陳斌 綜述 郭述良 審校

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良性氣道瘢痕狹窄治療現(xiàn)狀及研究進展

陳斌 綜述 郭述良 審校

良性氣道瘢痕狹窄是臨床上常見疾病，主要由氣管插管和氣管切開所導致，發(fā)生率分別是19%和65%。同時氣管插管和氣管切開是我國導致良性氣道狹窄的第二大因素，約占15.03%[1]。此外，氣管支氣管結核、支氣管吻合、胸部創(chuàng)傷、支架置入或吸入性損傷等多種因素均可導致良性瘢痕氣道狹窄[2]。不同程度的狹窄臨床表現(xiàn)有所差異，最初可無任何不適，狹窄≥70%氣道橫截面積時可出現(xiàn)較嚴重的氣道癥狀，起初表現(xiàn)為喘息、氣短、呼吸費力，隨著狹窄程度的加重，最終任何活動均可致氣短[3]。良性氣道瘢痕狹窄可分為網(wǎng)狀狹窄、肉芽腫性狹窄及復雜性狹窄，其中復雜性狹窄有網(wǎng)狀狹窄及肉芽腫性狹窄的特點，還可伴有氣道軟化及氣道塌陷[4]。目前良性氣道瘢痕狹窄的治療手段多樣，但均存在一定的弊端，單純的治療方式效果有限。

氣道瘢痕狹窄的形成機制

氣道瘢痕狹窄是創(chuàng)傷過度修復的結果。氣道損傷后修復的過度及失控最終導致了氣道纖維化和功能障礙，其中胃食管反流性疾病、感染、氣道外傷、高壓、缺血、外科損傷及氣道病變的激光治療等因素可導致、延長和惡化上述過程。氣道瘢痕狹窄的形成是組織損傷修復后畸形及纖維化愈合的一個例子，這種形式在皮膚的損傷修復中也普遍存在，并且兩者的形成過程極為相似[5]。當前皮膚瘢痕形成的研究較為廣泛，主要觀點如下：瘢痕的本質(zhì)是以細胞外基質(zhì)過度表達、排列紊亂及成纖維細胞功能活躍為特征的異常愈合形式。其具體形成機制尚不十分清楚，但目前認為與炎癥反應及免疫反應極為密切，涉及眾多促炎因子、生長因子，并伴有基因表達的紊亂。適度的炎癥、免疫反應有利于促進傷口愈合，但嚴重創(chuàng)傷、反復感染及長期持續(xù)炎癥反應時，機體內(nèi)大量炎癥細胞、免疫細胞(如中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、郎格罕細胞、T 淋巴細胞等)將被激活，并產(chǎn)生大量促炎因子(如組胺、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6 等)及一些生長因子(如 TGF-β、PDGF、干擾素、促纖維化因子等)，進而刺激成纖維細胞、肌成纖維細胞增殖分化及大量合成細胞外基質(zhì)成分(如Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白芨蛋白多糖等)，并抑制細胞外基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生，引起細胞外基質(zhì)大量沉積及組織纖維化，最終導致病理性瘢痕形成[6]。Bcl-2、p53分別是調(diào)控細胞抑制死亡與增殖的基因，Sayah等發(fā)現(xiàn)瘢痕組織中Bcl-2基因表達過度，而p53 表達顯著減少，此外，還發(fā)現(xiàn)瘢痕患者中存在多個細胞凋亡相關基因的表達降低[7-9]。

