李 灝 楊胤穎綜述 朱玲玲審校

江蘇省揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院新生兒科（江蘇揚州 225001）

·文獻綜述·

有核紅細(xì)胞數(shù)量與新生兒疾病關(guān)系研究進展

李 灝 楊胤穎綜述 朱玲玲審校

江蘇省揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院新生兒科（江蘇揚州 225001）

有核紅細(xì)胞（nRBCs）系未成熟的幼稚紅細(xì)胞，在年長兒童循環(huán)血中少見，但常出現(xiàn)在新生兒血液中，而其在新生兒中的臨床意義還不清楚。眾多研究表明，許多急性和慢性刺激可以導(dǎo)致循環(huán)血液中nRBCs數(shù)量增加。文章綜述與nRBCs產(chǎn)生和釋放增加有關(guān)的各種病理過程，并強調(diào)急慢性缺氧、免疫調(diào)節(jié)等對nRBCs的影響。

有核紅細(xì)胞； 窒息； 免疫調(diào)節(jié)； 新生兒

脊椎動物的血液由血細(xì)胞和血漿組成，而在血細(xì)胞中含量最豐富的是紅細(xì)胞，且在絕大多數(shù)脊椎動物（哺乳動物除外）中都以有核形式存在，這些細(xì)胞除了運輸氧氣和二氧化碳之外，還具有多種免疫學(xué)功能[1]，Nelson[2]早在1953年就提出了紅細(xì)胞可以直接參與免疫復(fù)合物反應(yīng)（細(xì)菌、補體和抗體）。而在人體內(nèi)，有核紅細(xì)胞（nucleated red blood cells，nRBCs）是紅細(xì)胞的前體細(xì)胞，新生兒血液中常可見到nRBCs。近年來，國內(nèi)外關(guān)于nRBCs與新生兒各種生理及病理狀態(tài)關(guān)系的研究報道較多，但較少有對于這些關(guān)系的總結(jié)，且對nRBCs參與這些生理及病理狀態(tài)的具體機制尚不清楚。

1 有核紅細(xì)胞

nRBCs系未成熟紅細(xì)胞，與成熟紅細(xì)胞不同的是，nRBCs具有核糖體和線粒體等細(xì)胞器，隨著紅細(xì)胞的成熟，細(xì)胞體內(nèi)的核糖體和線粒體等細(xì)胞器逐漸消失。在健康兒童、青少年和成年人的血液循環(huán)中很少出現(xiàn)nRBCs，因為發(fā)育正常的紅細(xì)胞在其從骨髓釋放出來前細(xì)胞核已被擠壓出細(xì)胞，因此在循環(huán)血中出現(xiàn)nRBCs往往提示存在病理狀態(tài)。然而在新生兒中?？梢姷絥RBCs，作為網(wǎng)織紅細(xì)胞及成熟紅細(xì)胞的前體，nRBCs在孕晚期胎兒和新生兒骨髓中產(chǎn)生并儲存，且在新生兒脾臟和臍帶血中含量較高[3]。

2 有核紅細(xì)胞在新生兒中的表達

早在1924年就有報道，42例新生兒中41例在出生后第一天的血液中發(fā)現(xiàn)nRBCs，其數(shù)量大約為500 nRBCs/mm3，占新生兒循環(huán)血液紅細(xì)胞的0.1%，或表示為0～10 nRBCs/100白細(xì)胞（WBC）[4]。之后，越來越多的研究證實了類似發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為nRBCs＞10～20 nRBCs/100WBC為升高[3,5]。新生兒在出生后第1天外周血中nRBCs檢出率最高，隨著日齡增加其數(shù)量逐漸減少，至生后12小時，nRBCs計數(shù)下降約50%。在健康足月新生兒，生后第4天之后幾乎沒有發(fā)現(xiàn)nRBCs。而在早產(chǎn)新生兒中，胎齡越小nRBCs數(shù)量往往越多，其數(shù)量根據(jù)早產(chǎn)新生兒所患疾病和嚴(yán)重程度以及預(yù)后情況不同而不同，并且在血液中清除較慢，可能以較少數(shù)量持續(xù)至生后2周甚至更長時間，部分早產(chǎn)新生兒甚至在出生4周后外周血仍能檢測出nRBCs[3,5]。

大多數(shù)研究報道中，nRBCs計數(shù)方式為nRBCs/100WBC，而生后白細(xì)胞數(shù)量的變化會導(dǎo)致nRBCs相對值產(chǎn)生變化，特別是一些導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量明顯變化的病理過程，因此這種計數(shù)方法容易出現(xiàn)偏差，且nRBCs數(shù)量因新生兒胎齡、體質(zhì)量、是否合并疾病及疾病的嚴(yán)重程度等不同而波動較大[5]。因此，新生兒血液中nRBCs數(shù)量的正常參考范圍尚有待大量臨床研究來驗證。

