劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

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·特約文稿·

“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”解讀

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告已正式發(fā)表，內(nèi)容涉及幽門螺桿菌感染根除指征、診斷、治療、幽門螺桿菌感染與胃癌、特殊人群幽門螺桿菌感染和幽門螺桿菌與胃腸道微生態(tài)六個方面。共識中多數(shù)內(nèi)容直觀、易懂，在此主要就7個尚有爭議的問題進(jìn)行解讀。

幽門螺桿菌； 感染性疾?。?根除； 消化不良； 胃腫瘤； 共識

由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌(Hp)和消化性潰瘍學(xué)組制訂的“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”已正式發(fā)表，筆者為這次共識報告工作組首席專家，為了幫助讀者更好地理解，有必要對共識進(jìn)行解讀。

一、本共識的特點(diǎn)

自1983年澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall和Warren首先報道從胃黏膜中分離出Hp以來，我國已先后召開了五次Hp感染處理共識會議。第五次共識會議有以下特點(diǎn)。

1. 在Hp感染處理中更突出了我國的國情和研究：本次會議召開前，國際上先后發(fā)表了《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》(簡稱京都全球共識)[1]、《多倫多成人幽門螺桿菌感染治療共識》(簡稱多倫多共識)[2]和《幽門螺桿菌感染處理的Maastricht-5共識》(簡稱Maastricht-5共識)[3]。近年來我國學(xué)者在國際雜志上發(fā)表了很多研究性論著、meta分析和綜述，被上述共識廣泛引用。此次共識的制訂充分借鑒了上述共識，并密切結(jié)合我國國情和我國的研究成果，達(dá)成了科學(xué)性強(qiáng)、適合我國國情的共識。

2．共識制訂遵循國際相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：此次共識相關(guān)“陳述”的構(gòu)建基于PICO(population, intervention, comparator, outcome)原則；證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度的評估采用GRADE(grading of recommendations assess-ment, development and evaluation)系統(tǒng)；共識達(dá)成采用Delphi方法。這是當(dāng)今國際上醫(yī)學(xué)領(lǐng)域制訂共識/指南的標(biāo)準(zhǔn)方法[4]，充分利用了循證醫(yī)學(xué)原則，科學(xué)性強(qiáng)。本共識是我國消化領(lǐng)域中第一個按照國際標(biāo)準(zhǔn)制訂的共識。

二、共識解讀

共識全文已與本文同期發(fā)表[5]，內(nèi)容涉及Hp感染根除指征、診斷、治療、Hp感染與胃癌、特殊人群Hp感染和Hp與胃腸道微生態(tài)六個方面。共識中多數(shù)內(nèi)容直觀、易懂，在此主要就7個尚有爭議的問題進(jìn)行解讀。

1. 根除Hp還需要指征嗎？

Hp胃炎是一種感染性或傳染性疾病，所有感染者均應(yīng)得到治療，從這一角度看似乎已不再需要根除指征。這就好比發(fā)現(xiàn)“無癥狀的寄生蟲(如蛔蟲、鉤蟲)感染”一樣，我們進(jìn)行治療時考慮過指征嗎？但是我們也應(yīng)該看到，我國人群中有近半數(shù)人感染了Hp，感染人口基數(shù)龐大；隨著Hp耐藥率的上升，根除已很不容易。因此，目前我國主動、全面篩查Hp陽性者并給予治療并不現(xiàn)實(shí)[6]。

根除Hp治療的獲益在不同個體間存在差異。既然全面篩查并不現(xiàn)實(shí)，現(xiàn)階段我們?nèi)孕枰鼿p的指征，以便主動對獲益較大的個體進(jìn)行Hp檢測和治療。此外，已證實(shí)有Hp感染的個體，不管是否有根除指征，如無抗衡因素，均可作為根除對象。這是“治療所有Hp陽性者”的一種被動策略。

2. 消化不良處理中我們應(yīng)該實(shí)施Hp“檢測和治療”策略嗎？

在胃腸病領(lǐng)域，因消化不良就診的患者占半數(shù)以上。臨床醫(yī)師如何有效、安全地處理消化不良對醫(yī)療資源的合理使用有很重要的意義。

京都全球共識提出，功能性消化不良的診斷應(yīng)排除Hp相關(guān)消化不良(根除后癥狀緩解時間>6～12個月)，根除Hp是Hp陽性消化不良處理的一線策略[1]。美國胃腸病學(xué)會早在2005年就強(qiáng)調(diào)，在消化不良的處理策略中根除Hp是最經(jīng)濟(jì)、有效的方法，因?yàn)橐淮沃委熆色@得長期效果[7]。功能性胃腸病羅馬Ⅳ(2016年)也接受了美國胃腸病學(xué)會的上述觀點(diǎn)[8]。因此目前消化不良處理中應(yīng)該檢測和根除Hp已在國際上獲得了統(tǒng)一認(rèn)識。