氣道瘢痕狹窄的治療現(xiàn)狀

外科手術治療是良性氣道瘢痕狹窄治療的金標準，氣管切除+斷段吻合是常用的手術方式[10]，也是青年患者最佳治療方案[11]。行胸部CT、纖維支氣管鏡、肺功能等檢查排外禁忌癥后可擇期手術，但嚴重氣道阻塞導致喘鳴時是急診手術的指針[12]。外科手術禁忌癥包括氣管樹廣泛性狹窄、超長氣道狹窄(尤其是狹窄≥50%氣管長度者)、聲門下狹窄、嚴重感染、心肺功能不全及神經(jīng)損害等[13-14]。影響手術治療效果的因素有再手術、糖尿病、長度切除(≥4cm)、喉氣管切除、年齡≤17歲及手術前需要切管切開[13]。在503例氣道手術的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)取得滿意效果者93.7%，失敗3.9%，死亡2.4%[3]，手術后并癥為39%[12]。而氣管插管及氣管切開后良性氣道瘢痕狹窄的手術并發(fā)癥為14%，包括再狹窄、縫線處的肉芽腫、感染、出血及氣胸[15]。另有文獻提到氣管插管及氣管切開后良性氣道瘢痕狹窄手術治療總體并發(fā)癥是11.8%，主要是縫線處肉芽組織增生所致，嚴重程度決定于縫線材料及黏膜損傷程度[10]。少數(shù)病例術后可能再發(fā)氣道癥狀，其中良性氣道瘢痕狹窄者12.4%[16]。此外，雖然外科氣道重建是結核性氣道狹窄普遍推薦的治療方式，但存在氣道軟化時，因軟化范圍界定困難常不適合手術[17]。關于氣管插管后氣道瘢痕狹窄的外科治療效果目前也還尚存在分歧[18]。

內(nèi)科介入治療

內(nèi)科介入治療相比外科治療創(chuàng)傷小，對于老年及有嚴重基礎并發(fā)癥的患者，傾向于內(nèi)科介入治療[10]。內(nèi)科介入治療一般適用于氣道軟骨支撐存在，病變局限于氣管，不伴有明顯軟骨環(huán)破壞或氣管軟化，病變的垂直長度小于1cm(需要置入支架時小于3cm)，以肉芽腫增生為主的非環(huán)形狹窄，并且不應伴有聲門或聲門下狹窄[19-20]。當前內(nèi)科介入治療包括球囊擴張、氬等離子體凝固(APC)、電凝、激光、冷凍、支架置入等多種手段，但都存在一定的缺陷。研究指出熱凝固治療(如電凝、APC、激光等)會嚴重損傷氣道黏膜和軟骨，導致氣道損傷擴大及再狹窄，而支架置入治療常伴有較多并發(fā)癥，如支架移位、肉芽組織增生、潰瘍形成及分泌物潴留等[21-22]。動物研究發(fā)現(xiàn)，APC誘導氣道損傷明顯，導致肉芽組織增生性狹窄發(fā)生率高，機械性治療(如球囊擴張)次之，而冷凍治療所致?lián)p傷最輕[21]。對于網(wǎng)狀狹窄、肉芽組織性狹窄及大多數(shù)不伴氣道軟化與氣道塌陷的復雜性氣道狹窄，我們主張盡量避免使用熱凝固治療及支架置入治療，而推薦機械擴張聯(lián)合冷凍治療，必要時聯(lián)合熱凝固治療先去除瘢痕組織[23]。研究顯示冷凍治療在84.9%病例中安全而有效，而冷凍治療的次數(shù)與嚴重程度正相關，大多數(shù)需要分多階段治療[24]。對于伴有氣道軟化及氣道塌陷的復雜性瘢痕狹窄，但外科治療有禁忌者，支架置入治療是最佳選擇。但需注意，當存在氣道外血管壓迫時是支架治療禁忌癥。美國FDA 2005年發(fā)出對從業(yè)人員的警告稱，反對金屬支架應用于良性氣道狹窄的患者[25]，故對需長期支架治療的病人首選硅酮支架，且為減少肉芽組織的形成，支架的放置應避免在急性感染期[26]。放置硅酮支架后的肺功能可暫時得到良好改善，然而長期放置后發(fā)生肉芽組織增生者可達76%，移位70%，粘液潴留17%，但長期耐受性較好，中位耐受時間是7.9年，且并發(fā)癥容易處理。雖然有76%支架植入的患者最終不能去除支架，并需再次植入支架，但再植入后患者仍然具有較好的耐受效果[27]。

