陳斌 綜述 郭述良 審校

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良性氣道瘢痕狹窄治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

陳斌 綜述 郭述良 審校

良性氣道瘢痕狹窄是臨床上常見疾病，主要由氣管插管和氣管切開所導(dǎo)致，發(fā)生率分別是19%和65%。同時(shí)氣管插管和氣管切開是我國導(dǎo)致良性氣道狹窄的第二大因素，約占15.03%[1]。此外，氣管支氣管結(jié)核、支氣管吻合、胸部創(chuàng)傷、支架置入或吸入性損傷等多種因素均可導(dǎo)致良性瘢痕氣道狹窄[2]。不同程度的狹窄臨床表現(xiàn)有所差異，最初可無任何不適，狹窄≥70%氣道橫截面積時(shí)可出現(xiàn)較嚴(yán)重的氣道癥狀，起初表現(xiàn)為喘息、氣短、呼吸費(fèi)力，隨著狹窄程度的加重，最終任何活動(dòng)均可致氣短[3]。良性氣道瘢痕狹窄可分為網(wǎng)狀狹窄、肉芽腫性狹窄及復(fù)雜性狹窄，其中復(fù)雜性狹窄有網(wǎng)狀狹窄及肉芽腫性狹窄的特點(diǎn)，還可伴有氣道軟化及氣道塌陷[4]。目前良性氣道瘢痕狹窄的治療手段多樣，但均存在一定的弊端，單純的治療方式效果有限。

氣道瘢痕狹窄的形成機(jī)制

氣道瘢痕狹窄是創(chuàng)傷過度修復(fù)的結(jié)果。氣道損傷后修復(fù)的過度及失控最終導(dǎo)致了氣道纖維化和功能障礙，其中胃食管反流性疾病、感染、氣道外傷、高壓、缺血、外科損傷及氣道病變的激光治療等因素可導(dǎo)致、延長和惡化上述過程。氣道瘢痕狹窄的形成是組織損傷修復(fù)后畸形及纖維化愈合的一個(gè)例子，這種形式在皮膚的損傷修復(fù)中也普遍存在，并且兩者的形成過程極為相似[5]。當(dāng)前皮膚瘢痕形成的研究較為廣泛，主要觀點(diǎn)如下：瘢痕的本質(zhì)是以細(xì)胞外基質(zhì)過度表達(dá)、排列紊亂及成纖維細(xì)胞功能活躍為特征的異常愈合形式。其具體形成機(jī)制尚不十分清楚，但目前認(rèn)為與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)極為密切，涉及眾多促炎因子、生長因子，并伴有基因表達(dá)的紊亂。適度的炎癥、免疫反應(yīng)有利于促進(jìn)傷口愈合，但嚴(yán)重創(chuàng)傷、反復(fù)感染及長期持續(xù)炎癥反應(yīng)時(shí)，機(jī)體內(nèi)大量炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、郎格罕細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等)將被激活，并產(chǎn)生大量促炎因子(如組胺、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6 等)及一些生長因子(如 TGF-β、PDGF、干擾素、促纖維化因子等)，進(jìn)而刺激成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞增殖分化及大量合成細(xì)胞外基質(zhì)成分(如Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白芨蛋白多糖等)，并抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生，引起細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積及組織纖維化，最終導(dǎo)致病理性瘢痕形成[6]。Bcl-2、p53分別是調(diào)控細(xì)胞抑制死亡與增殖的基因，Sayah等發(fā)現(xiàn)瘢痕組織中Bcl-2基因表達(dá)過度，而p53 表達(dá)顯著減少，此外，還發(fā)現(xiàn)瘢痕患者中存在多個(gè)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)降低[7-9]。

氣道瘢痕狹窄的治療現(xiàn)狀

外科手術(shù)治療是良性氣道瘢痕狹窄治療的金標(biāo)準(zhǔn)，氣管切除+斷段吻合是常用的手術(shù)方式[10]，也是青年患者最佳治療方案[11]。行胸部CT、纖維支氣管鏡、肺功能等檢查排外禁忌癥后可擇期手術(shù)，但嚴(yán)重氣道阻塞導(dǎo)致喘鳴時(shí)是急診手術(shù)的指針[12]。外科手術(shù)禁忌癥包括氣管樹廣泛性狹窄、超長氣道狹窄(尤其是狹窄≥50%氣管長度者)、聲門下狹窄、嚴(yán)重感染、心肺功能不全及神經(jīng)損害等[13-14]。影響手術(shù)治療效果的因素有再手術(shù)、糖尿病、長度切除(≥4cm)、喉氣管切除、年齡≤17歲及手術(shù)前需要切管切開[13]。在503例氣道手術(shù)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)取得滿意效果者93.7%，失敗3.9%，死亡2.4%[3]，手術(shù)后并癥為39%[12]。而氣管插管及氣管切開后良性氣道瘢痕狹窄的手術(shù)并發(fā)癥為14%，包括再狹窄、縫線處的肉芽腫、感染、出血及氣胸[15]。另有文獻(xiàn)提到氣管插管及氣管切開后良性氣道瘢痕狹窄手術(shù)治療總體并發(fā)癥是11.8%，主要是縫線處肉芽組織增生所致，嚴(yán)重程度決定于縫線材料及黏膜損傷程度[10]。少數(shù)病例術(shù)后可能再發(fā)氣道癥狀，其中良性氣道瘢痕狹窄者12.4%[16]。此外，雖然外科氣道重建是結(jié)核性氣道狹窄普遍推薦的治療方式，但存在氣道軟化時(shí)，因軟化范圍界定困難常不適合手術(shù)[17]。關(guān)于氣管插管后氣道瘢痕狹窄的外科治療效果目前也還尚存在分歧[18]。

