許舜 綜述 劉永靖 審校

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肺部磨玻璃影的研究新進(jìn)展

許舜 綜述 劉永靖 審校

近年來，隨著低劑量螺旋CT的廣泛應(yīng)用以及臨床診療水平的不斷進(jìn)步，肺部磨玻璃影(ground-glass opacity, GGO)的檢出率逐年提高。國(guó)內(nèi)外研究表明GGO的病因復(fù)雜，病理類型多樣，部分學(xué)者認(rèn)為其與早期肺腺癌關(guān)系緊密。因此對(duì)GGO的深入認(rèn)識(shí)及合理診治已成為目前肺部疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。目前臨床對(duì)于GGO的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，關(guān)于其良惡性的定性診斷及評(píng)估仍較為困難?，F(xiàn)將今年來與其相關(guān)的研究綜述如下。

一、GGO的定義及病因

肺部磨玻璃影(ground-glass opacity, GGO)是指在高分辨率CT影像上表現(xiàn)為密度增加、呈局灶云霧狀密度陰影，陰影內(nèi)支氣管和血管紋理可以顯示[1]。GGO常見病因包括肺部炎癥、肺內(nèi)出血、肺內(nèi)局限性纖維化、細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma, BAC)以及不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)等[2-3]. GGO包括肺實(shí)質(zhì)和肺間質(zhì)成分的變化[4]。根據(jù)高分辨率上肺內(nèi)磨玻璃影中實(shí)性成分的多少分為單純性磨玻璃影(pure ground-glass opacity, pGGO)和混合性磨玻璃影(mixed ground-glass opacity, mGGO)2類。

二、GGO的分子生物學(xué)標(biāo)記物

GGO的發(fā)生及疾病進(jìn)展過程中存在多種分子生物學(xué)指標(biāo)的變化，并且部分指標(biāo)對(duì)于不同病理類型的GGO有著一定的特異性及敏感性。故GGO的分子生物學(xué)研究對(duì)于其定性診斷及預(yù)后評(píng)估有著重要意義，近些年該領(lǐng)域的部分研究熱點(diǎn)如下。

1.表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因

EGFR基因是位于7號(hào)染色體上的EGF基因編碼的相對(duì)分子質(zhì)量為170×103的一種跨膜蛋白受體。EGFR基因突變被認(rèn)為是肺腺癌的早期事件。臨床常見的突變位點(diǎn)包括19、21外顯子位點(diǎn)。GGO患者外顯子21中L858R發(fā)生點(diǎn)突變被認(rèn)為與肺腺癌密切相關(guān)[5]。Hsu等[6]研究表明EGFR基因的突變率隨著GGO實(shí)性成分的增加而逐漸升高。目前臨床上對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosinekinase inhibitors, EGFR-TKIs)的靶向治療已成為重要的治療方法。在GGO患者中檢測(cè)EGFR基因突變率對(duì)于評(píng)價(jià)其預(yù)后及疾病進(jìn)展有作用意義。

2. ki67蛋白

ki67蛋白是一種與細(xì)胞周期相關(guān)的增殖細(xì)胞核抗原，其表達(dá)范圍覆蓋除G0期以外的各增殖周期細(xì)胞。ki67蛋白是目前多種腫瘤研究領(lǐng)域的熱門指標(biāo)，其在肺癌、乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤中的表達(dá)對(duì)于疾病的診治及預(yù)后評(píng)估有著重要意義。有研究表明， ki67在不同病理類型的GGO患者中表達(dá)量有著顯著差異，并且在肺癌的演進(jìn)過程中逐漸增高[7]。Chen C等[8]發(fā)現(xiàn)ki67表達(dá)檢測(cè)聯(lián)合影像CT值對(duì)于肺腺癌的分類有著很大幫助。因此對(duì)GGO患者ki67蛋白的檢測(cè)對(duì)于判斷其良惡性及病程進(jìn)展有一定意義。

