沈小雪 俞 汀 林 琳

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

胃腸道微生態(tài)如何影響慢性便秘以及指導(dǎo)臨床治療

沈小雪*俞 汀 林 琳#

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

胃腸道微生態(tài)在多種疾病中具有特征性改變，并參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。研究表明慢性便秘患者腸道微生物的生態(tài)多樣性發(fā)生明顯變化，而微生態(tài)制劑對(duì)慢性便秘具有治療作用。本文通過總結(jié)慢性便秘的腸道微生態(tài)改變、微生態(tài)異常影響腸動(dòng)力的機(jī)制以及兩者間的相互作用、微生態(tài)制劑的治療作用等方面的研究進(jìn)展，闡述胃腸道微生態(tài)如何影響慢性便秘以及指導(dǎo)臨床治療。

微生態(tài)； 便秘； 胃腸動(dòng)力； 短鏈脂肪酸； 小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)； 有益菌種

慢性便秘(chronic constipation)是一種常見的胃腸道功能紊亂性疾病，主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少(<3次/周)、糞便干結(jié)、排便困難，病程至少6個(gè)月[1]。在慢性便秘的病因中，大部分為功能性疾病，包括功能性便秘、功能性排便障礙和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)[1]，其中IBS-C患者除排便癥狀外，還伴有明顯的腹痛不適、腹脹等癥狀[2]。

胃腸道微生態(tài)在多種疾病中具有特征性改變，并參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。近年來眾多研究表明慢性便秘患者腸道微生物的生態(tài)多樣性發(fā)生明顯變化，臨床研究亦發(fā)現(xiàn)益生菌等微生態(tài)制劑對(duì)慢性便秘具有治療作用，因此慢性便秘與腸道微生態(tài)的關(guān)系越來越受到關(guān)注。本文就胃腸道微生態(tài)如何影響慢性便秘以及指導(dǎo)臨床治療作一綜述。

一、慢性便秘的腸道微生態(tài)改變

人體胃腸道內(nèi)包含約30屬500種微生物，數(shù)量約為1014個(gè)，是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，其中大部分位于結(jié)腸，腸道微生態(tài)異常與人體多系統(tǒng)疾病相關(guān)[3]。近年來，隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，對(duì)胃腸道內(nèi)微生物的鑒定水平有了質(zhì)的提高。微生物染色體16S rDNA基因中的高度保守序列和保守序列間高度可變序列的存在使16S rDNA基因高通量測(cè)序技術(shù)成為全面、準(zhǔn)確地分析腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)的有力工具。

目前大量研究表明慢性便秘患者與健康人之間的糞便微生物組成存在明顯差異。Choi等[4]利用厭氧菌培養(yǎng)技術(shù)探索功能性便秘患者腸道微生物的變化，發(fā)現(xiàn)患者糞便中的有益菌—雙歧桿菌豐度較健康對(duì)照者明顯降低。Chassard等[5]聯(lián)合應(yīng)用厭氧菌培養(yǎng)和16S rDNA技術(shù)的研究顯示，IBS-C患者糞便中產(chǎn)乳酸細(xì)菌數(shù)量減少。Zhu等[6]應(yīng)用16S rRNA技術(shù)對(duì)便秘患者和非便秘對(duì)照者的糞便微生態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析、比較，發(fā)現(xiàn)便秘患者普氏菌屬豐度顯著降低，數(shù)個(gè)厚壁菌門菌屬增加，但該研究未發(fā)現(xiàn)便秘患者存在乳酸菌屬和雙歧桿菌屬減少現(xiàn)象。除有益菌數(shù)量的變化外，研究[5]發(fā)現(xiàn)IBS-C患者的腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)還具有硫酸鹽還原細(xì)菌數(shù)量增加、產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量減少等特征。Parthasarathy等[7]的研究納入25例女性慢性便秘患者和25例健康女性，以16S rRNA技術(shù)檢測(cè)乙狀結(jié)腸黏膜和糞便微生物組成，結(jié)果顯示兩組間結(jié)腸黏膜微生物組成差異顯著，慢性便秘患者擬桿菌門菌屬豐度顯著增加，利用此種微生物組成的差異可區(qū)分慢性便秘患者與健康對(duì)照者，準(zhǔn)確性為94%；結(jié)腸黏膜微生物組成與便秘的相關(guān)性不依賴于飲食和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，而糞便微生物組成與結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，與便秘?zé)o明顯關(guān)聯(lián)。

