裴昕嶼 陳宗浩 周 宇

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(524001)

LncRNA與炎癥性疾病關系的研究進展*

裴昕嶼 陳宗浩 周 宇#

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(524001)

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類缺少完整開放閱讀框(ORF)的非編碼RNA，在細胞增殖、分化和凋亡等生物學過程中發(fā)揮重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在炎癥反應和炎癥性疾病中表達異常，可通過調(diào)節(jié)多種基因表達和信號通路激活，參與炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展。本文就lncRNA與炎癥性疾病關系的研究進展作一綜述。

炎癥性疾??； 長鏈非編碼RNA； 炎癥； 炎性腸疾病

Correspondenceto: ZHOU Yu, Email: ahdg2005@126.com

AbstractLong non-coding RNA (lncRNA) is a non-coding RNA which lacks a complete open reading frame (ORF) and plays an important role in biological processes such as cell proliferation, differentiation and apoptosis. At present, expression of lncRNA has been found to be abnormal in inflammatory reaction and inflammatory diseases. It might be involved in the development and progression of inflammatory diseases via regulating the expression of multiple genes and activation of signaling pathways. This article reviewed the progress in study on relationship between lncRNA and inflammatory diseases.

KeywordsInflammatory Disease; Long Non-Coding RNA; Inflammation; Inflammatory Bowel Diseases

炎癥是由多種炎癥細胞和炎癥因子共同參與的重要病理過程，是機體對病原微生物感染、創(chuàng)傷、變態(tài)反應等發(fā)生的組織細胞反應。長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類缺少完整開放閱讀框(ORF)的非編碼RNA，對基因表達、細胞分化、細胞凋亡乃至疾病(如炎癥、腫瘤)均有重要影響，在基因轉錄和轉錄后調(diào)控等過程中扮演重要角色，如X染色體失活、基因組印記、干細胞多能性、癌癥轉移、動脈粥樣硬化等[1]。lncRNA在炎癥性疾病中異常表達，與多種炎癥相關基因表達和信號通路活化有關。lncRNA對炎癥反應的調(diào)節(jié)作用為炎癥性疾病的診治提供了新思路。本文就lncRNA與炎癥性疾病關系的研究進展作一綜述。

一、lncRNA的結構和功能

lncRNA是一類長度大于200 nt的非編碼RNA，因缺少完整的ORF而無蛋白質(zhì)編碼功能。據(jù)報道，lncRNA的轉錄與mRNA類似，多數(shù)由RNA聚合酶Ⅱ介導，且通常包含多聚腺苷酸化信號序列；部分lncRNA轉錄可由RNA聚合酶Ⅲ介導[2]。相比蛋白質(zhì)編碼基因，大多數(shù)lncRNA的保守性低于mRNA，但并不一定意味其缺乏功能。很多l(xiāng)ncRNA的一級結構和二級結構與其特定功能相關。如lncRNA MALAT1的3’末端有一個類似于tRNA的結構，使其在RNA聚合酶Ⅱ作用下可形成豐富的轉錄產(chǎn)物，該結構被視為基因組標簽[3]。SPRY4-IT1是來源于SPRY4基因內(nèi)含子的癌癥相關lncRNA，其二級結構可包含多個發(fā)夾結構，與SPRY4基因在黑色素細胞瘤中的轉錄和翻譯密切相關[4]。

lncRNA通過多種機制參與蛋白編碼基因和表觀遺傳基因的表達調(diào)控，如表觀遺傳修飾、可變剪接、轉錄后和翻譯調(diào)控等[2]。lncRNA可跨越下游蛋白編碼基因的啟動子區(qū)域，干擾轉錄因子與DNA啟動子結合，從而抑制基因表達[5]。lncRNA可誘導DNA甲基化和異染色質(zhì)形成，導致腫瘤抑制基因沉默[6]。lncRNA可通過結合轉錄因子或激活輔助蛋白來抑制基因表達[7]，也可通過激活轉錄因子或誘導蛋白質(zhì)三聚體形成來促進靶基因表達[8]。lncRNA不僅可通過與輸入蛋白相互作用來調(diào)節(jié)轉錄因子的亞細胞定位，還可作為前體細胞小分子RNA發(fā)揮功能，或通過結合小分子RNA來調(diào)節(jié)其活動[9]。此外，lncRNA還可通過影響染色質(zhì)結構來抑制mRNA功能和非編碼轉錄過程，從而調(diào)控基因活動，如核小體定位和染色體循環(huán)等[10]。

二、lncRNA與炎癥細胞和炎癥因子的關系

lncRNA廣泛表達于單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞(DC)、中性粒細胞、T細胞和B細胞中，參與機體的炎癥反應過程。

1. lncRNA與炎癥細胞的關系：lncRNA lnc-DC可在DC中特異性表達，參與調(diào)控DC分化、DC表面協(xié)同刺激分子(如CD40、CD80和HLA-DR等)表達以及誘導外源性CD4+T細胞增殖和炎癥細胞因子產(chǎn)生等[11]。因此，lncRNA在炎癥介質(zhì)產(chǎn)生以及炎癥細胞分化、遷移等多種生物學過程中起有重要作用。