消化不良的初始處理有短期經(jīng)驗(yàn)治療、Hp“檢測和治療”以及內(nèi)鏡檢查三種策略。在上消化道腫瘤發(fā)病率低、內(nèi)鏡檢查費(fèi)用高的西方國家，Hp“檢測和治療”是消化不良處理的主要策略。我國上消化道腫瘤發(fā)病率高、內(nèi)鏡檢查費(fèi)用低，內(nèi)鏡檢查在總體上應(yīng)是消化不良處理的主要策略。

但應(yīng)該看到，我國胃癌發(fā)病率存在顯著的地區(qū)差異，恐懼內(nèi)鏡檢查、不愿意接受者不在少數(shù)。排除有報警癥狀、胃癌家族史者，將年齡閾值降低至35歲以下[9]，在胃癌低發(fā)區(qū)實(shí)施“檢測和治療”策略可顯著降低漏檢胃癌的風(fēng)險，并能更好地實(shí)施消化不良處理最經(jīng)濟(jì)、有效的策略。

3. 尿素呼氣試驗(yàn)是非侵入性診斷Hp感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”嗎？

目前非侵入性診斷Hp的方法主要有尿素呼氣試驗(yàn)、糞便抗原試驗(yàn)和血清學(xué)試驗(yàn)。常規(guī)血清學(xué)試驗(yàn)檢測血清Hp抗體IgG，其陽性不一定是現(xiàn)癥感染，不能用于根除治療后復(fù)查，因此臨床應(yīng)用受限。

排除血清學(xué)試驗(yàn)，非侵入性診斷方法僅有尿素呼氣試驗(yàn)和糞便抗原試驗(yàn)。目前應(yīng)用的單克隆抗體糞便抗原試驗(yàn)檢測Hp的敏感性和特異性與尿素呼氣試驗(yàn)相似，但臨床應(yīng)用不如尿素呼氣試驗(yàn)廣泛，其原因可能是應(yīng)用不夠方便和推廣不夠。Maastricht-5共識提出，13C-尿素呼氣試驗(yàn)是診斷Hp感染最好的方法，具有高敏感性和特異性；14C-尿素呼氣試驗(yàn)因?yàn)榱畠r也被建議，但有放射性，不能用于兒童和孕婦[3]。因此，尿素呼氣試驗(yàn)是目前臨床應(yīng)用最廣泛、檢測準(zhǔn)確性相對較高的檢測方法，也就是說稱得上是目前非侵入性診斷Hp感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

但我們應(yīng)該清醒地看到，尿素呼氣試驗(yàn)是間接檢測Hp，其依賴的尿素酶并非Hp所特有；影響尿素呼氣試驗(yàn)檢測準(zhǔn)確性的因素很多，重要的因素包括試餐中是否包含檸檬酸、氣體收集時間、臨界值設(shè)定等[10-11]。韓國報道的一項(xiàng)驗(yàn)證研究[12]中，按照試劑(不含檸檬酸)提供方設(shè)定的臨界值檢測的假陽性率達(dá)到約30%，極大地影響了尿素呼氣試驗(yàn)可作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的信譽(yù)。我們也有必要對應(yīng)用的尿素呼氣試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，以提高Hp檢測的準(zhǔn)確率。

4. 基于藥敏試驗(yàn)根除Hp治療應(yīng)該成為臨床主流策略嗎？

與一般細(xì)菌感染性疾病的治療一樣，根除Hp治療也包括經(jīng)驗(yàn)治療和基于藥敏試驗(yàn)治療。影響選擇經(jīng)驗(yàn)治療還是基于藥敏試驗(yàn)治療的因素很多，最主要的是經(jīng)驗(yàn)治療的Hp根除率。如果經(jīng)驗(yàn)治療根除率高，由于藥敏試驗(yàn)存在可獲得性、費(fèi)用和可靠性問題，一般不會首選基于藥敏試驗(yàn)的治療。

目前采取選擇已知耐藥率低的抗菌藥物(如阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮)、聯(lián)合鉍劑(即鉍劑四聯(lián)療法)和增加甲硝唑劑量的方法，經(jīng)驗(yàn)治療仍可獲得高根除率[5]。