3 有核紅細(xì)胞計數(shù)升高的原因

新生兒循環(huán)血中nRBCs數(shù)量顯著升高常常伴隨著各種圍生期病理情況。眾多臨床研究表明，nRBCs數(shù)量升高與早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、宮內(nèi)生長受限、急性或慢性胎兒缺氧、母親糖尿病、胎兒貧血、TORCH感染以及新生兒感染性疾病、嚴(yán)重腦室內(nèi)出血、腦癱、腦白質(zhì)軟化、壞死性小腸炎、胎兒或新生兒死亡等圍生期不良結(jié)局有關(guān)[6-8]，甚至與嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變有關(guān)[5]。nRBCs數(shù)量升高的機制被認(rèn)為與長期促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成，急性應(yīng)激、圍生期缺氧等導(dǎo)致的骨髓釋放增多以及新生兒免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

3.1 早產(chǎn)和低體質(zhì)量

nRBCs數(shù)量與新生兒胎齡及出生體質(zhì)量有關(guān)，正常早產(chǎn)兒較足月兒血中nRBCs數(shù)量多，胎齡越小、出生體質(zhì)量越低的新生兒，nRBCs數(shù)量越多[3]。研究顯示，胎齡＜32周的早產(chǎn)兒血中nRBCs計數(shù)與胎齡及出生體質(zhì)量呈明顯負(fù)相關(guān)[9]，這類早產(chǎn)兒的胎盤往往存在不同程度的病理狀態(tài)，這可能也是導(dǎo)致早產(chǎn)的主要原因。另有研究顯示，胎盤病理狀態(tài)及nRBCs數(shù)量升高均與早產(chǎn)新生兒期疾病的嚴(yán)重程度呈明顯的正相關(guān)[10]。由此推斷，早產(chǎn)兒循環(huán)血中nRBCs的升高可能與各種胎盤病理狀態(tài)有關(guān)。

3.2 慢性缺氧

研究發(fā)現(xiàn)，在胎兒宮內(nèi)生長受限[11]、母親吸煙、母親合并先兆子癇及妊娠期糖尿病[12]等新生兒臍帶血中nRBCs數(shù)量升高，而這些疾病通常是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)慢性缺氧的原因，提示慢性缺氧時循環(huán)血nRBCs數(shù)量會出現(xiàn)升高。大部分研究提出胎兒或新生兒慢性缺氧是潛在的導(dǎo)致EPO表達增加的重要病理因素，EPO升高進一步促進造血，使未成熟紅細(xì)胞前體產(chǎn)生增多及過早釋放入循環(huán)血，以最大化組織氧的輸送來代償氧供不足[13,14]，即EPO是引起血中nRBCs升高的重要因素。但也有部分研究結(jié)論與之并不完全一致。

3.2.1 胎兒生長受限 研究發(fā)現(xiàn)，在宮內(nèi)生長受限（intra-uterine growth restriction，IUGR）的早產(chǎn)或足月嬰兒中，nRBC數(shù)量可以達到無生長受限新生兒的2倍，甚至可能持續(xù)至生后數(shù)十天，且nRBCs的數(shù)量增多與多普勒監(jiān)測胎兒動靜脈血流異常的程度呈正相關(guān)，對于IUGR嬰兒可能存在并發(fā)癥具有一定的預(yù)測作用[11,15]。這些研究還提示，在IUGR嬰兒母親的外周血中，可以分離到胎兒來源的nRBCs；胎盤絨毛滋養(yǎng)層可以分離母親和胎兒的循環(huán)血，而IUGR胎兒往往存在胎盤絨毛發(fā)育問題，絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致胎兒血細(xì)胞進入母血中，而這個發(fā)育問題大多可能由慢性缺氧引起[10]。但相關(guān)研究結(jié)果仍有不一致，有研究顯示部分小于胎齡兒（smallforgestationalage，SGA）血中nRBCs數(shù)量較適于胎齡兒（appropriate for gestational age，AGA）多，而EPO及網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量卻相對較少[9]，但也有與此完全相反的研究結(jié)果[14]。

3.2.2 子癇前期 在母親合并先兆子癇的新生兒中，nRBCs也有所升高[16]，而母親合并先兆子癇往往也是導(dǎo)致胎兒慢性缺氧的重要原因之一，并可引起IUGR。研究報道，nRBCs計數(shù)對預(yù)測合并先兆子癇母親所生新生兒出現(xiàn)缺氧后并發(fā)癥的可能性具有高靈敏度（63%）和特異度（89%）[17]。

