黃潔 馮恩志 楊生岳

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神經(jīng)肽類物質(zhì)與哮喘、慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進(jìn)展

黃潔 馮恩志 楊生岳

氣道非腎上腺素能非膽堿能(non-adrenergic non-cholinergic，NANC)感覺神經(jīng)可分泌釋放重要的神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)肽，也有部分神經(jīng)肽由肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(pulmonary neuroendocrine cells，PNECs)所分泌。NANC神經(jīng)的興奮性神經(jīng)(e-NANC)受到各種因素刺激后可釋放P物質(zhì)(substance P，SP)、神經(jīng)激肽(neurokinin，NK)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)等具有收縮氣道平滑肌作用的神經(jīng)遞質(zhì)，而NANC神經(jīng)的抑制性神經(jīng)(i-NANC)受到刺激時(shí)可釋放血管活性腸肽(asoactive intestinal peptide，VIP)、一氧化氮(nitrogen monoxidum，NO)等具有舒張氣道平滑肌作用的神經(jīng)遞質(zhì)。目前認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)和支氣管哮喘(哮喘)同屬多種因素共同參與而導(dǎo)致的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)生機(jī)制極為復(fù)雜。目前對(duì)神經(jīng)肽與慢阻肺和哮喘氣道炎癥關(guān)系的研究報(bào)道越來(lái)越多。本文對(duì)其研究進(jìn)展作一綜述。

一、 i-NANC神經(jīng)遞質(zhì)與氣道炎癥

VIP是由肺內(nèi)i-NANC神經(jīng)釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì)。VIP與其特異性VIP受體結(jié)合后激活靶細(xì)胞的第二信使，從而介導(dǎo)產(chǎn)生舒張平滑肌等生物學(xué)效應(yīng)。VIP具有強(qiáng)大的舒張氣道平滑肌功效和對(duì)抗能引起氣道平滑肌收縮作用的組織胺、前列腺素F2α、白三烯D4和內(nèi)皮素等。此外，它還具有抗炎、舒血管和調(diào)節(jié)黏液分泌作用，同時(shí)能抑制T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和血小板釋放細(xì)胞因子[1-3]。VIP能有效地抑制慢阻肺患者單個(gè)核細(xì)胞腫瘤壞死因子-α和白介素-8的分泌，并存在一定的量效關(guān)系[3]。目前已有研究證實(shí)，哮喘發(fā)作期患者和慢阻肺急性加重期患者血液中VIP均明顯降低，慢阻肺急性加重期明顯低于穩(wěn)定期，穩(wěn)定期又明顯低于健康人[4-5]。慢阻肺和哮喘患者血液中VIP明顯降低的機(jī)制可能是由于其氣道的炎癥而破壞了NANC神經(jīng)，使VIP的合成、分泌與釋放減少，同時(shí)也可能因激活了肥大細(xì)胞，促使類胰蛋白酶和糜蛋白酶釋放增加，從而加速VIP的酵解[5]。研究證實(shí)，VIP治療哮喘和慢阻肺氣道炎癥有明顯效果，但外源性VIP進(jìn)入機(jī)體后的半衰期極短，僅為數(shù)分鐘，使臨床應(yīng)用受到了極大限制。因此，探討尋找長(zhǎng)效VIP類似物或有效的給藥途徑、方式可能是治療哮喘和慢阻肺慢性氣道炎癥的新型而有效的方法。