如藥敏試驗(yàn)證實(shí)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星敏感，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林+克拉霉素、PPI+阿莫西林+甲硝唑、PPI+阿莫西林+左氧氟沙星三種三聯(lián)方案有很高的根除率(療程2周，根除率>95%)[13]。但如果克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星耐藥，則上述三聯(lián)方案的根除率<50%。與四聯(lián)療法相比，三聯(lián)療法藥物數(shù)量減少，費(fèi)用、不良反應(yīng)率降低，但增加了藥敏試驗(yàn)的費(fèi)用[14]。

目前國際相關(guān)共識(包括Maastricht-5共識和多倫多共識)均強(qiáng)調(diào)人群Hp耐藥率監(jiān)測，但對基于個體 藥敏試驗(yàn)治療仍有爭議。美國《Helicobacter》雜志主編Graham教授強(qiáng)調(diào)，藥敏試驗(yàn)是盡量減少誤用 抗菌藥物、有效提高根除率的最佳策略[15]。然而 Maastricht-5共識對藥敏試驗(yàn)的推薦反而比Maastricht-4共識弱化[3]，因?yàn)镸aastricht-5共識推薦第三次治療時可行經(jīng)驗(yàn)治療或基于藥敏試驗(yàn)治療，而Maastricht-4共識第三次治療時僅推薦藥敏試驗(yàn)[16]。多倫多共識推薦了根除Hp的一線、二線、三線和四線方案，未推薦藥敏試驗(yàn)[2]。此外，基于藥敏試驗(yàn)的治療究竟用于一線、二線還是三線的問題也未定論。因此，目前基于藥敏試驗(yàn)根除Hp治療不應(yīng)成為臨床主流策略。

5. 在我國胃癌高發(fā)區(qū)實(shí)施Hp“篩查和治療”策略具有費(fèi)用-效益比優(yōu)勢嗎？

這一問題中最大的疑惑是根除Hp是否可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險和如果能降低，幅度有多大。從幾個共識的觀點(diǎn)可以看出對這一問題存在分歧。京都全球共識提出“根除Hp可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險”，證據(jù)水平：高, 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)[1]。Maastricht-5共識持相同觀點(diǎn)，但標(biāo)注的證據(jù)水平：低, 推薦強(qiáng)度：中等[3]。證據(jù)水平低意味著進(jìn)一步研究很可能會改變觀點(diǎn)[4]。在我國西安召開的亞太地區(qū)早期胃癌預(yù)防診治共識(尚未發(fā)表)提出“目前認(rèn)為Hp感染是預(yù)防胃癌最重要的可控的危險因素”，這一提法更客觀，第五次全國Hp感染處理共識采納了這一觀點(diǎn)[5]。

大量證據(jù)顯示，Hp感染在腸型胃癌的發(fā)生中起重要作用，這一結(jié)論是毋庸置疑的[17]。根據(jù)這一結(jié)論推理，根除Hp預(yù)防胃癌應(yīng)該有很好的效果。但若干干預(yù)研究結(jié)果顯示，效果并不如預(yù)期顯著[18]。如何解釋這一矛盾的結(jié)果呢？可以從最主要的幾方面進(jìn)行解釋：第一，胃癌的發(fā)生是Hp感染、環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果，并非Hp感染單一因素作用的結(jié)果[17,19]。第二，根除Hp預(yù)防胃癌的時機(jī)很重要，胃黏膜萎縮/腸化生發(fā)生后根除預(yù)防效果下降[20]。胃癌高發(fā)區(qū)人群中發(fā)生萎縮、腸化生年齡低(30歲前已有近50%萎縮)[21]，進(jìn)入根除治療者多數(shù)已有胃黏膜萎縮、腸化生。第三，根除后的再感染率高，胃癌高發(fā)區(qū)報道的再感染率>5%/年[22]，照此計(jì)算根除后隨訪10年，70%以上的人會再感染，這將顯著影響預(yù)防胃癌的效果。

目前在我國山東臨朐進(jìn)行的最大樣本(約10萬)的干預(yù)試驗(yàn)已隨訪了約5年[23]，根除Hp預(yù)防胃癌的效果究竟如何就要看這一研究結(jié)果。

我國檢測和根除Hp的費(fèi)用相對較低，根除Hp還可預(yù)防消化性潰瘍等疾病，因此在胃癌高發(fā)區(qū)實(shí)施Hp“篩查和治療”策略應(yīng)具有費(fèi)用-效益比優(yōu)勢。