3.2.3 妊娠期糖尿病 1990年已有報道，糖尿病母親所生的新生兒血液中nRBCs數(shù)量增加[18]。隨后有研究指出，新生兒血中紅細(xì)胞生成增加的原因可能是糖尿病母親胎盤絨毛血管發(fā)育與成熟異常引起胎兒氧化應(yīng)激，從而引起EPO水平升高促進造血所致[19]。同時，糖尿病母親的新生兒臍血中nRBCs計數(shù)也顯著高于健康母親組，并且有相對低的pH值和高CO2分壓值[12]，推測妊娠期糖尿病母親宮內(nèi)可能存在慢性缺氧所致酸中毒，引起EPO生成增多，從而導(dǎo)致臍血中nRBCs升高。

3.2.4 其他 無宮內(nèi)生長受限但母親吸煙的足月兒nRBCs數(shù)量顯著高于母親無吸煙史的足月兒，且nRBC數(shù)量與母親每天吸煙量呈正相關(guān)，甚至被動吸煙母親的新生兒血液中nRBC數(shù)量也略有增加，由于吸煙可導(dǎo)致長期的慢性缺氧，因此這些結(jié)果可能也間接提示長時間的胎兒缺氧可以使nRBCs增加[20]。其他不常見的可以長期緩慢促進紅細(xì)胞生成從而引起nRBCs升高的可能原因包括肺炎或青紫型先天性心臟病引起的嚴(yán)重低氧血癥、白血病、失血和溶血、唐氏綜合征等[5]，然而尚缺乏更多的臨床研究來證實這些結(jié)論。

3.3 急性缺氧

1970年報道3例存在急性產(chǎn)時窒息的新生兒，均在出生后6小時內(nèi)在血液中發(fā)現(xiàn)升高的nRBCs[21]。后續(xù)研究證實，nRBCs在急性窒息后新生兒的臍帶血和外周血中有上升[22,23]，并且nRBCs升高的程度與窒息的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間有關(guān)，nRBCs數(shù)量超過11/100WBC時，可預(yù)測存在窒息后并發(fā)癥[22]。當(dāng)nRBCs絕對數(shù)＞0.94×109/L時，圍生期窒息診斷的靈敏度為85.9%，特異度為79.6%[24，25]。

急性窒息引起nRBCs升高的確切機制尚未可知，但研究表明，EPO水平和nRBCs數(shù)量之間存在明顯相關(guān)性[26]，提示EPO可能在這個過程中扮演了重要角色。EPO能夠促進紅細(xì)胞有絲分裂，增加通過骨髓血流，增加骨髓的多孔結(jié)構(gòu)，從而縮短紅細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生及運輸?shù)臅r間，使得體積相對較大和穩(wěn)定的nRBCs能夠大量釋放出來。此前有研究推測，缺氧可誘導(dǎo)缺氧因子2α（為一種EPAS1基因編碼的蛋白質(zhì)），其可加速促紅細(xì)胞生成素基因在胎兒肝臟的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致血液中EPO水平增加，這個過程需要大約4～5小時[27]；在接受外源性人工合成EPO的新生兒中，在給藥24～36小時后nRBCs開始在血液中出現(xiàn)[28]?？梢酝茰y，從新生兒發(fā)生缺氧到血液中出現(xiàn)nRBCs升高至少需要28～29小時，從缺氧發(fā)生至EPO生成增加約4～5小時，隨后約24小時外周血中出現(xiàn)nRBCs。然而在動物模型中，從缺氧事件發(fā)生至血液中出現(xiàn)nRBCs僅需要6～12小時，甚至更短時間[29]。還有研究表明，在部分因窒息缺氧所致狀態(tài)欠佳的新生兒中，nRBCs和IL-6出現(xiàn)升高，而EPO計數(shù)無明顯區(qū)別[30]，提示EPO可能不是介導(dǎo)缺氧所致nRBCs升高的唯一因素。因此，在新生兒循環(huán)血中能觀察到nRBCs的準(zhǔn)確時間以及nRBCs快速釋放的機制尚需要大量的研究來明確。