二、腸道微生態(tài)異常影響腸動(dòng)力的機(jī)制

Parthasarathy等[7]對(duì)25例慢性便秘女性的結(jié)腸黏膜和糞便微生物組成及其便秘狀態(tài)和腸動(dòng)力進(jìn)行分析，結(jié)果顯示14例患者伴有結(jié)腸慢傳輸，結(jié)腸傳輸時(shí)間(CTT)延長(zhǎng)的便秘患者與CTT正常便秘患者的糞便微生物組成有明顯差異，前者厚壁菌門中的腸球菌屬、乳球菌屬、羅氏菌屬豐度顯著降低。

腸道微生物大多通過其代謝產(chǎn)物影響腸道動(dòng)力，其中短鏈脂肪酸(SCFAs)是研究腸道微生態(tài)與慢性便秘關(guān)系的重要靶點(diǎn)。健康人腸道中，SCFAs是由飲食攝入的抗性淀粉經(jīng)結(jié)腸厭氧菌發(fā)酵生成，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，在盲腸和近端結(jié)腸中含量最高，對(duì)腸道動(dòng)力具有抑制和興奮的雙向調(diào)節(jié)作用，在腸道功能的維持中具有重要意義[8]。既往研究認(rèn)為，功能性便秘患者糞便中SCFAs減少，腸道SCFAs吸收增加，協(xié)同Na+、K+、H2O吸收增加，可降低糞便含水量，導(dǎo)致糞便干結(jié)[9]。近年來，研究者注重于探討SCFAs直接影響腸道動(dòng)力的機(jī)制，但結(jié)果尚存爭(zhēng)議。Hurst等[8]利用三維動(dòng)態(tài)收縮波記錄系統(tǒng)研究SCFAs對(duì)豚鼠結(jié)腸傳播性收縮的影響，發(fā)現(xiàn)在近端結(jié)腸中，丁酸能加快長(zhǎng)傳播頻率，同時(shí)抑制短傳播，對(duì)非傳播性收縮起雙向調(diào)節(jié)作用，而乙酸和丙酸對(duì)長(zhǎng)、短傳播均起抑制作用；在遠(yuǎn)端結(jié)腸中，丁酸和丙酸分別可加 快和減慢結(jié)腸推進(jìn)速度。上述結(jié)果表明不同鏈長(zhǎng)的SCFAs對(duì)結(jié)腸動(dòng)力具有不同影響，丁酸可加快腸蠕動(dòng)，丙酸則可減慢腸內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)其吸收，SCFAs對(duì)結(jié)腸動(dòng)力的綜合影響取決于各鏈長(zhǎng)SCFAs的比例。然而Dass等[10]的研究發(fā)現(xiàn)生理濃度的乙酸、丙酸和丁酸均能抑制由電刺激誘發(fā)和神經(jīng)介導(dǎo)的遠(yuǎn)端結(jié)腸收縮，三者作用無明顯差異。研究結(jié)論的差異可能與各研究記錄結(jié)腸動(dòng)力的方式不同有關(guān)。有研究[11]發(fā)現(xiàn)SCFAs可激活腸內(nèi)分泌細(xì)胞和肥大細(xì)胞上的受體FFA2(GPR43)和FFA3(GPR41)，干擾興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而影響腸道動(dòng)力。但亦有研究[10]表明，SCFAs對(duì)GPR43(-/-)小鼠神經(jīng)介導(dǎo)的結(jié)腸收縮的影響與野生型小鼠相似，提示腸神經(jīng)系統(tǒng)中存在其他SCFAs受體。