內(nèi)科介入治療

內(nèi)科介入治療相比外科治療創(chuàng)傷小，對于老年及有嚴(yán)重基礎(chǔ)并發(fā)癥的患者，傾向于內(nèi)科介入治療[10]。內(nèi)科介入治療一般適用于氣道軟骨支撐存在，病變局限于氣管，不伴有明顯軟骨環(huán)破壞或氣管軟化，病變的垂直長度小于1cm(需要置入支架時(shí)小于3cm)，以肉芽腫增生為主的非環(huán)形狹窄，并且不應(yīng)伴有聲門或聲門下狹窄[19-20]。當(dāng)前內(nèi)科介入治療包括球囊擴(kuò)張、氬等離子體凝固(APC)、電凝、激光、冷凍、支架置入等多種手段，但都存在一定的缺陷。研究指出熱凝固治療(如電凝、APC、激光等)會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷氣道黏膜和軟骨，導(dǎo)致氣道損傷擴(kuò)大及再狹窄，而支架置入治療常伴有較多并發(fā)癥，如支架移位、肉芽組織增生、潰瘍形成及分泌物潴留等[21-22]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，APC誘導(dǎo)氣道損傷明顯，導(dǎo)致肉芽組織增生性狹窄發(fā)生率高，機(jī)械性治療(如球囊擴(kuò)張)次之，而冷凍治療所致?lián)p傷最輕[21]。對于網(wǎng)狀狹窄、肉芽組織性狹窄及大多數(shù)不伴氣道軟化與氣道塌陷的復(fù)雜性氣道狹窄，我們主張盡量避免使用熱凝固治療及支架置入治療，而推薦機(jī)械擴(kuò)張聯(lián)合冷凍治療，必要時(shí)聯(lián)合熱凝固治療先去除瘢痕組織[23]。研究顯示冷凍治療在84.9%病例中安全而有效，而冷凍治療的次數(shù)與嚴(yán)重程度正相關(guān)，大多數(shù)需要分多階段治療[24]。對于伴有氣道軟化及氣道塌陷的復(fù)雜性瘢痕狹窄，但外科治療有禁忌者，支架置入治療是最佳選擇。但需注意，當(dāng)存在氣道外血管壓迫時(shí)是支架治療禁忌癥。美國FDA 2005年發(fā)出對從業(yè)人員的警告稱，反對金屬支架應(yīng)用于良性氣道狹窄的患者[25]，故對需長期支架治療的病人首選硅酮支架，且為減少肉芽組織的形成，支架的放置應(yīng)避免在急性感染期[26]。放置硅酮支架后的肺功能可暫時(shí)得到良好改善，然而長期放置后發(fā)生肉芽組織增生者可達(dá)76%，移位70%，粘液潴留17%，但長期耐受性較好，中位耐受時(shí)間是7.9年，且并發(fā)癥容易處理。雖然有76%支架植入的患者最終不能去除支架，并需再次植入支架，但再植入后患者仍然具有較好的耐受效果[27]。