6. 補(bǔ)充微生態(tài)制劑可提高Hp根除率嗎？

補(bǔ)充微生態(tài)制劑主要是補(bǔ)充益生菌?！耙跃凭边@是一個很好的策略，如果有效，安全性高，應(yīng)大力推廣。然而相關(guān)研究顯示了矛盾的結(jié)果[24-26]，尤其是安慰劑作對照研究的meta分析否定了補(bǔ)充益生菌可提高根除率的結(jié)論[26]。

由于各項(xiàng)研究中應(yīng)用的益生菌不同，采用的劑量、時機(jī)、療程不一，與益生菌合用的根除Hp方案不同，因此基于目前報道難以得出可信的結(jié)論。如果真正要探討其作用，應(yīng)該從益生菌單一治療入手進(jìn)行篩選，包括種類、劑量、給藥時機(jī)等，在證實(shí)益生菌單一應(yīng)用有效后，再與其他藥物結(jié)合進(jìn)行研究，這樣的系列研究才能得出可信的結(jié)論。

7. 我們需要顧忌根除Hp的負(fù)面影響嗎？

京都全球共識強(qiáng)調(diào)，治療所有Hp陽性者，除非有抗衡因素[1]。這一共識中抗衡因素主要指伴存疾病、社區(qū)高再感染率、衛(wèi)生資源優(yōu)先度等。

根除Hp治療的負(fù)面影響主要有兩個方面：第一，抗菌藥物的應(yīng)用對胃腸道微生態(tài)的影響。出于任何目的應(yīng)用抗菌藥物都有可能對胃腸道微生態(tài)產(chǎn)生短期不利影響，但在老年、免疫功能受損或幼年兒童中不排除會有較長時間的影響[3]。第二，有報道稱，根除Hp可能會增加胃食管反流病、肥胖、哮喘、炎癥性腸病等疾病發(fā)生的風(fēng)險，即所謂Hp感染對這些疾病的發(fā)生起保護(hù)作用。

根除Hp增加胃食管反流病風(fēng)險應(yīng)該小于不根除Hp增加胃癌發(fā)生風(fēng)險，所謂“兩害相權(quán)取其輕”，我們不需要有顧忌。根除Hp對肥胖、哮喘等疾病是否起保護(hù)作用，有不同觀點(diǎn)的報道[27]。已明確的是與Hp感染呈正相關(guān)的胃腸外疾病，如不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、冠狀動脈硬化性心臟病、腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、皮膚疾病、結(jié)直腸癌等，遠(yuǎn)多于呈負(fù)相關(guān)的疾病[27]。

歷史應(yīng)該向前看。近十幾年來，全球炎癥性腸病發(fā)病率增加的因素之一被認(rèn)為是與腸道寄生蟲感染率下降有關(guān)[28-29]，也就是說腸道寄生蟲感染對炎癥性腸病的發(fā)生起保護(hù)作用，難道我們還愿意回到寄生蟲肆虐的時代嗎？同樣，根除Hp肯定是利大于弊，我們不需要顧忌所謂的Hp保護(hù)作用。

1 Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al; faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report onHelicobacterpylorigastritis[J]. Gut, 2015, 64 (9): 1353-1367.

2 Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the Treatment ofHelicobacterpyloriInfection in Adults[J]. Gastroenterology, 2016, 151 (1): 51-69.

3 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management ofHelicobacterpyloriinfection - the Maastricht Ⅴ/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2017, 66 (1): 6-30.

4 Qaseem A, Snow V, Owens DK, et al; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. The development of clinical practice guidelines and guidance statements of the American College of Physicians: summary of methods[J]. Ann Intern Med, 2010, 153 (3): 194-199.

5 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組，全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組；劉文忠, 謝勇, 陸紅, 等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]. 胃腸病學(xué), 2017, 22 (6): 321-335.

6 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組. 幽門螺桿菌胃炎京都全球共識研討會紀(jì)要[J]. 中華消化雜志, 2016, 36 (1): 53-57.

7 Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. American gastroenterological association technical review on the evaluation of dyspepsia[J]. Gastroenterology, 2005, 129 (5): 1756-1780.

8 Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL, et al. Gastroduodenal Disorders[J]. Gastroenterology, 2016, 150 (6): 1380-1392.

9 Chen SL, Gwee KA, Lee JS, et al. Systematic review with meta-analysis: prompt endoscopy as the initial management strategy for uninvestigated dyspepsia in Asia[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 41 (3): 239-252.