硫化氫(hydrogen sulfide,H2S)和甲烷也是影響腸道動(dòng)力的微生物代謝產(chǎn)物。IBS-C患者糞便中利用乳酸和氫氣還原硫酸鹽的細(xì)菌數(shù)量顯著增多，因此可產(chǎn)生較多H2S[5]。H2S 是一種內(nèi)源性氣體遞質(zhì)。Martinez-Cutillas等[12]的研究表明，高濃度H2S能抑制人結(jié)腸平滑肌收縮，因此與慢性便秘顯著相關(guān)。一方面，腸神經(jīng)細(xì)胞含有合成H2S的胱硫醚β-合成酶和胱硫醚γ-裂解酶，可催化L-半胱氨酸生成H2S，抑制腸神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能通路，從而影響腸道動(dòng)力[12]；另一方面，腸道微生態(tài)異常引起的H2S產(chǎn)生增多可激活外向延遲整流K+通道開放，引起平滑肌細(xì)胞超極化，反饋性抑制L型Ca2+通道開放，進(jìn)而影響腸道動(dòng)力[13]。此外，結(jié)腸腔內(nèi)的H2S還與IBS-C患者的腹痛癥狀有關(guān)[14]。

對(duì)脊髓脊膜突出患兒的研究[15]發(fā)現(xiàn)，具有便秘癥狀的患兒腸腔內(nèi)甲烷含量增加，口-盲傳輸延遲。一項(xiàng)甲烷與便秘關(guān)系的meta分析顯示，乳果糖呼氣試驗(yàn)甲烷陽性與功能性便秘和IBS-C顯著相關(guān)(OR=3.51)，即使僅納入IBS-C患者，此相關(guān)性仍然存在(OR=3.60)；系統(tǒng)綜述提示甲烷與結(jié)腸傳輸延遲有關(guān)[16]。據(jù)報(bào)道甲烷系通過激活結(jié)腸平滑肌細(xì)胞電壓依賴性K+通道、增加胞膜K+外流、促使細(xì)胞膜超極化、導(dǎo)致胞外Ca2+內(nèi)流減少而抑制近端結(jié)腸縱肌收縮[17]。

腸道微生物對(duì)腸道動(dòng)力的影響不僅僅是通過代謝產(chǎn)物這一途徑，其本身異常亦可能導(dǎo)致相關(guān)信號(hào)通路改變，進(jìn)而引起結(jié)腸平滑肌、腸神經(jīng)系統(tǒng)、Cajal間質(zhì)細(xì)胞等的變化，最終引起便秘。

三、腸道動(dòng)力異常對(duì)腸道微生態(tài)的影響

胃腸道微生態(tài)紊亂可導(dǎo)致慢性便秘發(fā)生、發(fā)展；反之，腸道動(dòng)力異常也可影響腸腔內(nèi)細(xì)菌的生長(zhǎng)、繁殖和定位，造成腸道微生態(tài)環(huán)境異常。Khalif等[18]在分析功能性便秘患者與健康對(duì)照者糞便微生物的差異之后，進(jìn)一步報(bào)道了其中存在重度結(jié)腸傳輸延遲者接受瀉劑比沙可啶治療后微生態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)治療后腸道微生態(tài)異常得以糾正，但治療停止后又回復(fù)至治療前狀態(tài)，由此認(rèn)為腸道微生物的改變是繼發(fā)于慢性便秘而非便秘的原因。但迄今為止，腸道微生物變化與便秘的因果關(guān)系仍無定論。更為重要的是，腸道動(dòng)力障礙造成的腸道微生態(tài)異常可產(chǎn)生全身性不良影響。腸道動(dòng)力異?？梢鹦∧c淤滯，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)(SIBO)，動(dòng)力異常所致的回盲瓣抗反流作用減弱還可導(dǎo)致結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌易位至小腸，使小腸內(nèi)生理性細(xì)菌被來自結(jié)腸的病原菌取代。SIBO可致胃腸道消化、吸收功能紊亂，引發(fā)炎癥反應(yīng)，最終引起多器官疾病[19]。研究表明SIBO與非酒精性脂肪性肝病有關(guān)，腸道內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖和細(xì)菌DNA可通過門靜脈進(jìn)入肝臟，激活Toll樣受體(TLRs)及其下游炎癥信號(hào)通路，引起肝臟慢性炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病[20]。此外，SIBO還可誘發(fā)輕微肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎。SIBO引發(fā)的慢性炎癥和異常免疫應(yīng)答可致胃腸動(dòng)力異常和內(nèi)臟高敏感，目前普遍認(rèn)為SIBO與IBS顯著相關(guān)[21]。綜上所述，腸道動(dòng)力與腸道微生態(tài)之間存在緊密聯(lián)系，在治療慢性便秘時(shí)，應(yīng)關(guān)注患者的腸道微生態(tài)。

