王 意，李浩言，甘 泉，王宏宇，徐 春

暴發(fā)性1型糖尿病1例

王 意1，李浩言1，甘 泉2，王宏宇1，徐 春1

暴發(fā)性1型糖尿病；病因；治療；預后

暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus，F(xiàn)T1D)是日本學者Imagawa等[1]于2000年提出的1 型糖尿病的新亞型，根據(jù)1999年WHO糖尿病分型標準，暫歸為特發(fā)性1型糖尿病( idiopathic type 1 diabetes，1B 型)。FT1D起病急驟，且極易誤診，現(xiàn)分析本院收治的1例FT1D患者的臨床資料，以提高對該病的認識和診治水平。

1 病例報告

患者男，48 歲，因“發(fā)熱1周，煩渴、多飲伴嘔吐1 d”入院?；颊哂?周前因受涼、勞累后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.7 ℃，無咽痛流涕、咳嗽咳痰，無腹痛腹瀉等癥狀。自服抗生素及對癥退熱治療，體溫降至36.5 ℃左右。1 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)煩渴、多飲，飲水量4000～6000 ml，伴有嘔吐，嘔吐物為胃內容物。無頭痛，無胸悶憋喘，無咳嗽咳痰，無腹痛腹瀉。查體:體溫36.4 ℃，心率78次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg。神志清楚，精神尚可，皮膚彈性尚可，口唇無發(fā)紺。心肺腹查體未見異常。既往無糖尿病病史。入院后查血糖40.6 mmol/L。尿常規(guī): 葡萄糖(++++) ，酮體(++)。動脈血氣分析: pH 7.28，剩余堿-17.3 mmol/L，HCO3-5.9 mmol/L,K+5.3 mmol/L。谷丙轉氨酶386 U/L，谷草轉氨酶424 U/L，血淀粉酶293 U/L，糖化血紅蛋白6.8%，空腹、餐后1 h、餐后2 h C肽均為0 ng/ml，糖尿病相關自身抗體IAA、ICA、GAD均陰性，腹部彩超及CT未提示異常。病毒檢測：風疹病毒抗體IgG、單純皰疹病毒抗體IgG、巨細胞病毒抗體IgG陽性。診斷為FT1D，給予補液、糾酸消酮、胰島素強化降糖、保肝等治療。

2 討 論

2.1 流行病學 FT1D在日本發(fā)病率最高。據(jù)日本國內有關調查，在以酮癥酸中毒起病的日本1型糖尿病人群中，F(xiàn)T1D約占20%，且流感樣癥狀及與妊娠相關性較免疫介導1型糖尿病更為常見[2]。韓國也進行了該病的流行病學調查，并與日本進行了對比，在新診斷的1型糖尿病中，F(xiàn)T1D約占7.1%?？诳?、發(fā)熱、咽喉痛、意識障礙及流感樣癥狀的發(fā)生明顯少于日本，且不能明確與妊娠的相關性[3，4]。我國近幾年也有相關報告，中南大學湘雅二醫(yī)院首先報道4例[5]，臺灣Chiou等[6]報道了藥物過敏綜合征后發(fā)生的FT1D 1例，劉金玉等[7]報道老年FT1D合并心肌損傷1例，羅娜和佘敦敏等[8]報道妊娠期FT1D合并死胎1例。高建軍等[9]報道FT1D合并橫紋肌溶解致腎損害1例。金安林等[10]報道FT1D合并急性肝損傷及急性粒細胞缺乏1例。目前國內報道該病例最大BMI 值為35.4 kg/m2[11]。中國人FT1D患者約占以酮癥或酮癥酸中毒起病的l型糖尿病患者的10%[11]。西方國家罕有報道。

2.2 診斷標準 目前，F(xiàn)T1D診斷標準多采用2007年日本FT1D研究組制定的診斷標準[12]:(1)高血糖癥狀出現(xiàn)1周內發(fā)展為酮癥酸中毒；(2)首次就診時血漿葡萄糖≥16.0 mmol/L且HbA1c<8.5%；(3)起病時尿C肽<10.0 μg/d或空腹血清C肽<0.3 ng/ml，靜脈胰升糖素(或進餐)負荷后<0.5 ng/ml。符合以上3條即可診斷為FT1D。

除以上診斷標準外，一般認為FT1D患者胰島相關抗體通常為陰性，絕大多數(shù)有血胰淀粉酶升高。據(jù)Imagawa等[12]在日本境內FT1D流行病學調查中發(fā)現(xiàn)，有一部分診斷FT1D的患者抗谷氨酸脫羧酶抗體呈陽性，但滴定量較低且陽性持續(xù)時間較短。在發(fā)病數(shù)月后進行的胰腺組織活檢中發(fā)現(xiàn)，盡管存在胰島細胞萎縮，但以淋巴細胞浸潤為主的胰島炎并不常見，明顯少于免疫介導1型糖尿病。而對因FT1D短期內死亡的病例進行尸檢卻發(fā)現(xiàn)基本都存在胰島炎表現(xiàn)。組織活檢與尸檢結果不同可能與檢測時間有關。另一個胰腺病理特點是外分泌胰腺組織的淋巴細胞浸潤，與外分泌胰酶升高具有一致性。Tanaka等[13]也對因FT1D就診但不久即因酮癥酸中毒死亡的患者進行了胰腺組織病理檢查，他們發(fā)現(xiàn)在胰島組織及胰腺外分泌組織中均存在CD8 T細胞浸潤，與存在胰島細胞抗體的胰島炎相似。并指出胰島炎一般發(fā)生在發(fā)病數(shù)周之內，且胰島炎在胰島組織中的不均勻分布可能導致組織活檢取材無效。這一點提示了FT1D可能與自身免疫有關。

