張帆 郭剛 李新濤 陳路遙 張旭△

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

△審校者

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的分子靶向藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

張帆1郭剛1李新濤1陳路遙1張旭1△

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一。目前對于轉(zhuǎn)移性腎癌的主要治療方式是分子靶向治療，該方法利用腎癌組織與正常組織在某些基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等分子生物學(xué)上的差異，通過靶向藥物作用于特定的靶點、信號通路來抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。本文就目前國內(nèi)外臨床上主要的靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌的現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腎細(xì)胞癌；腫瘤轉(zhuǎn)移；靶向治療

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)簡稱腎癌，是常見的腎臟惡性腫瘤類型，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%，占全部成人惡性腫瘤的2%～3%[1]。全世界RCC的發(fā)病率以每年2%的速度遞增[2]，每年因RCC死亡的病例全世界超過100 000例[3]。目前得益于影像技術(shù)的進(jìn)步，RCC的診斷率也大幅提高，多數(shù)RCC在診斷時屬于局限性腎癌，這類患者接受外科手術(shù)后能得到治愈性治療。但仍有20%～30%的患者在RCC診斷時出現(xiàn)腎外轉(zhuǎn)移，局限性腎癌手術(shù)后1～2年內(nèi)也約有20%～30%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]，稱為轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)。近年來，隨著對von Hippel-Lindau(VHL)基因和hypoxia-inducible factor α(HIFα)信號通路研究的不斷深入，腎癌發(fā)病的分子機(jī)制逐漸闡明。作用于腎癌細(xì)胞不同分子靶點的靶向藥物相繼問世，在mRCC治療中取得了令人矚目的成果。EAU、AUA、CUA等指南也將分子靶向藥物列為mRCC的一、二線治療用藥。

1 腎細(xì)胞癌的發(fā)生與分子靶向治療

研究表明，VHL基因失活(包括突變、甲基化以及雜合性丟失)是導(dǎo)致遺傳性腎癌的根本原因。而在非遺傳性腎癌中，VHL基因突變、甲基化以及雜合性丟失的比例分別占到50%、5%～10%、90%[5]。VHL基因定位于人染色體3p25～26，是一種抑癌基因，它有3個外顯子，編碼2種mRNA片段，產(chǎn)生VHL蛋白(pVHL)，調(diào)節(jié)生長因子的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。在正常氧條件下，pVHL作為一種連接酶，與延長子c、延長子b及Cul-2結(jié)合形成異三倍體，參與HIFα亞單位的降解。而當(dāng)VHL基因失活時，HIFα降解減少，進(jìn)而通過多條信號通路使其下游基因過度表達(dá)。HIF的活化還可以通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路得以實現(xiàn)。mTOR屬磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)蛋白激酶家族，活化的mTOR磷酸化并激活P70S6激酶，導(dǎo)致包括HIF在內(nèi)某些特定蛋白的翻譯。此外，活化的mTOR還能通過磷酸化4E結(jié)合蛋白-1(4E binding protein-1, 4E-BP1)活化真核細(xì)胞起始因子-4(eukaryotic initiation factor-4, eIF-4)的E亞單位，從而刺激某些編碼細(xì)胞周期調(diào)控的mRNA(如c-myc和cyclin D1)的翻譯[5]。HIF的活化使其下游基因過表達(dá)，這些基因包括：血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)， 血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)，轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor-alfa, TGF-α)等，這些因子可促進(jìn)刺激腫瘤血管生成，提高血管通透性，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[6]。分子靶向藥物正是通過作用于這些特定的靶點以及通路從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2 靶向藥物在腎癌治療中的應(yīng)用