3.4 免疫調(diào)節(jié)

nRBCs在新生兒固有免疫及適應(yīng)性免疫中可能均發(fā)揮重要作用。推測新生兒血液中nRBCs升高一方面是機體為了降低產(chǎn)后接觸各種各樣的抗原產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)的風(fēng)險，但同時增加了新生兒對感染的易感性；另一方面可能是由于機體受感染后的一種代償性降低炎癥反應(yīng)的過程。研究發(fā)現(xiàn)，早期敗血癥新生兒血中nRBCs計數(shù)明顯升高，且與炎癥相關(guān)因子IL-6呈正相關(guān)，推測nRBCs可以作為直接反映炎癥的標(biāo)志物[31]。近些年國外關(guān)于nRBCs與新生兒感染相關(guān)性及免疫調(diào)節(jié)作用的研究相當(dāng)多，顯示新生兒臍帶血中的nRBCs具有免疫抑制性并可能加重新生兒感染[32]。國內(nèi)目前關(guān)于nRBCs與免疫反應(yīng)方面的研究尚少，但也有報道母血中胎兒nRBCs數(shù)量與宮內(nèi)巨細(xì)胞病毒感染存在明顯的相關(guān)性[33]，還有報道老年人的nRBCs也能起到一定的免疫抑制作用[34]。

在脊椎動物中已發(fā)現(xiàn)nRBCs對機體免疫發(fā)揮重要作用[1]，但是在人體內(nèi)，關(guān)于nRBCs免疫學(xué)功能的研究還較少，對于其參與機體免疫調(diào)節(jié)的機制尚不太清楚。1979年小鼠脾臟的nRBCs可以介導(dǎo)免疫抑制的概念首次被提出[35]。后來這些nRBCs被描述為紅系免疫抑制細(xì)胞（ESC），因為在老鼠和人體內(nèi)它們都能抑制B細(xì)胞增殖和分泌、抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖以及促進Treg細(xì)胞的分化增殖[36]，提示nRBCs可以抑制機體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)；并且還發(fā)現(xiàn)人類骨髓來源的nRBCs能產(chǎn)生各種細(xì)胞因子如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α、TGF-β和IL-10等[37]，推測nRBCs還可通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生參與新生兒固有免疫反應(yīng)。

最近研究將成年小鼠的脾臟細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸?shù)叫律∈篌w內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成年小鼠的細(xì)胞因子生成量顯著減少；同時通過特異性抗體消除TER119+CD235a+有核紅細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)新生小鼠對細(xì)菌感染的抵抗性增強[32]。研究報道，新生小鼠脾臟中未成熟紅細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的相互作用可以促進IL-6的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化[38]；而Th2細(xì)胞因子似乎可以通過抑制Toll樣受體（TLR）在人類腸道上皮細(xì)胞的表達和功能，抑制免疫反應(yīng)向Th1傾斜而引起的過度炎癥反應(yīng)（如新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎）[39]。關(guān)于人臍帶血的研究還提出，在nRBCs存在的條件下，單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10增加，并且推測IL-10可以發(fā)揮抑制某些炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用[40]。

綜上所述，nRBCs在新生兒血液中相對較常見，nRBCs計數(shù)升高通常由于早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、宮內(nèi)生長受限、急性或慢性胎兒缺氧以及免疫調(diào)節(jié)等多種原因所致，因此nRBCs指標(biāo)可以為新生兒疾病診斷及病情評估提供一定的參考，對IUGR、新生兒窒息、感染等可能有診斷和預(yù)測作用，可幫助臨床醫(yī)師早期識別這些病理狀態(tài)，以期通過早期干預(yù)改善胎兒和新生兒疾病的不良結(jié)局，甚至可能優(yōu)于血液學(xué)、超聲檢查等診斷方法。然而不能過度解讀或僅僅依靠這一指標(biāo)，因為目前關(guān)于nRBCs參與上述一系列病理過程的具體機制尚不完全清楚，且疾病的發(fā)展是機體多個系統(tǒng)共同作用的結(jié)果。未來還需要更多的研究以助于更好地從細(xì)胞因子水平甚至基因水平了解其在新生兒窒息、感染等病理過程中的作用機制，為這些疾病的診斷甚至治療提供新的方向。

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(本文編輯：蔡虹蔚)

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The research progress in the relationship between the number of nucleated red blood cells and neonatal diseases

Reviewer:LI Hao, YANG Yinying, Reviser: ZHU Lingling (The Department of Neonatal, Clinical Medical College of Yangzhou Universityin,Yangzhou 225001, Jiangsu, China )

Nucleated red blood cells (nRBCs) are immature red blood cells, which are rarely in circulating blood in elder children, but often present in neonatal blood. The clinical significance in neonates is unclear. Numerous studies have shown that many kinds of acute and chronic stimuli can lead to an increase in the number of nRBCs in circulating blood. This article reviews various pathological processes related to the production and release of nRBCs, and emphasizes the effects of acute and chronic hypoxia and immune regulation on it.

nucleated red blood cells; asphyxia; immune regulation; neonate

2017-01-12)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.017