(fā)腫瘤，或最大直徑>3 cm的多發(fā)腫瘤的姑息性綜合治療方法之一[4-6]，RFA已成為臨床上一種重要的治療方法，本文對(duì)HCC的RFA腫瘤局部及全身治療機(jī)制作一綜述。

自從1993年第1例報(bào)道以來[7]，RFA已經(jīng)廣泛應(yīng)用于HCC的治療，RFA通過插入組織的電極發(fā)射375～500 kHz高頻交變電流，使腫瘤內(nèi)離子劇烈運(yùn)動(dòng)、相互摩擦產(chǎn)生熱量，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤組織消融[8]。肝硬化可以為HCC的RFA治療提供更好的條件，因?yàn)槟[瘤周圍的硬化組織能有效地防止熱量散失，從而增強(qiáng)熱效應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱為“烤箱效應(yīng)”[9]。

RFA治療HCC主要是通過局部過熱導(dǎo)致的組織損傷，包括兩個(gè)過程，第一個(gè)過程是直接損傷，主要造成腫瘤凝固性壞死的病理生理變化[10]，第二個(gè)過程是局部過熱造成的間接損傷，主要包括熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)的釋放、腫瘤抗原的免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子表達(dá)等機(jī)制。

1 RFA直接熱損傷

在RFA過程中和消融后都會(huì)發(fā)生復(fù)雜的生化反應(yīng)，病理學(xué)將熱消融后的腫瘤分為3個(gè)區(qū)域：(1)細(xì)針電極周圍的中心壞死區(qū)，該區(qū)域的蛋白質(zhì)快速變性；(2)亞致死熱量的過渡區(qū)，由未受損傷的細(xì)胞組成，伴有亞急性出血癥狀;(3)不受RFA影響的外周區(qū)，為正常肝組織。當(dāng)加熱到大約50 ℃持續(xù)4～6 min時(shí)組織內(nèi)細(xì)胞就會(huì)發(fā)生不可逆性的破壞，因此認(rèn)為50 ℃是RFA的最低溫度臨界值[11]。在負(fù)荷溫度小于50 ℃的周圍區(qū)發(fā)生間接或延遲性損傷，主要與RFA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、血管損傷和免疫反應(yīng)相關(guān)，而且周圍區(qū)的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療更加敏感[12-15]。

癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)熱量更加敏感，在體和離體[16-17]實(shí)驗(yàn)都證明在較高的溫度下腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更容易損傷，直接損傷的機(jī)制是腫瘤生理學(xué)和腫瘤微環(huán)境在腫瘤組織內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)胞水平和亞細(xì)胞水平復(fù)雜的相互作用。

局部組織溫度損傷效應(yīng)取決于施加于的組織溫度，當(dāng)組織溫度為42～45 ℃，時(shí)間為30～60 min時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生不可逆性的細(xì)胞破壞[18-20]，該溫度下的組織特征為關(guān)鍵酶失活。當(dāng)組織溫度升高到60 ℃時(shí)，將明顯縮短細(xì)胞達(dá)到不可逆性損傷的時(shí)間。在60～140 ℃時(shí)，細(xì)胞立即死亡，發(fā)生蛋白質(zhì)變性，肝臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)凝固性壞死區(qū)。當(dāng)溫度繼續(xù)升高到100～300 ℃時(shí)，組織內(nèi)水分氣化。在300～1000 ℃時(shí)，會(huì)產(chǎn)生碳化和煙霧，碳化會(huì)使組織迅速升溫，限制熱傳導(dǎo)擴(kuò)散從而減少組織損傷程度，增加組織間隙壓力，這可能會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞擴(kuò)散入肝臟及血管[21]。熱損傷后如果立即對(duì)中心壞死區(qū)的細(xì)胞進(jìn)行評(píng)估時(shí)，發(fā)現(xiàn)其形態(tài)上正常，但采用電鏡觀測發(fā)現(xiàn)細(xì)胞己經(jīng)受到不可逆的損傷。對(duì)肝進(jìn)行熱消融試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)盡管細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織學(xué)特征正常，但新陳代謝功能己經(jīng)喪失，細(xì)胞酶活性損失，并最終死亡。中心壞死區(qū)的直接熱損傷機(jī)制非常復(fù)雜，主要有以下幾條生物學(xué)途徑：細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架的功能損傷；線粒體和高爾基體的機(jī)能障礙；DNA復(fù)制和RNA合成受到抑制以及溶酶體酶的釋放[12]。