二、e-NANC神經(jīng)遞質(zhì)與氣道炎癥

1. SP神經(jīng)遞質(zhì)

該神經(jīng)遞質(zhì)是e-NANC神經(jīng)釋放的一種重要的神經(jīng)介質(zhì)，屬于速激肽類。SP不僅可強(qiáng)烈收縮氣道平滑肌，促進(jìn)血漿滲漏和黏液分泌，趨化單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，促使肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒等作用，而且還有增強(qiáng)白三烯的作用。哮喘發(fā)作期患者誘導(dǎo)痰中SP水平明顯升高，且其含量隨著病情嚴(yán)重程度的加重而升高?？人宰儺愋韵?cough variant asthma,CVA)患者誘導(dǎo)痰的SP和嗜酸性粒細(xì)胞水平均明顯升高，且SP水平與嗜酸性粒細(xì)胞百分比正相關(guān)，與PD20 FEV1負(fù)相關(guān)。說(shuō)明SP可直接反映CVA患 者慢性氣道炎癥的程度，同時(shí)也可間接反映CVA患者的氣道高反應(yīng)性[6]。 慢阻肺患者血漿SP水平明顯高于健康人，且急性加重期高于穩(wěn)定期。其機(jī)制可能是，哮喘和慢阻肺患者的氣道上皮遭受了氣道炎癥的破壞而不完整，多種炎癥介質(zhì)作用于裸露的感覺神經(jīng)末梢，通過軸突反射使SP釋放增加，反過來(lái)又加重了氣道炎癥反應(yīng)，從而參與了氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性的形成[7]。糖皮質(zhì)激素能明顯降低CVA患者誘導(dǎo)痰中的SP水平，提高PD20FEV1，降低氣道高反應(yīng)性。表明，糖皮質(zhì)激素可抑制氣道炎癥反應(yīng)和降低炎癥介質(zhì)的釋放，同時(shí)通過增加上皮細(xì)胞膜中內(nèi)肽酶的活性，使SP的降解加速而抑制了神經(jīng)源性氣道炎癥。

2.CGRP神經(jīng)遞質(zhì)

CGRP分為α和β兩型，兩型的生物學(xué)效應(yīng)基本相似。CGRP通過與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。CGRP具有收縮氣道平滑肌、舒張血管和誘導(dǎo)氣道上皮分化等作用。有研究證明，由內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶-1(endothelin converting enzyme-1,ECE-1)介導(dǎo)產(chǎn)生的CGRP降解能促使氣道炎癥浸潤(rùn)，導(dǎo)致肺部纖維化的形成[8]。這種降解產(chǎn)物能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，刺激肥大細(xì)胞脫顆粒并釋放多種血管活性物質(zhì)，增加血管的通透性和氣道炎癥。CGRP能促進(jìn)T細(xì)胞與纖維連接蛋白黏附，使其向炎癥部位遷移和浸潤(rùn)，加重肺微血管通透性和氧化/抗氧化失衡，導(dǎo)致肺損傷[9]。CGRP還可通過cAMP/PKA信號(hào)途徑，參與I型超敏反應(yīng)，引起氣道炎癥而導(dǎo)致哮喘發(fā)病[10]。哮喘發(fā)作期血漿CGRP水平較其緩解期和健康人明顯升高，且其含量升高程度與哮喘病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。在CGRP基因敲除的哮喘小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)用抗原誘導(dǎo)的氣道炎癥較CGRP野生型小鼠明顯降低。說(shuō)明CGRP在哮喘發(fā)病中起著重要作用，它參與了哮喘氣道炎癥的形成。CGRP還能影響肺內(nèi)神經(jīng)元樹突狀細(xì)胞的信號(hào)，使氣道免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生改變，導(dǎo)致氣道變應(yīng)性炎癥[12]。

目前已有研究證實(shí)，CGRP有強(qiáng)烈舒張肺血管，增加肺血容量的作用[8，13]。它是通過增加肺內(nèi)氣道血流量，使神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)如SP等作用放大，促進(jìn)微靜脈血漿的滲出，導(dǎo)致氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。在CGRP的刺激和誘導(dǎo)下，可使氣道分泌細(xì)胞尤其是杯狀細(xì)胞分泌的黏液量隨著腺體血流量的增加而增加[14]。CGRP能激活CGRP受體而刺激血管，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，且細(xì)胞增殖隨著氣道內(nèi)皮細(xì)胞CGRP免疫反應(yīng)的增強(qiáng)而增加，對(duì)氣道平滑肌的收縮作用也隨之增強(qiáng)。由此可見，哮喘的氣道炎癥又可增強(qiáng)CGRP對(duì)氣道的收縮效應(yīng)，造成氣道高反應(yīng)性[15]。CGRP及其受體的過度表達(dá)，可加重氣道平滑肌的收縮、增加血管通透性、黏液分泌量及氣道周圍膠原蛋白沉積而導(dǎo)致氣道重塑。