四、慢性便秘的微生態(tài)治療

目前臨床上常用于治療慢性便秘的瀉劑存在諸多缺陷，如長(zhǎng)期使用容積性瀉劑易致胃腸脹氣，而鹽類瀉劑可致電解質(zhì)紊亂。腸道微生態(tài)制劑雖不是慢性便秘的一線治療藥物，但其不良反應(yīng)少，又具有多方面的生理效應(yīng)，可調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞局部免疫功能，調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌細(xì)胞收縮，刺激胃腸肌電活動(dòng)，促進(jìn)腸蠕動(dòng)和胃腸動(dòng)力恢復(fù)。因此，越來越多的研究者推薦其作為慢性便秘的長(zhǎng)期輔助用藥[4]。

益生菌是指一類能對(duì)宿主產(chǎn)生有利影響的微生物，可以是單一菌株，也可以是多種菌株的復(fù)合制劑。常用于治療慢性便秘的益生菌主要有干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、羅伊乳桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌等[22]。一項(xiàng)關(guān)于益生菌在成人功能性便秘患者中療效的meta分析顯示，益生菌能顯著縮短全胃腸道傳輸時(shí)間，增加每周自主排便次數(shù)，改善糞便性狀，發(fā)揮上述作用的主要是乳雙歧桿菌而非干酪乳桿菌[23]，表明不同類型的益生菌對(duì)慢性便秘的療效不盡相同。然而該meta分析的異質(zhì)性和報(bào)告偏倚較高，可能影響對(duì)結(jié)果的解釋。益生菌對(duì)慢性便秘的療效還與其用量有關(guān)。研究[24]發(fā)現(xiàn)，予便秘小鼠不同劑量動(dòng)物雙歧桿菌A6灌胃15 d，各劑量組小鼠小腸蠕動(dòng)均顯著增強(qiáng)且作用呈劑量依賴性。益生菌改善便秘癥狀的可能機(jī)制為：益生菌代謝產(chǎn)物中的有機(jī)酸類物質(zhì)可刺激腸壁神經(jīng)，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，增加腸腔內(nèi)滲透壓，使水分分泌亢進(jìn)，從而發(fā)揮潤腸通便作用；益生菌分泌的有機(jī)酸、防御素、細(xì)菌素等可糾正微生態(tài)失調(diào)，參與菌膜重建，促進(jìn)腸動(dòng)力恢復(fù)。目前對(duì)慢性便秘有效的益生菌種屬、治療劑量、療程均不甚明確，需開展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探索。

益生元是指雖不被宿主消化吸收，但可選擇性刺激腸內(nèi)有益菌活性或生長(zhǎng)繁殖，從而增進(jìn)宿主健康的食物成分，主要是非消化性低聚糖，包括菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等，廣義的益生元還包括纖維補(bǔ)充劑。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，女性慢性便秘患者補(bǔ)充菊粉/部分水解瓜爾豆膠混合物3周后，每周排便次數(shù)雖明顯增加，但與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。相關(guān)系統(tǒng)綜述亦因研究數(shù)量過少而未能得出益生元與慢性便秘關(guān)系的確切結(jié)論[26]。因此，益生元對(duì)慢性便秘的療效有待進(jìn)一步研究。

合生元是同時(shí)含有益生菌和益生元的制劑。關(guān)于合生元治療慢性便秘的研究亦不多見。隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，功能性便秘患者服用含低聚果糖、雙歧桿菌和乳酸桿菌的合生元制劑(7 d和30 d)可顯著增加每周排便次數(shù)，排便費(fèi)力、排便不盡感和糞便性狀亦有所改善[27-28]。