在RFA過程中，形成從消融中心向周圍逐漸降低的溫度梯度差。當(dāng)溫度達(dá)到40～45 ℃時(shí)，會(huì)引起細(xì)胞酶類活性變化而引起細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡時(shí)caspase-3活性增加，可在2 h達(dá)到高峰，并可持續(xù)12 h左右。除此之外，組織微環(huán)境的改變和細(xì)胞因子的釋放也可以引起細(xì)胞凋亡。目前RFA治療HCC是利用RFA的熱量完全滅活腫瘤細(xì)胞，而熱量引起的凋亡多發(fā)生于腫瘤周圍正常肝細(xì)胞或由于技術(shù)原因未完全滅活的腫瘤細(xì)胞，有研究[22]利用藥物來保護(hù)正常肝細(xì)胞而減少RFA后肝損傷。

2 RFA間接熱損傷

2.1 熱休克蛋白(HSP) HSP是一種高度保守的分子伴侶，在各種應(yīng)激狀態(tài)下參與各種蛋白的修復(fù)和消除。氧化應(yīng)激、放療和化療都可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)HSP的轉(zhuǎn)錄和翻譯。HSP通常表達(dá)于細(xì)胞液和細(xì)胞器中，但是一些誘導(dǎo)性HSP(如HSP70和HSP90)可通過細(xì)胞膜，在氧化應(yīng)激條件下參與腫瘤細(xì)胞的生存機(jī)制，所以HSP的表達(dá)與腫瘤的預(yù)后相關(guān)[23-25]。而細(xì)胞外的HSP表達(dá)于細(xì)胞表面和腫瘤外泌體，決定著凋亡細(xì)胞的免疫源性，與抗原遞呈細(xì)胞的受體(如 CD40,Toll樣受體,LOX1和CD91)相結(jié)合來增強(qiáng)抗原遞呈細(xì)胞的功能[26-27]。Schueller等[28]在小鼠HCC模型中發(fā)現(xiàn)HSP70和HSP90在消融前分別表達(dá)0和0～30%，而消融后HSP70和HSP90表達(dá)水平明顯增加，HSP70最大表達(dá)水平為60%，HSP90最大表達(dá)水平為100%[28]。Schueller等[29]研究還發(fā)現(xiàn)人HCC經(jīng)消融治療后細(xì)胞質(zhì)內(nèi)和細(xì)胞表面HSP70和HSP90均增加，而HSP90在細(xì)胞核的表達(dá)從RFA前的10%下降到RFA后的0[29]。Haen等[30]在人肝臟、腎臟和肺的惡性腫瘤RFA的研究中發(fā)現(xiàn)消融后患者的血清HSP70明顯增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在HSP低表達(dá)組61%以上的患者腫瘤繼續(xù)進(jìn)展，而HSP高表達(dá)組僅有11%的患者腫瘤繼續(xù)進(jìn)展。Tsan等[31]研究認(rèn)為HSP能夠激活樹突狀細(xì)胞(DC)并在RFA后誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)[31]，由于該研究樣本量小且變異較大，所以需要更多的研究來確認(rèn)HSP與腫瘤預(yù)后的相關(guān)性。在VX2兔肝癌模型中發(fā)現(xiàn)[32]，RFA+經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)聯(lián)合治療組可以達(dá)到最佳療效的同時(shí)，腫瘤邊緣的HSP70表達(dá)水平和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤明顯增加，這表明RFA可誘導(dǎo)HSP的生成并對(duì)腫瘤的治療有一定的正向促進(jìn)效應(yīng)。