在人類和動(dòng)物臨床試驗(yàn)中，證實(shí)CGRP拮抗劑具有抑制氣道炎癥的效果。CGRP受體拮抗劑CGRP(8-37)能減輕CGRP對(duì)氣道上皮細(xì)胞的刺激作用，減輕變應(yīng)性氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，改善氣道結(jié)構(gòu)的重塑，緩解哮喘癥狀[16-17]。糖皮質(zhì)激素可明顯降低哮喘大鼠肺組織內(nèi)CGRP和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，提示其治療哮喘的機(jī)制可能與抑制兩者的表達(dá)有關(guān)[18]。

3.NK神經(jīng)遞質(zhì)

NK具有快速收縮氣道平滑肌的作用，也屬速激肽。速激肽具有促使氣道平滑肌收縮、微血管滲出、黏液分泌增加和炎癥介質(zhì)釋放等作用，從而參與哮喘的病理生理過程[19]。哮喘發(fā)作期患者肺泡灌洗液中NK1受體的mPNA表達(dá)明顯增強(qiáng)[20]。哮喘模型小鼠肺組織內(nèi)NKA含量也明顯升高[21]。說(shuō)明NK參與了哮喘的氣道炎癥和病理生理學(xué)改變。NK拮抗劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性治療方面初步顯示出一定效果。采用NK1受體拮抗劑治療哮喘模型小鼠后，支氣管肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞明顯減少，氣道反應(yīng)性也隨之明顯降低。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中藥組方能明顯降低咳嗽變異性哮喘患者血中和哮喘模型小鼠肺組織內(nèi)的NK含量[22]，初步顯現(xiàn)出具有一定治療作用的苗頭，但尚需進(jìn)一步研究挖掘。

三、PNECs與氣道炎癥

PNECs是人類和動(dòng)物氣道上皮內(nèi)的一種噬銀性細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)含有多種活性胺和肽類。PNECs由單個(gè)肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(neuroepithelial endocrinecell,NEC)和神經(jīng)上皮小體(neuroepithelial bodies,NEB)組成。這兩種細(xì)胞均具有分泌相同的活性胺和神經(jīng)肽類物質(zhì)功能。然而PNECs在肺內(nèi)的真正作用機(jī)制尚不完全了解。目前公認(rèn)其主要的功能有以下幾點(diǎn)：①具有呼吸化學(xué)感受器樣功能，感受低氧的刺激后，經(jīng)傳入神經(jīng)沖動(dòng)并與頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器的協(xié)同作用，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動(dòng)和其它肺功能；②促進(jìn)肺的發(fā)育和氣道上皮細(xì)胞的分化；③通過神經(jīng)纖維末梢及分泌的肽類物質(zhì)調(diào)節(jié)鄰近氣道平滑肌的反應(yīng)[23]。各種肺損傷和慢性氣道炎癥均伴有PNECs增生甚至肥大[24]。Joad JP等[25]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，致敏的豚鼠氣道壁上不僅PNECs的數(shù)目明顯增多，而且氣道周圍PNECs的數(shù)量多少與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，提示PNECs在氣道高反應(yīng)性的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。哮喘大鼠PNECs分布和密度異常，其異?？赡苁窃斐缮窠?jīng)肽含量變化的直接原因。由于神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)失去平衡，從而促進(jìn)了哮喘氣道炎癥的持續(xù)發(fā)展。

總結(jié)與展望

肺的感覺神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在氣道炎癥的發(fā)病機(jī)制中具有很重要的作用，它們可能是通過神經(jīng)肽及其受體形成互相聯(lián)系的橋梁及傳遞通道，進(jìn)而形成神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮調(diào)節(jié)氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。但它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)呼吸及肺的自身穩(wěn)定、各種神經(jīng)肽類物質(zhì)之間有無(wú)相互聯(lián)系、相互作用及相互影響、神經(jīng)肽與其受體又如何聯(lián)系、它們是通過何種機(jī)制來(lái)共同參與氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性等，這些都不清楚，也是未來(lái)研究的方向。近年來(lái)，雖然在神經(jīng)肽受體拮抗劑研究方面取得了一些進(jìn)展，但其有效性、安全性及其作用的持久性等均存在許多問題。相信隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，神經(jīng)肽與氣道炎癥發(fā)生機(jī)制的研究越來(lái)越深入，神經(jīng)肽受體拮抗劑及其它抗氣道炎癥的新藥也會(huì)取得突破性進(jìn)展。

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楊生岳，E-mail：ysyday@163.com

2016-04-12]