內(nèi)科藥物治療

對于復(fù)雜性良性氣道瘢痕狹窄，治療后反復(fù)再狹窄仍是手術(shù)或介入治療的難題。當(dāng)前藥物治療主要輔助用于手術(shù)或介入治療后預(yù)防氣道瘢痕的再次形成。治療藥物有絲裂霉素、5-FU、常山酮、抗返流藥、生長因子調(diào)節(jié)藥、抗生素和類固醇激素等，其中絲裂霉素、抗返流藥、類固醇激素和抗生素藥研究較為廣泛[28]。主要結(jié)論如下：絲裂霉素有較為明確治療作用，其主要用于新鮮的、炎癥期的、肉芽組織為主的瘢痕；而類固醇激素和抗生素的治療作用在不同動(dòng)物及人實(shí)驗(yàn)中尚無統(tǒng)一定論；對于抗反流藥物尚無證據(jù)表明可減少再狹窄的發(fā)生率。研究顯示將紫杉醇或絲裂霉素應(yīng)用于復(fù)雜性瘢痕狹窄的病人，緩解率達(dá)87.8%，能夠持續(xù)緩解者70.7%，且紫杉醇及絲裂霉素在治療效果上沒有明顯的差異性[2]，并且相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低，一篇關(guān)于絲裂霉素C預(yù)防上呼吸消化道瘢痕形成的綜述闡明，在圍繞538例患者的32篇文章顯示只有19例(3.53%)發(fā)生了副反應(yīng)，主要的不良反應(yīng)是纖維蛋白沉積導(dǎo)致的氣道阻塞。目前還沒有關(guān)于絲裂霉素C應(yīng)用時(shí)持續(xù)時(shí)間及濃度對比的前瞻性研究，文獻(xiàn)顯示絲裂霉素C應(yīng)用持續(xù)時(shí)間為2-5分鐘，應(yīng)用時(shí)濃度為0.1 mg/L-10 mg/L，使用頻率在4次以上[29]。對于其他的藥物尚缺乏廣泛研究，這里不做過多贅述。

治療困境及研究進(jìn)展

外科治療超長氣道狹窄始終是一道難題，隨著三維組織工程的發(fā)展，2008年Macchiarini等人成功制造出了一段人工氣管，部分專家相信未來有望實(shí)現(xiàn)氣管組織替代治療，但目前基本處在設(shè)想階段[30]。普通氣道支架均為異物，長期放置將導(dǎo)致較多并發(fā)癥(如移位、再狹窄、粘液潴留、感染等)，故病情穩(wěn)定后取出支架是最佳選擇，但當(dāng)前取出困難者仍較為普遍。為此，近年來生物可降解支架為大家所關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道普通硅酮支架需維持超過18個(gè)月才能保證70%病例在支架取出后1年內(nèi)不再復(fù)發(fā)[31]，而Lischke R等的臨床研究提示生物可降解支架似乎存在不足，在6例肺移植后氣道狹窄患者中給予生物可降解支架治療，其中5例在40個(gè)月(中位時(shí)間)的隨訪中氣道保持良好通暢，但其間支架反復(fù)溶解曾多次置入支架，并有1例死于與支架無關(guān)的因素[32]。支架治療后肉芽組織增生導(dǎo)致再狹窄仍是一道難題，對此許多學(xué)者提出了通過藥物脫洗支架的設(shè)想，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示放置紫杉醇脫洗支架后氣道持續(xù)通暢時(shí)間延長，第1周通暢率100%、第4周96%、第8周76%、第12周65%，而應(yīng)用控制支架的對照組分別是10%、0%、0%、0%，紫杉醇和絲裂霉素具有相同的效果，且沒有明顯不良反應(yīng)[33]。手術(shù)或是介入治療均會(huì)給氣道黏膜帶來不同程度的損害，最終導(dǎo)致瘢痕的形成，隨著近年來瘢痕抑制藥物的不斷發(fā)展，有研究表明重組TGF-β3治療可使瘢痕面積變小，愈合后組織結(jié)構(gòu)更接近正常組織，但目前正處于實(shí)驗(yàn)研究階段[34]。瘢痕的形成涉及基因表達(dá)的紊亂，Mizokami 等人通過抑制動(dòng)物c-myc基因的表達(dá)顯示可預(yù)防氣道黏膜損傷后氣道瘢痕狹窄，但仍需更深入的研究[35]。

總結(jié)及展望

總之，良性氣道瘢痕狹窄應(yīng)根據(jù)不同表現(xiàn)類型選擇個(gè)體化的治療方案，但無論最終治療方式如何，減少氣道感染，減輕對氣道血液供應(yīng)的影響，盡量避免擴(kuò)大氣道黏膜損傷是基本原則。目前多種治療手段的聯(lián)合將會(huì)是一種趨勢，在滿足適應(yīng)癥的情況下，選擇更為微創(chuàng)的治療方式是良好預(yù)后的前提。臨床觀察顯示外科治療相比內(nèi)科治療創(chuàng)傷較大；而內(nèi)科介入治療中普通支架治療對氣道損害最大，熱凝固治療其次，然后是機(jī)械擴(kuò)張治療，冷凍治療損傷最小，且并發(fā)癥相對少；對于內(nèi)科藥物治療常輔助用于預(yù)防瘢痕的形成，絲裂霉素C治療效果較為肯定，不良反應(yīng)少。當(dāng)前針對良性氣道瘢痕狹窄的研究較多，但從總體趨勢看，生物可降解支架、藥物支架、冷凍治療及新興瘢痕抑制藥物可能是未來發(fā)展的方向。

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400016 重慶,重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科

郭述良， E-mail: GUOSL999@sina.com

2016-04-29]