10 Gisbert JP, Pajares JM. Review article:13C-urea breath test in the diagnosis ofHelicobacterpyloriinfection -- a critical review[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20 (10): 1001-1017.

11 Graham DY, Runke D, Anderson SY, et al. Citric acid as the test meal for the13C-urea breath test[J]. Am J Gastroenterol, 1999, 94 (5): 1214-1217.

12 Kwon YH, Kim N, Lee JY, et al. The Diagnostic Validity of Citric Acid-Free, High Dose (13)C-Urea Breath Test AfterHelicobacterpyloriEradication in Korea[J]. Helicobacter, 2015, 20 (3): 159-168.

13 Graham DY, Dore MP.Helicobacterpyloritherapy: a paradigm shift[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2016, 14 (6): 577-585.

14 Graham DY, Laine L. The TorontoHelicobacterpyloriConsensus in Context[J]. Gastroenterology, 2016, 151 (1): 9-12.

15 Shiotani A, Lu H, Dore MP, et al. TreatingHelicobacterpylorieffectively while minimizing misuse of antibiotics[J]. Cleve Clin J Med, 2017, 84 (4): 310-318.

16 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/ Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

17 Shiotani A, Cen P, Graham DY. Eradication of gastric cancer is now both possible and practical[J]. Semin Cancer Biol, 2013, 23 (6 Pt B): 492-501.

18 Ford AC, Forman D, Hunt RH, et al.Helicobacterpylorieradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2014, 348: g3174.

19 Lee YC, Chiang TH, Liou JM, et al. Mass Eradication ofHelicobacterpylorito Prevent Gastric Cancer: Theoretical and Practical Considerations[J]. Gut Liver, 2016, 10 (1): 12-26.

20 Wong BC, Lam SK, Wong WM, et al; China Gastric Cancer Study Group.Helicobacterpylorieradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2004, 291 (2): 187-194.

21 Asaka M, Sugiyama T, Nobuta A, et al. Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in Japan: results of a large multi-center study[J]. Helicobacter, 2001, 6 (4): 294-299.

22 Corral JE, Mera R, Dye CW, et al.Helicobacterpylorirecurrence after eradication in Latin America: Implications for gastric cancer prevention[J]. World J Gastrointest Oncol, 2017, 9 (4): 184-193.

23 Pan KF, Zhang L, Gerhard M, et al. A large randomised controlled intervention trial to prevent gastric cancer by eradication ofHelicobacterpyloriin Linqu County, China: baseline results and factors affecting the eradication[J]. Gut, 2016, 65 (1): 9-18.

24 Zhang MM, Qian W, Qin YY, et al. Probiotics inHelicobacterpylorieradication therapy: a systematic review and meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (14): 4345-4357.

25 McFarland LV, Huang Y, Wang L, et al. Systematic review and meta-analysis: Multi-strain probiotics as adjunct therapy forHelicobacterpylorieradication and prevention of adverse events[J]. United European Gastroenterol J, 2016, 4 (4): 546-561.

26 Lu C, Sang J, He H, et al. Probiotic supplementation does not improve eradication rate ofHelicobacterpyloriinfection compared to placebo based on standard therapy: a meta-analysis[J]. Sci Rep, 2016, 6: 23522.

27 劉文忠. 如何看待根除幽門螺桿菌的負(fù)面影響[J]. 中華消化雜志, 2017, 37 (3): 164-166.

28 Maizels RM. Parasitic helminth infections and the control of human allergic and autoimmune disorders[J]. Clin Microbiol Infect, 2016, 22 (6): 481-486.

29 Chu KM, Watermeyer G, Shelly L, et al. Childhood helminth exposure is protective against inflammatory bowel disease: a case control study in South Africa[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 (3): 614-620.

(2017-05-31收稿)

Interpretation of the Fifth Chinese National Consensus Report on Management ofHelicobacterpyloriInfection

LIUWenzhong.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

The Fifth Chinese National Consensus Report on Management ofHelicobacterpyloriInfection has been published. Contents of the consensus consist of six parts, including indications forHelicobacterpylorieradication, diagnosis, treatment,Helicobacterpyloriand gastric cancer,Helicobacterpyloriinfection in special populations,Helicobacterpyloriand gastrointestinal microbiota. Most of the contents are understandable, and this paper mainly explains 7 controversial issues.

Helicobacterpylori; Infectious Diseases; Eradication; Dyspepsia; Stomach Neoplasms; Consensus

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.06.001