2.1 TKI類藥物(酪氨酸激酶抑制劑)

2.1.1 Sunitinib (Pfizer) Sunitinib是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，它的主要作用靶點是VEGFR、PDGFR、FMS-like tyrosine kinase 3(FLT-3)、c-KIT等[7]。以往對一線免疫治療失敗的mRCC的二線治療，無論采取何種手段療效均不理想，腫瘤緩解率通常低于5%，中位生存期僅為12個月[8]。 然而，Sunitinib作為轉(zhuǎn)移性腎癌患者的二線治療則顯示出良好的治療效果。Motzer等[9]報道了兩項Sunitinib的Ⅱ期臨床試驗，這兩項試驗分別納入63例和106例免疫治療失敗的mRCC患者。結(jié)果顯示：部分緩解率分別為40%和34%，疾病穩(wěn)定時間超過3個月的比例分別達(dá)到28%和23%，無進(jìn)展生存時間(progrssion-free survival, PFS)分別為8.7和8.1個月。在隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗[10]中，750例未接受任何治療的腎透明細(xì)胞癌患者，隨機(jī)分到Sunitinib組(50 mg/d，6周為一周期，服藥4周停藥2周)和IFN-a組(9 MIU/次，每周3次皮下注射)的治療方案。與IFN-a組相比，Sunitinib組顯著提高了中位PFS (47.3周vs. 24.9周，P<0.000 001)。在腫瘤客觀緩解率(objective respouse rate, ORR)方面，Sunitinib與IFN-a組分別為35.7%與8.8%(P<0.000 001)。其中Sunitinib組死亡49例，IFN-a組65例死亡。 2008年ASCO會議和2009年EAU會議先后報道了Sunitinib全球擴(kuò)大臨床試驗[11]結(jié)果，共有4564例mRCC患者入組，其中1168例(27%)因無效、362(8%)例因藥物不良反應(yīng)停藥。在3464例可評價腫瘤反應(yīng)的病例中，ORR達(dá) 17%，臨床獲益率為76%，中位總生存時間(overall survival, OS)為18.4個月，中位PFS為10.9個月。上述臨床研究結(jié)果最終奠定了Sunitinib一線治療mRCC的地位。自2007年起，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)腎癌診療指南就以Ⅰ類證據(jù)推薦Sunitinib作為轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌治療的一線藥物。國內(nèi)一項研究[12]顯示：37例接受Sunitinib治療的mRCC患者，部分緩解9例(26.5%)，疾病穩(wěn)定24例(70.6%)，疾病進(jìn)展1例(2.9%)?？陀^反應(yīng)率26.5%，疾病控制率97.1%。1年生存率95.8%，1年無進(jìn)展生存率62.5%。最近的一項研究[13]顯示，和單純使用Sunitinib治療相比，對mRCC患者在Sunitinib治療前行減瘤手術(shù)(cytoreductive nephrectomy, CN)，可顯著提高患者的OS(17.9個月vs.8.8個月)。

2.1.2 Sorafenib (Bayer) Sorafenib與Sunitinib相似，也是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑。它不僅能夠抑制與腫瘤血管生成相關(guān)的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、FLT-3、c-KIT等多種受體的酪氨酸激酶活性，還能夠通過抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，阻斷因Ras基因突變所激活的RAF/MEK/ERK信號通路，從而直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖[14]。TARGET(treatment approaches in renal cancer global evaluation trail)試驗[15]是以Sorafenib作為二線藥物治療經(jīng)免疫治療失敗的mRCC的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，2007年ASCO年會公布了其研究的最終結(jié)果：905例mRCC患者隨機(jī)接受Sorafenib(400 mg口服)和安慰劑治療，與安慰劑組相比Sorafenib組顯著延長了PFS(5.5個月vs.2.8個月，P<0.000 001)。兩組OS無差異(17.8個月vs.15.2個月，P=0.146)。研究者認(rèn)為，兩組間OS無統(tǒng)計學(xué)差異是由于在452例接受安慰劑治療的患者中216例交叉接受索拉非尼治療，排除該因素后兩組 OS為17.8個月和 14.3個月(P=0.028 7)。Escudier等[16]報道了Sorafenib(800 mg/d)作為一線藥物和IFN-α(9 MIU/次，3次/周)對照治療mRCC的Ⅱ期臨床實驗，Sorafenib組和IFN-α組的ORR分別為5%和9%，中位 PFS分別為5.7個月和5.6個月(P=0.5)，該結(jié)果提示Sorafenib作為一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌并不優(yōu)于IFN-α。通過以上可以看出，Sorafenib治療后的腎癌患者腫瘤體積縮小比例較小，其主要特點是以穩(wěn)定腫瘤為主，從而延長患者生存時間。與Sunitinib相比，Sorafenib治療后的mRCC患者PFS和OS均較低，相對于IFN-α，Sorafenib也沒有顯示出更大的益處，因此無論是NCCN還是EAU更愿意推薦其作為mRCC治療的二線藥物。CUA的指南也推薦Sorafenib作為治療mRCC的一線和二線藥物。國內(nèi)一項研究顯示：33例接受Sorafenib治療的mRCC患者中，PR 4例(12%)，SD 27例(82%)，PD 2例(6%)，無CR及死亡病例。有效率12%，疾病控制率94%[17]。另一項研究顯示：使用Sorafenib治療mRCC患者85例，在80例可評價療效病例中，CR 1例、PR 17例、SD 50例， PD 12例[18]?？陀^反應(yīng)率(CR+PR)為22.5 %(18/80)，臨床獲益率(CR+PR+SD)為 85.0%(68/80)。Sorafenib劑量遞增或Sorafenib聯(lián)合IFN-α方案與Sorafenib單藥方案相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.78和0.95)。