2. lncRNA與炎癥因子的關系：近年來，lncRNA在炎癥性疾病中的重要作用成為研究焦點。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的脂多糖(LPS)可通過激活p38信號通路，誘導lncRNA NEAT1在單核細胞中異常高表達；通過抑制NEAT1表達，可顯著降低LPS誘導的趨化因子和細胞因子表達[12]。lncRNA Lethe能直接與NF-κB異二聚體亞單位RelA結合，抑制NF-κB的DNA結合活性，因而Lethe可作為腫瘤壞死因子(TNF)-α通路的負反饋調(diào)節(jié)因子，調(diào)控炎癥反應[13]。lncRNA THRIL是TNF-α相關的免疫調(diào)節(jié)lncRNA，其表達在川崎病急性反應期顯著降低，說明THRIL可能通過調(diào)控炎癥因子表達，參與疾病進程[14]。lncRNA lnc-IL7R由LPS誘導產(chǎn)生，可通過抑制TLR2和TLR4受體激動劑表達，在病原體感染免疫應答和自身免疫性炎癥反應中發(fā)揮重要作用。lncRNA MALAT1可抑制NF-κB的DNA結合活性，減少炎癥細胞因子產(chǎn)生，下調(diào)自身免疫炎癥反應；通過敲除MALAT1可上調(diào)LPS誘導的TNF-α和IL-6表達[15]。lncRNA-CD244在結核分枝桿菌感染的SCID小鼠CD8+T細胞中表達增加，從而抑制IFN-γ和TNF-α等促炎細胞因子產(chǎn)生；通過下調(diào)lncRNA-CD244可逆轉該效應并減輕感染，說明lncRNA-CD244可參與機體抗結核感染的免疫應答，并可能作為潛在的治療靶點[16]。

三、lncRNA與炎癥性疾病的關系

1. lncRNA與炎癥性腸病(IBD)的關系：lncRNA在胃腸道疾病中的研究較少，可能在炎癥級聯(lián)反應中起有重要作用。IBD是一種慢性炎癥性腸道疾病，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。Mirza等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，活動期UC和CD患者中分別有745和438個lncRNA存在差異性表達，而緩解期患者中分別為19和12個。lncRNA ANRIL在多種疾病中發(fā)揮重要調(diào)控作用，其表達在UC和CD中均明顯下調(diào)，但作用尚不明確。Wu等[18]的研究結果顯示，多數(shù)lncRNA位于細胞核，UC患者中分別有329個lncRNA表達上調(diào)和126個lncRNA表達下調(diào)，其中活動期UC患者lncRNA BC012900在刺激因子作用下表達顯著上調(diào)。有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，過表達lncRNA PlncRNA-1對腸黏膜屏障有保護作用，而過表達lncRNA H19可破壞腸黏膜屏障，加速UC進展。Chen等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，CD患者中分別有1 211個lncRNA表達上調(diào)和777個lncRNA表達下調(diào)，其中l(wèi)ncRNA DQ786243表達上調(diào)，可通過調(diào)節(jié)CREB和Foxp3表達來影響T細胞功能[22]。上述研究結果表明lncRNA可能參與IBD發(fā)生、發(fā)展。

2. lncRNA與胃食管炎癥性疾病的關系：幽門螺桿菌(Hp)可導致慢性胃炎、消化道潰瘍等疾病，其具體機制尚不清楚。目前已知少數(shù)lncRNA在Hp感染中異常表達，包括23個表達上調(diào)和21個表達下調(diào)[23]。lncRNA的差異性表達可能是Hp感染誘導免疫應答的關鍵，因此可作為Hp感染慢性胃炎的潛在治療靶點。嗜酸性食管炎(EoE)是一種過敏性炎癥性疾病，lncRNA BANCR在EoE中表達上調(diào)，通過抑制BANCR可顯著降低IL-13誘導的促炎基因表達，因此BANCR可能成為EoE的診斷標記物和治療新靶點[24]。

3. lncRNA與炎癥性肝臟疾病的關系：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由胰島素抵抗、遺傳易感、自身免疫等因素導致的肝臟疾病。研究[25]表明，lncRNA lnc-JAM2-6表達與NAFLD嚴重程度密切相關，且lnc-JAM2-6的調(diào)控元件包含轉錄因子CEBPB的特異性結合序列，說明lnc-JAM2-6可能參與NAFLD中CEBPB誘導的炎癥反應。

4. lncRNA與血管炎癥性疾病的關系：lncRNA可通過調(diào)節(jié)血管炎癥性疾病患者NF-κB表達，參與血管動脈粥樣硬化和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)的發(fā)生、發(fā)展。lncRNA-p21在小鼠動脈粥樣硬化模型中表達下調(diào)，抑制平滑肌細胞增殖，從而促進頸動脈損傷后內(nèi)膜新生[26]。此外，lncRNA ANRIL位于CAD基因易感位點9p21.3，可調(diào)控平滑肌細胞增殖，進而參與血管炎癥反應。lncRNA(NR036693、NR027783、NR033766和NR001284)在CTEPH中表達異常，通過分析疾病相關基因附近的lncRNA有助于了解其在CTEPH中的作用[27]。