內(nèi)科藥物治療

對于復雜性良性氣道瘢痕狹窄，治療后反復再狹窄仍是手術或介入治療的難題。當前藥物治療主要輔助用于手術或介入治療后預防氣道瘢痕的再次形成。治療藥物有絲裂霉素、5-FU、常山酮、抗返流藥、生長因子調(diào)節(jié)藥、抗生素和類固醇激素等，其中絲裂霉素、抗返流藥、類固醇激素和抗生素藥研究較為廣泛[28]。主要結論如下：絲裂霉素有較為明確治療作用，其主要用于新鮮的、炎癥期的、肉芽組織為主的瘢痕；而類固醇激素和抗生素的治療作用在不同動物及人實驗中尚無統(tǒng)一定論；對于抗反流藥物尚無證據(jù)表明可減少再狹窄的發(fā)生率。研究顯示將紫杉醇或絲裂霉素應用于復雜性瘢痕狹窄的病人，緩解率達87.8%，能夠持續(xù)緩解者70.7%，且紫杉醇及絲裂霉素在治療效果上沒有明顯的差異性[2]，并且相關不良反應發(fā)生率低，一篇關于絲裂霉素C預防上呼吸消化道瘢痕形成的綜述闡明，在圍繞538例患者的32篇文章顯示只有19例(3.53%)發(fā)生了副反應，主要的不良反應是纖維蛋白沉積導致的氣道阻塞。目前還沒有關于絲裂霉素C應用時持續(xù)時間及濃度對比的前瞻性研究，文獻顯示絲裂霉素C應用持續(xù)時間為2-5分鐘，應用時濃度為0.1 mg/L-10 mg/L，使用頻率在4次以上[29]。對于其他的藥物尚缺乏廣泛研究，這里不做過多贅述。

治療困境及研究進展

外科治療超長氣道狹窄始終是一道難題，隨著三維組織工程的發(fā)展，2008年Macchiarini等人成功制造出了一段人工氣管，部分專家相信未來有望實現(xiàn)氣管組織替代治療，但目前基本處在設想階段[30]。普通氣道支架均為異物，長期放置將導致較多并發(fā)癥(如移位、再狹窄、粘液潴留、感染等)，故病情穩(wěn)定后取出支架是最佳選擇，但當前取出困難者仍較為普遍。為此，近年來生物可降解支架為大家所關注。文獻報道普通硅酮支架需維持超過18個月才能保證70%病例在支架取出后1年內(nèi)不再復發(fā)[31]，而Lischke R等的臨床研究提示生物可降解支架似乎存在不足，在6例肺移植后氣道狹窄患者中給予生物可降解支架治療，其中5例在40個月(中位時間)的隨訪中氣道保持良好通暢，但其間支架反復溶解曾多次置入支架，并有1例死于與支架無關的因素[32]。支架治療后肉芽組織增生導致再狹窄仍是一道難題，對此許多學者提出了通過藥物脫洗支架的設想，動物實驗顯示放置紫杉醇脫洗支架后氣道持續(xù)通暢時間延長，第1周通暢率100%、第4周96%、第8周76%、第12周65%，而應用控制支架的對照組分別是10%、0%、0%、0%，紫杉醇和絲裂霉素具有相同的效果，且沒有明顯不良反應[33]。手術或是介入治療均會給氣道黏膜帶來不同程度的損害，最終導致瘢痕的形成，隨著近年來瘢痕抑制藥物的不斷發(fā)展，有研究表明重組TGF-β3治療可使瘢痕面積變小，愈合后組織結構更接近正常組織，但目前正處于實驗研究階段[34]。瘢痕的形成涉及基因表達的紊亂，Mizokami 等人通過抑制動物c-myc基因的表達顯示可預防氣道黏膜損傷后氣道瘢痕狹窄，但仍需更深入的研究[35]。