2.1.3 Bevacizumab (Roche) Bevacizumab是一種重組人源化IgG1型VEGFR單克隆抗體，通過與VEGFR結(jié)合，抑制VEGF的生物學(xué)活性，減少腫瘤新生血管形成以及腫瘤的血供、氧供和其他營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[19]。早在2003年，Yong等就Bevacizumab能否抑制腎腫瘤血管生成以及最佳用藥劑量進(jìn)行了小樣本研究，結(jié)果166例轉(zhuǎn)移性腎癌患者在接受不同劑量Bevacizumab治療后，很快就顯現(xiàn)出治療效果。隨后有關(guān)Bevacizumab的兩項國際大型Ⅲ期臨床試驗(CALGB-90206和AVOREN試驗)同時進(jìn)行。兩項試驗分別納入732例和649例mRCC患者隨機(jī)接受IFN-α(9 MIU/次，皮下注射，3次/周)聯(lián)合Bevacizumab(10 mg/kg，靜脈注射，1次/2周)或IFN-α聯(lián)合安慰劑治療。AVOREN(Avastin and interferon in renal cancer)試驗[20]中患者接受Bevacizumab聯(lián)合IFN-α治療后，ORR明顯高于對照組(30.6%vs.12.4%，P<0.000 1)，治療組患者中位PFS亦顯著延長(10.2個月vs.5.4個月，P=0.000 1)。而CALGB-90206(cancer and leukemia group B 90206)試驗[21]中，治療組ORR和PFS均明顯高于對照組(ORR 25.5%vs.13.1%，P<0.000 1；PFS：8.5個月vs.5.3個月，P<0.000 1)。在2009年的ASCO會議上，分別報道了上述兩項試驗的最終結(jié)果[21, 22]，遺憾的是，兩項研究中試驗組和對照組患者的OS沒有差別(AVOREN試驗組：23.3個月vs. 21.3個月，P=0.129 1；CALGB-90206試驗組：18.3個月vs.17.4個月，P=0.097)。這是因為在試驗過程中，無論是治療組或是安慰劑組，均有超過半數(shù)的患者在病情進(jìn)展后接受了其他二線藥物治療(AVOREN：治療組55%，對照組63%；CALGB-90206：治療組54%，對照組63%)，這些治療對患者OS產(chǎn)生較大影響。盡管如此，美國FDA還是批準(zhǔn)Bevacizumab聯(lián)合IFN-α做為mRCC治療的一線方案。

2.1.4 Pazopanib(GlaxoSmithKline) Pazopanib是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其主要抑制VEGFR1，VEGFR-2，VEGFR-3, PDGFR-A，PDGFR-B，c-Kit[23]。Ⅱ期臨床試驗[23]共有225例mRCC患者入組，接受Pazopanib每天800 mg共12周治療，與安慰劑組相比，Pazopanib組PFS顯著延長(11.9個月vs.6.2個月，P= 0.0128)。Sternberg等[24]在2009年ASCO會議上報道了Pazopanib治療mRCC的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果：435例腎癌患者按2∶1比例隨機(jī)分配接受Pazopanib或安慰劑治療，Pazopanib治療組患者ORR達(dá)30%(安慰劑組僅3%)，兩組患者中位PFS差異明顯(9.2個月vs.4.2個月，P<0.000 000 1)，試驗進(jìn)行過程中48的安慰劑組患者在病情進(jìn)展后接受了Pazopanib治療，盡管如此，兩組患者中位OS仍然存在差異(21.1個月vs.18.7個月，P=0.02)。2009年10月美國FDA正式批準(zhǔn) Pazopanib成為治療轉(zhuǎn)移性腎癌的一線藥物。