2.2 腫瘤相關(guān)性抗原(tumor associated antigen,TAA)

研究[33]發(fā)現(xiàn)在HCC患者的外周血中可以檢測到多種TAA，臨床上最常用的指標(biāo)是AFP。腫瘤的局部消融可以導(dǎo)致原位腫瘤細(xì)胞的大量死亡，腫瘤死亡后產(chǎn)生許多碎片進(jìn)入血液、淋巴系統(tǒng)，這些碎片作為TAA被免疫系統(tǒng)識(shí)別利用而增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。RFA治療HCC后患者外周血中可以發(fā)現(xiàn)多種TAA[34]，是由于腫瘤原位破壞后發(fā)生細(xì)胞壞死和凋亡，釋放出的TAA可以激活腫瘤免疫相關(guān)的T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的腫瘤細(xì)胞免疫功能可能對(duì)抑制腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)揮作用。Behm 等[35]在VX2兔肝癌模型中發(fā)現(xiàn)RFA治療后可以介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)并產(chǎn)生治療效應(yīng)，與未治療組相比，RFA將T淋巴細(xì)胞提高了26倍。還有研究[36]發(fā)現(xiàn)RFA能夠?qū)е翪D4+T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和IFNγ明顯增加，這種強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)主要是由CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的。事實(shí)上，由復(fù)發(fā)腫瘤產(chǎn)生的抗原并沒有激發(fā)由消融腫瘤產(chǎn)生的DC和T淋巴細(xì)胞的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)[37]。最近又有研究[38]進(jìn)一步證實(shí)RFA后促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分化，RFA后5/9的患者glypican-3特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞水平上升，相反僅有1/9的外科手術(shù)患者發(fā)生該特異性T淋巴細(xì)胞水平上升。

另外還有研究[39]發(fā)現(xiàn)RFA后TAA特異性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)，該研究結(jié)果表明TAA特異性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與HCC未復(fù)發(fā)患者的生存期呈正相關(guān)。然而這種RFA后產(chǎn)生的TAA特異性T淋巴細(xì)胞不足以完全預(yù)防HCC復(fù)發(fā)，在雙側(cè)背部荷瘤的HCC小鼠模型中僅單獨(dú)消融左側(cè)腫瘤并觀察右側(cè)腫瘤的生長情況，結(jié)果表明右側(cè)未消融腫瘤周圍的T淋巴細(xì)胞比例升高，與未消融組相比腫瘤的生長有抑制作用[39]。Shi等[40]在與上述相似的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，與未消融組相比，消融組腫瘤先表現(xiàn)為短時(shí)間生長抑制，而后又繼續(xù)生長，而腫瘤周圍淋巴細(xì)胞的數(shù)量一直未發(fā)生變化，但淋巴細(xì)胞的功能早期呈激活狀態(tài)，而后期變?yōu)橐种茽顟B(tài)。這說明TAA誘導(dǎo)的特異性T淋巴細(xì)胞免疫不僅與腫瘤周圍的數(shù)量相關(guān)，也與淋巴細(xì)胞的功能相關(guān)。RFA治療后1個(gè)月可在外周血中發(fā)現(xiàn)CD56抗原分化T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，表明RFA可提升循環(huán)系統(tǒng)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，但免疫反應(yīng)的強(qiáng)度還不足以阻止腫瘤復(fù)發(fā)[37]。

盡管目前還不能完全清楚RFA介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)與腫瘤預(yù)后的確切機(jī)制，但是現(xiàn)有的研究結(jié)果都表明RFA后的免疫反應(yīng)可以抑制腫瘤生長并決定著HCC患者與荷瘤小鼠的預(yù)后。