本例患者在起病時轉氨酶顯著升高，而目前國內外報道的病例均是在經胰島素治療后，才出現(xiàn)轉氨酶升高。Takaike等[14]認為，可能與胰島素促進肝臟膽固醇調節(jié)元件結合蛋白及脂肪細胞定向分化因子1相關基因的表達，進而促進脂肪酸合成，導致肝細胞脂肪酸沉積有關。然而，Bronstein等[15]曾對1例因酮癥酸中毒入院，經大劑量胰島素治療后出現(xiàn)肝腫大伴一過性腹水的患者進行了肝組織活檢，結果并未觀察到脂肪沉積，卻觀察到細胞內糖原沉積。Bronstein等[15]綜合相關文獻，認為導致肝細胞糖原沉積的原因有以下幾點：(1)許多酮癥患者在治療之前即有肝腫大伴肝糖原數(shù)量增加，原因尚不明確；(2)經肝靜脈導管插入術顯示，靜脈輸注胰島素后，肝糖原輸出急劇下降，較一般患者顯著；(3)胰島素治療期間的高血糖可以增加肝糖原容量，進一步促進肝大；(4)肝細胞水容量增加，水合作用導致糖原吸收增加。因此，酮癥酸中毒患者肝酶升高的原因可能為肝細胞糖原沉積所致，而且胰島素靜脈注射只是加速了肝細胞糖原沉積，并非始發(fā)因素。

2.3 致病因素 目前認為，F(xiàn)T1D的發(fā)生與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫及妊娠有關。眾多證據(jù)表明，不同的HLA(human leukocyte antigen, 人類白細胞抗原)基因型對于1型糖尿病的發(fā)展賦予敏感性或者抵抗性。在日本全國性調查中，HLAⅡ類抗原與FT1D的發(fā)生有關，HLA-DR4-DQ4 基因型在FT1D患者以及HLA-DR9-DQ3基因型在免疫介導1型糖尿病患者中分別具有顯著性[12]。一部分FT1D患者在起病時有流感樣癥狀，提示病毒感染可能與本病的發(fā)生有關。自身免疫可能也與FT1D的發(fā)生有關，前文已有詳述。文獻[16]表明，F(xiàn)T1D可能與妊娠有關，而且妊娠相關性FT1D與非妊娠相關性相比，發(fā)病時酸中毒更加明顯，動脈血PH值更低，嘔吐及感染率更高，胰酶水平更高，提示了妊娠相關性FT1D患者在發(fā)病時病情更加危急。

2.4 治療與預后 治療方面，一旦明確診斷或強烈懷疑FT1D，須按照糖尿病酮癥酸中毒治療原則積極救治。酮癥酸中毒糾正后，可改為每日多次皮下胰島素注射或使用胰島素泵治療。FT1D 患者必須終身依賴胰島素治療，迄今為止未觀察到胰島功能恢復。與自身免疫性糖尿病相比，F(xiàn)T1D患者胰島功能更差，需要外源性胰島素劑量更多。除此之外，分泌胰高血糖素的α細胞同樣顯著減少[12]，這一點可能導致FT1D患者更易出現(xiàn)嚴重的低血糖，使血糖波動更大。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1D患者比自身免疫性糖尿病患者發(fā)生微血管并發(fā)癥的風險更高[17]。最近對日本FT1D患者長達10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1D患者與自身免疫性糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)病風險無統(tǒng)計學意義[18]。但此次研究中，所納入FT1D患者的外源性胰島素用量與對照組在5年和10年兩次隨訪結果中均無統(tǒng)計學差異，且血糖控制良好，提示了此次研究所納入FT1D患者的胰島殘存功能與對照組較接近。眾所周知，內源性胰島素缺乏將導致較大的血糖波動及較高的糖化血紅蛋白水平，而這兩項被認為是糖尿病微血管病變的主要危險因素。內源性胰島素的缺乏也意味著C肽的缺乏，而C肽在糖尿病微血管及周圍神經病變中的作用越來越受到關注。研究顯示，無論1型還是2型糖尿病患者，C肽在延緩糖尿病周圍神經病變及微血管病變的進展中扮演著重要角色[19,20]。因此，無論FT1D還是NFT1D患者，糖尿病周圍神經病變及微血管病變的發(fā)生發(fā)展，與胰島的殘存功能密切相關。而外源性C肽輔助治療的價值，有待我們進一步探索。

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(2016-05-25收稿 2016-10-16修回)

(責任編輯 張 楠)

王 意，本科學歷，主治醫(yī)師。

100039 北京，武警總醫(yī)院：1.內分泌科,2.營養(yǎng)科

徐 春，E-mail：wjxuchun@sohu.com

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