2.1.5 Axitinib (Pfizer) Axitinib 是強(qiáng)效的高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，與之前的TKI類藥物相比，它有更強(qiáng)的VEGF通路抑制作用。其作用機(jī)制為阻斷VEGFR介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白上的粘附和遷移，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。同時其在VEGFR有效的濃度下，可以快速抑制eNOS(內(nèi)皮型一氧化氮合酶)、Akt和ERK1/2的磷酸化[25]。Ⅱ期臨床試驗[26]納入了52 例mRCC患者，接受每天2次、每次5 mg口服藥物治療共12周，ORR為44.2% ，中位總生存期為29.9個月。Axitinib的Ⅲ期臨床試驗(AXIS研究)[27]納入723名已經(jīng)或正在接受細(xì)胞因子、Sunitinib、Bevacizumab或Temsirolimus治療mRCC患者，隨機(jī)分成Axitinib組(n=361)和Sorafenib組(n=362)，與接受Sorafenib治療組相比，接受Axitinib治療組PFS顯著延長(6.7個月vs.4.7個月，P=0.012 8)，且Axitinib治療組ORR顯著高于Sorafenib治療組(19%vs.9%，P=0.000 1)，兩組OS無顯著差異。2012年美國FDA 批準(zhǔn)其作為轉(zhuǎn)移性腎癌的二線治療藥物。2015年4月，Axitinib獲CFDA批準(zhǔn)在國內(nèi)用于治療既往細(xì)胞因子或TKI類藥物治療失敗的mRCC患者。

2.2 mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)抑制劑類藥物

PI3K/Akt/mTOR信號通路是一條維持細(xì)胞增殖活化的重要細(xì)胞信號路徑，活化的mTOR磷酸化并激活p70S6激酶，導(dǎo)致包括HIF在內(nèi)某些特定蛋白質(zhì)的翻譯。mTOR抑制劑均是雷帕霉素衍生物，首先與FK-506結(jié)合蛋白形成復(fù)合物，該復(fù)合物與mTOR結(jié)合后抑制其活化，細(xì)胞周期G1停滯，從而阻止腫瘤細(xì)胞異常增殖。

2.2.1 Temsirolimus (Wyeth) 在Temsirolimus的Ⅱ期臨床試驗[28]中，111例既往治療失敗的mRCC患者隨機(jī)接受了25 mg/d、75 mg/d、250 mg/d的靜脈注射治療?？傮wORR為7%，包括CR 1例，PFS和OS分別為5.8個月和15個月。經(jīng)針對預(yù)后因素的亞組分析發(fā)現(xiàn)，含中、高度危險因素患者的中位OS分別為22.5個月和8.2個月，明顯優(yōu)于歷史對照的13.8個月和4.9個月。2007年Hudes等[29]發(fā)表了Ⅲ期臨床研究結(jié)果：共納入了626例mRCC患者，患者隨機(jī)接受了IFN-α、Temsirolimus或者兩者聯(lián)合治療。單獨(dú)使用Temsirolimus治療的患者比單用IFN-α的患者在中位PFS以及OS方面顯著提高(中位PFS：3.8個月vs. 1.9個月，P<0.000 1；OS：10.9個月vs.7.3個月，P=0.008)，聯(lián)合治療組的PFS和OS分別為3.7個月與8.4個月，可見聯(lián)合治療并沒有增加患者的臨床獲益，反而加重藥物副作用。這項研究同時發(fā)現(xiàn)，Temsirolimus對沒有行減瘤手術(shù)的患者能夠顯示出更大的益處，而且，治療非透明細(xì)胞型mRCC比透明細(xì)胞型mRCC患者能夠獲得更大的益處[30]。2007年5月，美國FDA批準(zhǔn)Temsirolimus成為治療mRCC的一線藥物。

2.2.2 Everolimus(Novartis) Everolimus也是一種mTOR抑制劑，與Temsirolimus相比，不同之處在于Everolimus可以口服給藥。一項Ⅱ期臨床實驗[31]納入41位mRCC患者，每位患者均接受Everolimus 10 mg/d口服給藥，其中PR 12例(32%)，SD超過3個月的患者有19例(51%)。隨后，隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗[32](RECORD-1研究)共納入了410例mRCC患者，這些患者在之前的6個月內(nèi)接受過VEGF抑制劑類藥物(sorafenib, Sunitinib或兩者同時應(yīng)用)治療并出現(xiàn)惡化，之前根據(jù)情況可接受過Bevacizumab、IL-2 或IFN-α治療?；颊甙凑?∶1的比例被隨機(jī)分到Everolimus(10 mg/d，口服)或安慰劑組(272∶138)。結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，治療組中位PFS明顯延長(4.9個月vs. 1.9個月，P<0.000 1)。該藥物是目前唯一通過Ⅲ期臨床試驗且證實對VEGF抑制劑類藥物治療失敗mRCC患者有效的藥物，NCCN以Ⅰ類證據(jù)推薦Everolimus作為mRCC治療的標(biāo)準(zhǔn)二線用藥。郭軍等[33]在中國人群的Ⅰb期多中心臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，所有納入的64例患者中PR 3例，SD 39例，PD 8例，中位PFS 6.9個月。目前Everolimus已獲CFDA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市。