3. CYFRA21-1蛋白

CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，目前廣泛用作腫瘤標(biāo)志物測(cè)定，對(duì)肺癌的診斷有較大意義。根據(jù)其分子質(zhì)量和雙向電泳等電點(diǎn)的不同 , 可以分為兩個(gè)亞群 : Ⅰ 類( 酸性蛋白)、 Ⅱ類( 堿性蛋白)[9]。 細(xì)胞角蛋白 19 是一相對(duì)分子 質(zhì)量約40 000的 Ⅰ類角蛋白 。在正常狀態(tài)下它以寡聚物形式存在、并且含量低，當(dāng)上皮細(xì)胞惡變時(shí)，蛋白酶被激活，細(xì)胞角質(zhì)蛋白19降解加速，大量CYFRA21-1釋放入組織或血液循環(huán)。Kim等[10]通過對(duì)42例行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢(NAB)的GGO患者的研究表明，檢測(cè)CYFRA21-1濃度的變化能夠提高對(duì)于良、惡性GGO的診斷準(zhǔn)確率。

三、GGO的病理學(xué)基礎(chǔ)

由于肺部磨玻璃影是一種特征性但非特異性的征象，因此它可以表現(xiàn)為多種病理類型。病理學(xué)研究表明，肺部磨玻璃影樣變的肺泡腔內(nèi)可見滲出液的聚集，并有少量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及不定形物質(zhì)等，并伴有肺泡壁不同程度的增厚或纖維化改變。當(dāng)病理組織沿肺泡壁生長(zhǎng)，而無肺泡塌陷時(shí)，在CT上表現(xiàn)為pGGO；當(dāng)病理組織增多并呈伏壁生長(zhǎng)、肺泡壁塌陷，成纖維細(xì)胞增生并呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)斷裂時(shí)，則表現(xiàn)為mGGO。

四、GGO的鑒別診斷

如前所述，GGO是一種非特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，鑒別診斷主要是區(qū)分病灶的良惡性。結(jié)合目前研究進(jìn)展，主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行鑒別診斷： ①病灶內(nèi)實(shí)性成分的比例：惡性GGO病灶內(nèi)部不均質(zhì)實(shí)性成分的比例大于良性病灶。Heo等[11]的研究表明病理提示為惡性GGO的病例中pGGO惡性疾病的構(gòu)成比(74%)明顯低于mGGO(97%)。GGO病灶內(nèi)實(shí)性成分的增加或者由pGGO進(jìn)展為mGGO多提示惡性病變。② 病灶的大?。焊鶕?jù)2014年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)發(fā)布的肺癌篩查指南，大于5 mm的mGGO及大于10 mm的pGGO提示為惡性。Nakata等[12]的研究表明肺癌的平均直徑大部分大于良性病變。③ 吸煙史：吸煙病史時(shí)間越長(zhǎng)，吸煙量越大其惡性可能性越大。Kobayashi[13]等研究表明吸煙史是GGO進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。④ 體積倍增時(shí)間(volume-doubling time, VDT):有助于客觀評(píng)價(jià)GGO病灶的增長(zhǎng)趨勢(shì)，惡性GGO的體積倍增時(shí)間明顯短于良性GGO。Hasegawa等[14]基于二維計(jì)算方法分析19例pGGO和19例mGGO的DT，結(jié)果分別為(813±375)d和(457±260)d。⑤ 分葉征和毛刺征：分葉征及毛刺征是指病灶在胸部CT上邊緣不規(guī)整，呈分葉狀或毛刺狀，多見于惡性腫瘤。毛刺多見于細(xì)支氣管肺泡癌和腺癌，F(xiàn)an[15]等分析82例fGGO影像學(xué)特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，分葉征及毛刺征在惡性病灶中所占的比例為83.6%和34.4%，顯著高于類型病變。⑥支氣管充氣征和胸膜凹陷征：是指胸部CT上的表現(xiàn)，大量臨床實(shí)踐表明，腫瘤性的病灶中支氣管充氣征、胸膜凹陷征出現(xiàn)率明顯高于良性病灶。近年來，隨著正電子發(fā)射斷層掃描(PET/CT)技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)于GGO的良惡性鑒別診斷有著很大幫助，PET/CT不但可以利用高分辨率CT，精確顯示病變的形態(tài)學(xué)以及解剖學(xué)改變，而且可以顯示出腫瘤的代謝特征，有助于提高GGO的良惡性診斷率[16]。