總結及展望

總之，良性氣道瘢痕狹窄應根據(jù)不同表現(xiàn)類型選擇個體化的治療方案，但無論最終治療方式如何，減少氣道感染，減輕對氣道血液供應的影響，盡量避免擴大氣道黏膜損傷是基本原則。目前多種治療手段的聯(lián)合將會是一種趨勢，在滿足適應癥的情況下，選擇更為微創(chuàng)的治療方式是良好預后的前提。臨床觀察顯示外科治療相比內(nèi)科治療創(chuàng)傷較大；而內(nèi)科介入治療中普通支架治療對氣道損害最大，熱凝固治療其次，然后是機械擴張治療，冷凍治療損傷最小，且并發(fā)癥相對少；對于內(nèi)科藥物治療常輔助用于預防瘢痕的形成，絲裂霉素C治療效果較為肯定，不良反應少。當前針對良性氣道瘢痕狹窄的研究較多，但從總體趨勢看，生物可降解支架、藥物支架、冷凍治療及新興瘢痕抑制藥物可能是未來發(fā)展的方向。

[1] 李亞強，李強，白沖，等.良性中央氣道狹窄386例病因分析及腔內(nèi)介入治療的療效評價[J].中華結核和呼吸雜志,2008,31(5):364-368.

[2] Qiu XJ,Zhang J,Wang T,et al.Nonstent Combination Interventional Therapy for Treatment of Benign Cicatricial Airway Stenosis[J].Chin Med J(Engl),2015,128(16):2154-2161.

[3] Allen MS.Surgery of the Trachea[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg,2015,48(4):231-237.

[4] Freitag L,Ernst A,Unger M,et al.A proposed classification system of central airway stenosis[J].Eur Respir J,2007,30(1):7-12.

[5] Singh T,Sandulache VC,Otteson TD,et al.Subglottic stenosis examined as a fibrotic response to airway injury characterized by altered mucosal fibroblast activity[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2010,136(2):163-170.

[6] 陳燕，謝利紅，章杰，等.炎性反應及免疫反應與病理性瘢痕研究進展[J].中國修復重建外科雜志,2015,29(5):640--644.

[7] Bühling F,Wille A,R?cken C,et al.Altered expression of membrane-bound and soluble CD95/Fas contributes to the resistance of fibrotic lung fibroblasts to FasL induced apoptosis[J].Respir Res,2005,6:37.

[8] Crowston JG, Chang LH, Constable PH,et al.Apoptosis gene expression and death receptor signaling in mitomycin-C-treated human tenon capsule fibroblasts[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2002,43(3):692-699.

[9] Sayah DN,Soo C,Shaw WW,et al.Downregulation of apoptosis-related genes in keloid tissues[J].J Surg Res,1999,87(2):209-216.

[10]Ahn HY,Su Cho J, Kim YD,et al.Surgical outcomes of post intubational or post tracheostomy tracheal stenosis: report of 18 cases in single institution[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2015,21(1):14-17.

[11]Rahman NA,Fruchter O,Shitrit D,et al.Flexible bronchoscopic management of benign tracheal stenosis: long term follow-up of 115 patients[J].J Cardiothorac Surg,2010,5:2.

[12] Donahue DM,Grillo HC,Wain JC,et al.Reoperative tracheal resection and reconstruction for unsuccessful repair of postintubation stenosis[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1997,114(6):934-938, 938-939.

[13]Tsakiridis K,Darwiche K,Visouli AN,et al.Management of complex benign post-tracheostomy tracheal stenosis with bronchoscopic insertion of silicon tracheal stents, in patients with failed or contraindicated surgical reconstruction of trachea[J].J Thorac Dis,2012,4 Suppl 1:32-40.

[14]Puma F,Ragusa M,Avenia N,et al.The role of silicone stents in the treatment of cicatricial tracheal stenoses[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2000,120(6):1064-1069.

[15]Barros Casas D, Fernández-Bussy S, Folch E,?et al.Non-malignant central airway obstruction[J].Arch Bronconeumol,2014,50(8):345-354.