2.3 其他靶向藥物

除上述 FDA批準(zhǔn)的藥物外，還有一系列的靶向治療藥物正在臨床試驗中。包括Lapatinib、Erlotinib等。

3 靶向藥物的不良反應(yīng)

3.1 手足/皮膚不良反應(yīng)

VEGF抑制劑類藥物比較常見的不良反應(yīng)是皮膚毒性，包括手足皮膚反應(yīng)。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示[10]，Sorafenib與Sunitinib的手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率分別為20%和30%。Bevacizumab和Temsirolimus未觀察到此類不良反應(yīng)。

3.2 胃腸道不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示[34]：Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimus的腹瀉發(fā)生率分別為53%、43%和27%，Ⅲ～Ⅳ級腹瀉發(fā)生率分別為5%、2%和<1%。

3.3 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

所有VEGF抑制劑類藥物均可能引起血壓升高。RiNi等[35]研究結(jié)果顯示：Sorafenib引起的高血壓總發(fā)生率為23.4%，Ⅲ～Ⅳ級高血壓發(fā)生率為5.7%，與對照組相比，高血壓發(fā)生風(fēng)險增加6.1倍。Sunitinib高血壓發(fā)生率為22.5%，與安慰劑相比發(fā)生風(fēng)險增加3.9倍。Temsirolimus高血壓發(fā)生率為7%。另外國外也有Sunitinib治療胃腸道間質(zhì)瘤時引起出血性心力衰竭的報道[34]。

3.4 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

呼吸系統(tǒng)不良反映包括咳嗽、鼻衄、呼吸困難、非感染性肺炎等。Temsirolimus的Ⅲ期臨床試驗[29]顯示咳嗽發(fā)生率為26%，非感染性肺炎發(fā)生率為5%。Everolimus的Ⅲ期臨床試驗[36]顯示咳嗽發(fā)生率為30%，非感性性肺炎發(fā)生率為14%。針對中國人群的EverolimusⅠb期臨床實驗顯示，咳嗽發(fā)生率為28%，非感染性肺炎發(fā)生率為31%，高于歐美人群。

3.5 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

血液毒性主要包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少和出血傾向。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示[37]：Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimus的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為18%、72%和7%，血小板減少癥發(fā)生率分別為12%、65%和14%。

3.6 其他不良反應(yīng)

包括乏力、貧血、肝功能異常、蛋白尿、腎功能不全[38, 39]、甲功異常[40]、深靜脈血栓[41]、血糖異常、血脂異常、肺纖維化等，均較為少見。

4 展望

分子靶向藥物在臨床的成功應(yīng)用為mRCC的治療翻開了新篇章，其進(jìn)展令人鼓舞。但仍有很多問題亟待解決，如現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示靶向藥物治療的有效性只能達(dá)到部分緩解或穩(wěn)定，只有少部分患者出現(xiàn)完全緩解；另外對于非透明細(xì)胞型的mRCC患者的靶向藥物研究還缺少大規(guī)模的臨床實驗；并且對于分子靶向藥物聯(lián)合、序貫治療的有效性和毒副作用以及三線治療的藥物選擇[42]也尚處于研究階段，這些問題都需要進(jìn)一步的研究和論證。隨著對mRCC分子機(jī)制的深入研究，越來越多的靶點和通路被不斷發(fā)現(xiàn)，將會為研發(fā)更為有效的分子靶向藥物帶來廣闊的前景。

[1]Cohen HT, McGovern FJ. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2005,353(23):2477-2490.

[2]Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg, 2004,93(2):88-96.

[3]Basso M, Cassano A, Barone C. A survey of therapy for advanced renal cell carcinoma. Urol Oncol, 2010,28(2):121-133.

[4]Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI. A new protocol for the followup of renal cell carcinoma based on pathological stage. J Urol, 1995,154(1):28-31.

[5]Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet, 2009,373(9669):1119-1132.

[6]Zimmer M, Doucette D, Siddiqui N, et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor is sufficient for growth suppression of VHL-/- tumors. Mol Cancer Res, 2004,2(2):89-95.

[7]Mendel DB, Laird AD, Xin X, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res, 2003,9(1):327-337.

[8]Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2004,22(3):454-463.

