解海先

山東省藥用玻璃股份有限公司

藥物與包裝材料穩(wěn)定性研究

解海先

山東省藥用玻璃股份有限公司

藥品的包裝材料和包裝容器，是藥品不可分割的一部分，常用藥品包裝材料是指直接接觸藥品的包裝材料和容器。其伴隨著藥品從生產(chǎn)、流通到使用環(huán)節(jié)的全過程，對(duì)保證內(nèi)在藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性、有效性和安全性起著至關(guān)重要的作用。目前我國(guó)主要藥品包裝材料有5類：玻璃、橡膠、塑料、陶瓷和金屬。本文綜述了藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的基本思路，包括玻璃材料、塑料材料及橡膠材料等與藥物相容性試驗(yàn)的研究現(xiàn)狀，并對(duì)我國(guó)的藥物相容性研究進(jìn)行了展望。

藥物藥品；包裝材料；穩(wěn)定性

藥品內(nèi)包裝材料(容器)是指與藥品直接接觸的包裝材料和容器。常用藥品內(nèi)包裝材料和容器一般可分為塑料、玻璃、橡膠、金屬以及這些材料的組合材料。它是藥品不可或缺的組成部分，伴隨著藥品生產(chǎn)、流通及使用的全過程。對(duì)于某些劑型本身就是依附包裝而存在的(如膠囊劑、氣霧劑、水針劑等)。

1 藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)

藥品包裝材料與藥物相容性的研究，在藥品研發(fā)初期或是對(duì)包裝材料、容器的選擇階段就應(yīng)著手進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。首先，對(duì)包裝材料、容器進(jìn)行安全性評(píng)估(對(duì)包裝材料、容器的處方成分的毒性進(jìn)行評(píng)估)，并對(duì)內(nèi)在藥物和需要選擇的包裝、容器進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)(考查包裝材料、容器系統(tǒng)對(duì)內(nèi)在藥物穩(wěn)定性的影響；包裝材料中的有毒有害物質(zhì)是否遷移到藥物中以及包裝材料對(duì)藥物活性成分與功能性輔料的吸附等)，用以選擇藥物安全性、穩(wěn)定性良好的包裝材料。其次，一般經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)來驗(yàn)證選擇的包裝材料、容器可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與內(nèi)在藥物有良好的相容性，沒有引發(fā)藥品安全性質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的相互作用。

藥品包裝材料與藥物相容性的研究一般由以下6個(gè)方面組成：①確定直接接觸藥品的包裝材料或容器的處方和成分；②了解包裝材料或容器與內(nèi)在藥物的接觸方式和條件，以及相應(yīng)的生產(chǎn)工藝；③分別對(duì)包裝材料或容器進(jìn)行提取研究，以證實(shí)材料相關(guān)的處方成分組成及工藝等信息；④進(jìn)行包裝材料與內(nèi)在藥物的活性成分和功能性輔料的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)；⑤對(duì)包裝材料或容器中的可提取物是否超過分析評(píng)價(jià)閾值(analytical evaluation threshold，AET)以及制劑中的浸出物的安全性進(jìn)行評(píng)估；⑥對(duì)藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，得出包裝材料或容器是否適用于內(nèi)在藥物的結(jié)論。

2 藥物藥品的包裝材料

2.1 玻璃材料

玻璃表面經(jīng)過二氧化硫處理后，玻璃具有較好的阻止釋放堿性物質(zhì)的性能，由于玻璃表面的堿性物質(zhì)與二氧化硫發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，表面生成一層帶陽電荷的氫離子玻璃層，其在干燥和脫水時(shí)形成緊密層大大降低鈉通過這一薄層的擴(kuò)散作用。這樣可以有效地控制藥物制劑的PH值的變化。保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。玻璃容器不溶物的脫落對(duì)藥物制劑的澄明度影響非常大，硼硅酸鹽玻璃要好于非硼硅酸鹽玻璃。