五、GGO的明確診斷

獲取GGO病變處肺組織進(jìn)行病理學(xué)檢查是確診GGO性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。獲取病灶組織的主要方法包括開胸手術(shù)、胸腔鏡手術(shù)、纖維支氣管鏡檢活檢、經(jīng)氣道超聲引導(dǎo)下(EBUS)穿刺活檢和CT引導(dǎo)下經(jīng)皮細(xì)針穿刺活檢術(shù)(NAB)。由于GGO病灶大小及深度不一，據(jù)Hur等[18]的研究表明隨著病灶直徑的增大，經(jīng)皮細(xì)針穿刺活檢術(shù)診斷的敏感性隨之增加。NAB術(shù)也是目前明確診斷GGO的有效方法。胸腔鏡手術(shù)可確診并治療GGO，目前可疑為惡性病灶的GGO病例在隨訪4個(gè)月后行胸腔鏡下肺楔形或肺段切除術(shù)，術(shù)中診斷率達(dá)98%[19]，并且相對(duì)于傳統(tǒng)開胸手術(shù)，胸腔鏡手術(shù)具有微創(chuàng)、易愈合的優(yōu)越性。受病灶位置的影響，目前纖維支氣管鏡活檢確診GGO性質(zhì)的相關(guān)報(bào)道較少，無法明確其實(shí)際臨床意義，Kunimasa 等[20]的研究表明通過EBUS聯(lián)合纖維支氣管鏡檢活檢能有效提高對(duì)于直徑小于2.55 mm的GGO病灶的診斷率。

六、GGO的處理原則

對(duì)于單純型GGO(pGGO)的處理比較復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為應(yīng)給予正規(guī)抗炎治療，并觀察隨訪3-6個(gè)月。Masafumi 等[21]通過對(duì)89例pGGO病例的回顧性研究研究顯示，對(duì)于隨訪出現(xiàn)病灶體積明顯增大、密度增高的病例是需進(jìn)行干預(yù)治療的重要指針。對(duì)于混合性GGO(mGGO)，出現(xiàn)支氣管充氣征、胸膜凹陷征或分葉征等典型惡性征象時(shí)，應(yīng)及時(shí)手術(shù)治療。對(duì)于隨訪6個(gè)月以上，不能除外AAH或肺惡性腫瘤的病例應(yīng)及時(shí)明確病理診斷。

七、GGO的外科治療

1. GGO的定位

GGO的病灶準(zhǔn)確定位較困難，目前定位方法包括有創(chuàng)和無創(chuàng)兩類。有創(chuàng)定位主要包括：①經(jīng)皮肺穿刺Hook-wire定位， 這種方法是目前應(yīng)用最為普及的定位方法,通過經(jīng)皮肺穿刺置入帶勾金屬絲實(shí)現(xiàn)術(shù)前定位。定位失敗的主要原因是金屬絲的脫落或者移位，并且存在血胸、氣胸甚至氣體栓塞的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[22]。②微彈簧圈定位，微彈簧圈是血管介入外科常規(guī)用于血管栓塞的鉑金屬絲，能夠直接置于病灶內(nèi)，目前應(yīng)用較多的是將微彈簧圈留置于肺內(nèi)而尾端則留置于臟層胸膜外，從而可以在術(shù)中直接看到定位位置，而且由于針道的堵塞可以降低出血和氣胸發(fā)生率[23]。定位失敗的原因主要是因?yàn)槲椈扇σ莆换蛎撀?。③?jīng)皮肺穿刺注射造影劑，此類方法主要是通過影像學(xué)輔助下將造影劑直接注射入病灶，術(shù)中通過透視確定病灶位置，缺點(diǎn)是術(shù)中需要在透視下完成，增加了手術(shù)時(shí)間和患者接受的輻射量。④經(jīng)皮肺穿刺注射醫(yī)用生物膠定位，目前研究表明生物膠較為安全有效，且不易隨時(shí)間彌散，定位較為準(zhǔn)確。患者行穿刺定位后最主要的不適是出現(xiàn)刺激性咳嗽，何鋒等[24]研究表明在行穿刺前給予2%利多卡因溶液霧化吸入可以明顯減少穿刺后的刺激性咳嗽。目前無創(chuàng)的GGO病灶定位主要包括：①術(shù)中直接用手觸摸，但應(yīng)用有限，若病灶實(shí)性成分較少且位置較深常難以觸及。②術(shù)中超聲應(yīng)用，是指患者全身麻醉后實(shí)行單肺通氣，當(dāng)肺完全塌陷后首先根據(jù)術(shù)前的CT影像將超聲探針置于結(jié)節(jié)可能的位置，利用超聲圖像識(shí)別結(jié)節(jié)的位置、大小、回聲水平最后指導(dǎo)手術(shù)，由于部分病人難以耐受單肺通氣，且此項(xiàng)操作需要麻醉醫(yī)師及超聲醫(yī)師的默契配合，目前臨床應(yīng)用較少。