[9]Polyzos A. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma and various other solid tumors. J Steroid Biochem Mol Biol, 2008,108(3-5):261-266.

[10]Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007,356(2):115-124.

[11]Gore ME, Szczylik C, Porta C, et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet Oncol, 2009,10(8):757-763.

[12]吳翔,李學(xué)松,黃立華,等.舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效和安全性分析:單中心37例總結(jié).中華泌尿外科雜志,2011,32(4):278-281.

[13]de Groot S, Redekop WK, Sleijfer S, et al. Survival in patients with primary metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib with or without previous cytoreductive nephrectomy: Results from a population-based registry. Urology, 2016,95:121-127.

[14]Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res, 2004,64(19):7099-7109.

[15]Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007,356(2):125-134.

[16]Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009,27(8):1280-1289.

[17]胡嵐亭,張奇夫,姜有濤,等.索拉非尼治療晚期腎癌33例臨床分析.中華泌尿外科雜志,2011,32(7):494-496.

[18]趙欣,壽建忠,周愛萍,等.索拉非尼治療晚期腎癌臨床觀察.中華泌尿外科雜志,2010,31(1):8-11.

[19]Presta LG, Chen H, O'Connor SJ, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res, 1997,57(20):4593-4599.

[20]Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet, 2007,370(9605):2103-2111.

[21]Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol, 2008,26(33):5422-5428.

[22]Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol, 2010,28(13):2144-2150.

[23]Hutson TE, Davis ID, Machiels JP, et al. Efficacy and safety of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2010,28(3):475-480.

[24]Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol, 2010,28(6):1061-1068.

[25]Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res, 2008,14(22):7272-7283.

[26]Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol, 2007,8(11):975-984.

[27]Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011,378(9807):1931-1939.

[28]Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2002,20(1):289-296.

[29]Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007,356(22):2271-2281.

[30]Dutcher JP, de Souza P, McDermott D, et al. Effect of temsirolimus versus interferon-alpha on outcome of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies. Med Oncol, 2009,26(2):202-209.

[31]Amato RJ, Jac J, Giessinger S, et al. A phase 2 study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer. Cancer, 2009,115(11):2438-2446.

[32]Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008,372(9637):449-456.

[33]Guo J, Huang Y, Zhang X, et al. Safety and efficacy of everolimus in Chinese patients with metastatic renal cell carcinoma resistant to vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy: an open-label phase 1b study. BMC Cancer, 2013,13:136.

[34]Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R, et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet, 2007,370(9604):2011-2019.

[35]Rini BI, Tamaskar I, Shaheen P, et al. Hypothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst, 2007,99(1):81-83.

[36]Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer, 2010,116(18):4256-4265.

[37]Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ, et al. Toxicities associated with the administration of sorafenib, sunitinib, and temsirolimus and their management in patients with metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol, 2008,53(5):917-930.

[38]司倩,劉相端,梅家轉(zhuǎn).腎癌患者口服依維莫司片致急性腎功能不全1例探討.腫瘤,2015,35 (12):1401-1403.

[39]張帆,郭剛,何學(xué)酉,等.依維莫司二線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效及安全性觀察:單中心7例報告.臨床泌尿外科雜志,2015,30(10):902-905.

[40]Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009,27(22):3584-3590.

[41]Domagala-Haduch M, Cedrych I, Jasiowka M, et al. Analysis of adverse events of sunitinib in patients treated for advanced renal cell carcinoma. Arch Med Sci, 2016,12(2):360-364.

[42]Wells JC, Stukalin I, Norton C, et al. Third-line Targeted Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Eur Urol, 2016,S0302-2838(16):30258-30265.

Current status and progress of molecular targeted drug therapy in metastatic renal cell carcinoma

ZhangFan1GuoGang1LiXintao1ChenLuyao1ZhangXu1

(1Department of Urology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853,China) Corresponding author: Zhang Xu, xzhang@foxmail.com

Renal cell carcinoma is one of the most common urological malignancies. Molecular targeted therapy is the main treatment formetastatic renal cell carcinoma at present. By targeting specificspot and signaling pathways, targeted therapy can inhibit the proliferation of tumor cells and then exert the function of anti-tumor on the basis of differences between tumor tissue and normal tissue in the aspect of molecular biology such as genes, signal transduction. This review mainly summarizes current status and progress of molecular targeted drug therapy in the treatment of metastatic renal cell carcinoma.

renal cell carcinoma; metastasis; targeted therapy

張旭，xzhang@foxmail.com

2016-10-12

R737.11

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.02.013

綜 述