2.3 細(xì)胞因子 RFA導(dǎo)致肝臟組織局部熱損傷通過激活炎癥反應(yīng)細(xì)胞而釋放細(xì)胞因子，這種炎癥反應(yīng)可以作用于局部和全身系統(tǒng)。Behm等[35]發(fā)現(xiàn)RFA治療VX2兔肝癌模型后IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IFNγ、TNFα和VEGF等細(xì)胞因子均有不同程度的升高。RFA也可導(dǎo)致其他細(xì)胞因子如缺氧誘導(dǎo)因子1的釋放，但是缺氧誘導(dǎo)因子1可能會(huì)導(dǎo)致HCC腫瘤的復(fù)發(fā)[41]。Erinjeri等[42]在影像學(xué)引導(dǎo)下對(duì)人肝癌等多種腫瘤進(jìn)行消融，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10在消融后明顯升高。HCC消融后可以通過IL-12誘導(dǎo)的輔助性T淋巴細(xì)胞1型細(xì)胞反應(yīng)來激活DC，而HCC在沒有RFA時(shí)，主要是通過IL-10誘導(dǎo)的輔助性T淋巴細(xì)胞2型細(xì)胞反應(yīng)來激活DC，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)HCC經(jīng)RFA后激活的DC可以分泌大量的IL-1和TNFα[35]。Rozenblum等[43]在小鼠正常肝臟模型中進(jìn)行消融研究發(fā)現(xiàn)RFA不僅能夠誘導(dǎo)消融區(qū)周圍的炎癥細(xì)胞浸潤和細(xì)胞增生，也能夠提高所有肝臟細(xì)胞的增殖作用，而這一過程可能與由IL-6和c-met介導(dǎo)的機(jī)體的炎癥細(xì)胞因子相關(guān)[44]，而這個(gè)過程也可能與HCC局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移相關(guān)。因此，目前認(rèn)為RFA后釋放的各種細(xì)胞因子具有不同的作用，一部分細(xì)胞因子可以通過激活機(jī)體的免疫反應(yīng)來增強(qiáng)消除腫瘤的作用，而另一部分細(xì)胞因子也可能通過機(jī)體的炎癥修復(fù)反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)。

3 展望

RFA作為一種有效的治療方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于HCC的臨床治療，但是腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及患者的生存時(shí)間還不能令人完全滿意，理解RFA對(duì)腫瘤及全身的作用機(jī)理，根據(jù)腫瘤臨床和病理分期結(jié)合其他的治療方法對(duì)HCC進(jìn)行聯(lián)合治療有助于提升HCC的治療效果[45-46]，從而降低HCC患者的病死率，延長生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量。

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引證本文：WANG P,REN WD.Mechanism of radiofrequency ablation in treatment of hepatocellular carcinoma[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):359-363.(in Chinese)

王鵬，任衛(wèi)東.射頻消融治療肝細(xì)胞癌的機(jī)制[J].臨床肝膽病雜志,2017,33(2):359-363.

(本文編輯：王 瑩)

Mechanism of radiofrequency ablation in treatment of hepatocellular carcinoma

WANGPeng,RENWeidong.

(DepartmentofUltrasound,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a malignant tumor with high incidence and mortality rates around the world.Radiofrequency ablation (RFA) is an effective therapy for HCC,especially in patients who experience recurrence after surgery for liver cancer,who are complicated by liver dysfunction and unable to undergo surgical resection,and who have multiple liver tumors and undergo palliative treatment.RFA can significantly improve patients′ survival time and quality of life.This article reviews the mechanism of RFA in the treatment of HCC from the aspects of direct and indirect injuries and helps to further understand the role of RFA in local and systemic treatment of HCC,which has a potential value for multidisciplinary treatment of HCC in future.

liver neoplasms; carcinoma,hepatocellular; catheter ablation; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.035

2016-09-18；

2016-10-24。

王鵬(1981- ),男,在讀博士,主治醫(yī)師，主要從事腹部超聲診斷及介入性超聲研究。

任衛(wèi)東，電子信箱:renwdcmu@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0359-05