[16]Jeong BH,Um SW,Suh GY,et al.Results of interventional bronchoscopy in the management of postoperative tracheobronchial stenosis[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2012,144(1):217-222.

[17]Tsukioka T,Takahama M,Nakajima R,et al. Surgical reconstruction for tuberculous airway stenosis: management for patients with concomitant tracheal malacia[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg,2015,63(7):379-385.

[18]Tsukioka T,Takahama M,Nakajima R,et al.Efficacy of Surgical Airway Plasty for Benign Airway Stenosis[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2016,22(1):27-31.

[19]Nouraei SA,Ghufoor K,Patel A,et al.Outcome of endoscopic treatment of adult postintubation tracheal stenosis[J]. Laryngoscope,2007,117(6):1073-1079.

[20]Melkane AE,Matar NE,Haddad AC,et al.Management of postintubation tracheal stenosis: appropriate indications make outcome differences[J].Respiration,2010,79(5):395-401.

[21]Al-Ayoubi AM,Bhora FY.Current readings: the role of stentingin tracheobronchial disease[J].Semin Thorac Cardiovasc Surg,2014,26(1):71-75.

[22]Zhang J,Wang T,Wang J,et al.Effect of three interventional bronchoscopic methods on tracheal stenosis and the formation of granulation tissues in dogs[J].Chin Med J (Engl),2010,123(5):621-627.

[23]張杰，王娟，王婷，等.經(jīng)支氣管鏡治療良性瘢痕增生性氣道狹窄方法的比較[J].中華結核和呼吸雜志,2011,34(5):334-338.

[24]Fernando HC,Dekeratry D,Downie G,et al.Feasibility of spray cryotherapy and balloon dilation for non-malignant strictures of the airway[J].Eur J Cardiothorac Surg,2011,40(5):1177-1180.

[25]Shin JH.Interventional management of tracheobronchial strictures[J].World J Radiol,2010,2(8):323-328.

[26]Bacon JL,Patterson CM,Madden BP.Indications and interventional options for non-resectable tracheal stenosis[J].J Thorac Dis,2014,6(3):258-270.

[27]Verma A,Um SW,Koh WJ,et al.Long-term tolerance of airway silicone stent in patients with post-tuberculosis tracheobronchial stenosis[J].ASAIO J,2012,58(5):530-534.

[28]Hirshoren N,Eliashar R.Wound-healing modulation in upper airway stenosis-Myths and facts[J].Head Neck,2009,31(1):111-126.

[29]Whited CW,Dailey SH.Is mitomycin C useful as an adjuvant therapy in endoscopic treatment of laryngotracheal stenosis?[J].Laryngoscope,2015,125(10):2243-2244.

[30]Russell AJ.The end of the beginning for tissue engineering[J].Lancet,2014,383(9913):193-195.

[31]Dutau H,Reynaud-Gaubert M,Thomas PA.Endoscopic management of post-lung transplantation anastomotic stenosis: metallic, silicone or biodegradable stents[J].Eur J Cardiothorac Surg,2012,41(5):1216-1217, 1217-1218.

[32]Lischke R,Pozniak J,Vondrys D,et al.Novel biodegradable stents in the treatment of bronchial stenosis after lung transplantation[J].Eur J Cardiothorac Surg,2011,40(3):619-624.

[33]Shlomi D,Peled N,Shitrit D,et al.Protective effect of immunosuppression on granulation tissue formation in metallic airway stents[J].Laryngoscope,2008,118(8):1383-1388.

[34]Kerwin LY,El Tal AK,Stiff MA,et al.Scar prevention and remodeling: a review of the medical, surgical, topical and light treatment approaches[J].Int J Dermatol,2014,53(8):922-936.

[35]Mizokami D,Araki K,Tanaka N,et al.Gene therapy of c-myc suppressor FUSE-binding protein-interacting repressor by Sendai virus delivery prevents tracheal stenosis[J].PLoS One,2015,10(1):e0116279.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.048

400016 重慶,重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸科

郭述良， E-mail: GUOSL999@sina.com

2016-04-29]