5. lncRNA與1型糖尿病(T1DM)的關系：免疫反應介導的炎癥可能是T1DM的發(fā)病機制之一，中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)可誘導炎癥介質(zhì)表達，形成T1DM的炎癥微環(huán)境。lncRNA NONMMUT036704表達在胰島β細胞株MIN6中明顯增加，推測其可能通過調(diào)節(jié)NGAL表達來參與T1DM的發(fā)生、發(fā)展[28]。表皮生長因子受體3(ErbB3)與T1DM中殘余β細胞功能密切相關，通過敲除大鼠胰島素瘤細胞株INS-1E中的ErbB3可誘導細胞凋亡，而ErbB3表達與lncRNA NONHSAG011351顯著相關，推測后者可能通過調(diào)節(jié)ErbB3表達來參與INS-1E細胞凋亡以及T1DM發(fā)生[29]。因此，深入研究lncRNA的功能可能有助于發(fā)現(xiàn)T1DM診治的新靶點。

6. lncRNA與風濕性疾病炎癥的關系：類風濕性關節(jié)炎(RA)的特征是滑膜細胞增生、血管翳形成、軟骨退化、骨侵蝕和廣泛的血管新生。RA的發(fā)生與多種lncRNA有關，其中l(wèi)ncRNA NR024118在RA滑膜成纖維細胞株MH7A中的表達明顯上調(diào)，可明顯抑制MH7A細胞增殖，減弱軟組織和骨損傷[30]。紫草醌是治療RA的抗炎藥物，可顯著促進NR024118表達，而NR024118過表達可逆轉紫草醌對促炎因子的調(diào)控作用，因此推測紫草醌可通過上調(diào)NR024118來抑制炎癥反應，進而發(fā)揮其療效。強直性脊柱炎(AS)患者lncRNA AK001085表達下降，且與疾病活動性指標呈負相關，并受吸煙、運動和職業(yè)等因素影響，因此AK001085可作為獨立診斷AS的潛在指標[31]。

7. lncRNA與腎臟炎癥性疾病的關系：轉化生長因子-β1(TGF-β1)在腎臟炎癥和纖維化中扮演重要角色，而Smad3是該過程中的關鍵因子。Zhou等[32]發(fā)現(xiàn)，Smad3-/-小鼠lncRNA Arid2-IR表達上調(diào)，并可通過激活NF-κB通路導致腎臟病變，因此Arid2-IR可能成為腎臟炎癥性疾病治療的新靶點。研究[33]發(fā)現(xiàn)，在缺氧和細胞因子刺激下，近端小管上皮細胞(PTEC) lncRNA(MIR210HG、linc-ATP13A4-8、linc-KIAA1737-2)表達升高，并參與PTEC損傷和炎癥反應過程。在糖尿病大鼠腎小管上皮細胞和高糖處理的人腎小管上皮細胞株HK-2中l(wèi)ncRNA MALAT1表達顯著升高，通過下調(diào)MALAT1水平可抑制HK-2細胞凋亡以及ELAVL1、NLRP3和IL-1β表達，以上機制可能為糖尿病腎病的治療提供新策略[34]。

8. lncRNA與其他慢性炎癥性疾病的關系：牙周炎患者lncRNA POIR可通過競爭性抑制microRNA-182表達，下調(diào)靶基因FoxO1表達，進而參與調(diào)控人牙周膜間充質(zhì)干細胞(hPDLSC)的成骨分化，這一機制可能為牙周炎治療提供新思路[35]。呼吸道慢性炎癥患者氣管上皮細胞(AEC)和氣管平滑肌細胞可分泌促炎介質(zhì)，上調(diào)lncRNA GAS5表達；通過抑制GAS5表達可提高糖皮質(zhì)激素活性，從而改善氣管阻力[36]。慢性鼻竇炎合并鼻息肉患者lncRNA存在差異性表達，其中l(wèi)ncRNA XLOC_010280可調(diào)節(jié)趨化因子配體18(CCL18)表達以及嗜酸性粒細胞炎癥反應，促進炎癥性息肉的發(fā)展[37]。

四、結語

綜上所述，lncRNA與多種炎癥性疾病密切相關，但由于炎癥性疾病發(fā)病機制復雜且影響因素較多，而許多l(xiāng)ncRNA的功能尚不明確，因此lncRNA與炎癥性疾病關系的研究空間仍然很大。炎癥性疾病中特異性表達的lncRNA可通過調(diào)控靶基因表達，發(fā)揮促炎或抗炎作用，進而參與疾病發(fā)生、發(fā)展。隨著對lncRNA功能研究的不斷深入，其有望成為炎癥性疾病診斷的新標記物和治療的新靶點。

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(2017-04-05收稿；2017-05-02修回)

AdvancesinStudyonRelationshipBetweenLncRNAandInflammatoryDiseases

PEIXinyu,CHENZonghao,ZHOUYu.

DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang,GuangdongProvince(524001)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.012

國家自然科學基金面上項目(81570498)

#本文通信作者，Email: ahdg2005@126.com