在使用玻璃容器的同時(shí)，常配合橡膠塞、軟木塞及塑料塞等，應(yīng)用蠟封，密閉性更好。文獻(xiàn)記載，硼一硅玻璃容器盛滿生理鹽水后，久貯，由于氯化鈉對(duì)玻璃的浸蝕作用，可能產(chǎn)生硅酸鹽脫片，主要是氯化鈉和玻璃中的B2(si03)3發(fā)生作用，生成了不溶性的硼化物與偏硅酸沉淀，造成藥品質(zhì)量不合格。筆者發(fā)現(xiàn)，玻璃容器特別是安瓶上印字不清晰、且易被擦去，如應(yīng)用滌淪不干膠標(biāo)簽效果可能較好。胰島素可被玻璃中的二氧化硅與硼的氧化物吸咐，氟尿嗜吮溶液在玻璃中的活性也有下降，肝素鈉與生理鹽水的混合液在玻璃容器中，2小時(shí)后活性明顯下降。醋酸苯汞在玻璃滴眼瓶中100天后，汞損失15%難以保證療效。

2.2 塑料材料

藥用塑料包裝材料具有無毒、耐腐蝕、強(qiáng)度高、阻隔性好、耐熱防潮，阻光透明、可高壓滅菌及質(zhì)輕攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛用于固體制劑和各種注射劑的包裝。藥用塑料包裝主要有聚乙烯[PE，包括高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)]、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚酯(PET)、聚偏二氯乙烯(PVDC)以及多種復(fù)合物等。塑料材料或容器主要通過對(duì)藥物的吸附作用、增塑劑和抗氧劑的浸出和降解及透氧、透濕性能等方面影響藥物穩(wěn)定性，因此，不同的藥品應(yīng)通過藥物相容性試驗(yàn)來選用適宜的塑料材料包裝。塑料藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)，主要包括三方面：提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。提取試驗(yàn)要求采用適宜的溶劑，在較劇烈的破壞條件下，對(duì)藥品包裝組件材料或容器進(jìn)行提取研究，盡可能發(fā)現(xiàn)潛在的浸出物并定量測(cè)定。

2.3 橡膠材料

目前我國(guó)使用的橡膠包裝主要為橡膠塞，分為丁基橡膠塞和天然橡膠塞兩種。天然橡膠塞的組成成分比較復(fù)雜，與注射劑共用時(shí)，可引起注射劑中的微粒數(shù)量的增加并產(chǎn)生異物，出現(xiàn)人體器官組織損傷等不良反應(yīng)，因此國(guó)家藥品監(jiān)督管理局宣布從2005年1月1日起我國(guó)停止使用普通天然橡膠塞作為藥品包裝材料。而丁基橡膠塞(特別是鹵化丁基橡膠塞)，以其優(yōu)異的化學(xué)、物理和生物特性得到藥品包裝材料使用單位的認(rèn)可，已取代天然橡膠塞，在藥品包裝行業(yè)得到廣泛應(yīng)用。藥用丁基橡膠塞具有良好的密封性和化學(xué)惰性，作為藥品包裝一般都是與藥物直接接觸，因此必然存在膠塞與藥物的相互作用，甚至影響藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)和藥理毒理等安全指標(biāo)。

3 包裝試驗(yàn)

制劑在包裝前，首先要科學(xué)地選擇包裝材料，并進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量檢查，然后進(jìn)行包裝效果檢查和包裝容器穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，以確定所選用容器及包裝材料的合理性。產(chǎn)品上市后，繼續(xù)做好穩(wěn)定性考察，注意搜集有關(guān)資料，以便改進(jìn)。

綜上所述，本文只探討玻璃和橡膠對(duì)藥物制劑的整體影響，經(jīng)大家提供整體參考，對(duì)待具體藥物制劑還有待針對(duì)性的進(jìn)一步考察，按照實(shí)際參數(shù)研究。

[1]王高升,王唯義,逄春華.包裝材料對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響[J].黑龍江醫(yī)藥,2002,(04)：282-283.

[2]徐潔,陽勇,張?zhí)珎?羅娟,羅維早.頭孢呋辛酯分散片包裝材料和藥物相容性研究[J].中國(guó)藥師,2013,16(05)：696-698.