糞菌移植(FMT)是將健康人糞便中的菌群移植入患者腸道中，以重建正常腸道微生態(tài)的治療方法，在復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染、炎癥性腸病、IBS等疾病的治療中已取得一定療效[3]。2015年發(fā)表的一篇關(guān)于FMT在胃腸道疾病中療效的系統(tǒng)綜述，入選研究中僅一項(xiàng)涉及慢性便秘，該研究中的3例患者經(jīng)FMT治療后便秘癥狀緩解率為100%[29]。Tian等[30]的前瞻性開放式研究對(duì)24例慢傳輸型便秘患者給予FMT治療，12周后排便頻率由每周1.8次增至4.1次，糞便性狀亦有所改善，同時(shí)CTT縮短。盡管目前關(guān)于FMT治療慢性便秘的報(bào)道尚少，但其作為一種安全、經(jīng)濟(jì)的新興便秘治療手段，值得進(jìn)一步研究并推廣。

五、慢性便秘患者腸道微生態(tài)制劑干預(yù)的建議

對(duì)腸道微生態(tài)的干預(yù)有助于慢性便秘癥狀的改善。筆者對(duì)慢性便秘患者使用微生態(tài)制劑治療提出以下建議：①因排便情況改變就診的患者如存在報(bào)警癥狀，應(yīng)先行結(jié)腸鏡等檢查以排除器質(zhì)性疾病。如懷疑結(jié)直腸癌、腸梗阻等器質(zhì)性疾病，應(yīng)慎用微生態(tài)制劑。②嘗試使用微生態(tài)制劑的患者，應(yīng)至少連續(xù)使用1個(gè)療程(1個(gè)月)。如排便情況改善，可繼續(xù)治療2～3個(gè)療程加以鞏固。如排便情況未見明顯好轉(zhuǎn)，可加用1～2個(gè)療程；如仍無明顯改善，可考慮患者腸道菌群產(chǎn)生耐受，應(yīng)調(diào)整用藥方案或停用微生態(tài)制劑，以免造成腸道微生態(tài)進(jìn)一步失調(diào)。③對(duì)于依從性差的患者，不建議使用微生態(tài)制劑。④對(duì)于正在使用抗菌藥物的患者，應(yīng)停用抗菌藥物后再行腸道微生態(tài)干預(yù)。⑤益生菌等微生態(tài)制劑相對(duì)安全，不良反應(yīng)小，但在使用過程中仍需注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)以及病情變化。⑥可采用甲烷呼氣試驗(yàn)評(píng)估微生態(tài)制劑的治療效果。

六、結(jié)語

慢性便秘患者存在腸道微生物數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能上的改變。希望在不久的將來可通過高通量測(cè)序等方法全面描述慢性便秘患者胃腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的變化，并進(jìn)一步深入研究其影響腸道動(dòng)力的機(jī)制以及兩者間的相互關(guān)系。微生態(tài)制劑可能有助于改善便秘癥狀，但目前缺乏大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者具體排便情況選用合適的微生態(tài)制劑并確定劑量和療程，根據(jù)患者的治療反應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。從微生態(tài)學(xué)角度治療慢性便秘的研究任務(wù)任重而道遠(yuǎn)。

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(2016-08-20收稿；2016-10-10修回)

Effect of Gut Microbiota on Chronic Constipation and Guiding the Clinical Treatment

SHENXiaoxue,YUTing,LINLin.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210029)

LIN Lin,Email:lin9100@aliyun.com

Gut microbiota is characteristically changed and participates in the pathogenesis and progression of a variety of diseases.Studies have shown that the ecological diversities of gut microbiota of constipated patients are disturbed,and some probiotics are effective for treatment of chronic constipation.This article reviewed the research progress on alterations of gut microbiota in chronic constipation,the mechanism of which affecting gastrointestinal motility,the interaction between microbiota and motility,and the efficacy of probiotics for clarifying the effect of gut microbiota on chronic constipation and guiding the clinical treatment.

Microbiota; Constipation; Gastrointestinal Motility; Short Chain Fatty Acids;Small Intestinal Bacterial Overgrowth; Probiotics

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.05.012

*Email:shenxiaoxue0066@163.com

#本文通信作者，Email:lin9100@aliyun.com