2. 手術(shù)方式的選擇

對(duì)于GGO的外科手術(shù)方式的選擇目前尚無定論，臨床實(shí)踐中通常首選微創(chuàng)手術(shù)，術(shù)前先進(jìn)行病灶定位，再行胸腔鏡探查。對(duì)于術(shù)前已經(jīng)明確病理類型的，若為良性病變，則行病灶局部切除或楔形切除即可，若病理提示為惡性病變則多行肺葉切除加根治性淋巴結(jié)清掃[25]；對(duì)于術(shù)前無法明確病理類型的，術(shù)中通過切除已經(jīng)定位的病灶行術(shù)中快速病理明確診斷，若為良性病變，完整切除病灶即可，若病理提示為惡性病變則行肺葉切除合并淋巴結(jié)清掃。具體的患者需要根據(jù)其一般情況等綜合考慮其手術(shù)方式的選擇及病灶切除范圍。

八、GGO的預(yù)后

影響GGO的主要預(yù)后因素包括：①患者的性別，通常女性是GGO的不良預(yù)后因素，原因可能與惡性GGO通常進(jìn)展為細(xì)支氣管肺泡癌或者腺癌，而此兩種病變均高發(fā)于女性[26-27]。②肺癌相關(guān)的家族史，此類患者具有一定的肺癌易感性，包括遺傳易感性、肺癌相關(guān)基因易感性，此類病人GGO惡性率更高，預(yù)后不良的可能性大。③組織學(xué)類型，GGO表面有粘蛋白樣分子表達(dá)的分型預(yù)后比無粘蛋白分型差，黏液樣細(xì)支氣管肺泡癌在CT上趨向于實(shí)性結(jié)節(jié)或半實(shí)性結(jié)節(jié)影，而無黏液樣細(xì)支氣管肺泡癌通常表現(xiàn)為單純型GGO[1]。④分子生物學(xué)特性，如前所述，與GGO相關(guān)的特定分子標(biāo)志物變化對(duì)于其預(yù)后評(píng)估有著重要意義，研究表明包括P53基因的突變、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變以及CYFRA21-1蛋白濃度的變化都可能是GGO預(yù)后不良的重要指標(biāo)，目前此類研究尚缺少多中心的大樣本前瞻性研究。

綜上所述，GGO的早期診斷及治療尤為重要。目前關(guān)于GGO的診斷已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，包括較為前沿的GGO的分子生物學(xué)研究，以及臨床上積極開展的各類有創(chuàng)及無創(chuàng)的診斷方法；在GGO的治療上，也更加的趨向于精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療。未來隨著多學(xué)科聯(lián)合診療模式的開展以及對(duì)于疾病更深入的研究，關(guān)于GGO的認(rèn)識(shí)以及診療水平也將進(jìn)一步提高。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.045

230031 安徽 合肥，蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬解放軍第105醫(yī)院胸心外科

劉永靖，E-mail：yongjingliu@163.com

2016-07-26]