呼敬雷，程 龍，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

兒童非酒精性脂肪性肝病的研究進展

呼敬雷，程 龍，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

兒童處于快速生長發(fā)育階段，其非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病機制、發(fā)病率、臨床與病理特征、診治和轉歸均有別于成人，具有特殊性，兒童NAFLD特別是非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)的診治已引起臨床醫(yī)師的高度重視，現(xiàn)作一概述。

兒童；非酒精性脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝炎

自1983年首次報道了兒童非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)以來，全球?qū)ζ溲芯吭絹碓蕉?。近年來，NAFLD低齡化趨勢日益嚴重，已經(jīng)影響到5%～10%的學齡兒童和44%～70%的肥胖兒童[1]。生活環(huán)境、家庭社會認知及基因多態(tài)性等因素在兒童NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。

1 兒童NAFLD流行病學

超重和肥胖是導致近年來兒童NAFLD發(fā)病率上升的最重要原因。2014年Ng等[2]的全球性研究報告也顯示，1980年-2013年，發(fā)達國家男童超重肥胖率從16.8%升至23.8%，女童從16.2%升至22.6%；我國臺灣超聲篩查顯示，正常體質(zhì)量兒童NAFLD的發(fā)病率為3%，超重兒童為25%，肥胖兒童為76%；肥胖兒童非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)發(fā)生率為22%[3]。上海對1 180名9～14歲學生肝臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)，NAFLD患病率為2.1%，其中肥胖兒童NAFLD患病率為68.2%[4]。

2 兒童NAFLD的發(fā)病機制

盡管兒童NAFLD的具體發(fā)病機制尚不明確，但環(huán)境、遺傳和社會因素共同參與兒童NAFLD發(fā)生、發(fā)展的多因素協(xié)同發(fā)病機制愈來愈受到重視。

2.1環(huán)境因素

2.1.1 飲食因素：大量高熱量非健康快餐食品已成為兒童NAFLD最重要的誘因[5]。一方面，多余的熱量在體內(nèi)轉化成脂肪儲存，引起肥胖及NAFLD，另一方面，高熱量飲食還可能引發(fā)腸道菌群失調(diào)造成NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[6]。有研究顯示，長期胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN)的患者易發(fā)生脂肪肝。嬰兒TPN 5 d即可出現(xiàn)肝酶和膽紅素升高，2周就會出現(xiàn)脂肪肝，3個月發(fā)生肝匯管區(qū)纖維化。此外，食物中的果糖和膽固醇也會對兒童NAFLD產(chǎn)生不利影響[7-8]。其中，果糖引起的NAFLD患兒的血脂異常程度比健康兒童更明顯[9]；由于膽固醇代謝產(chǎn)物對脂肪酸合成的上調(diào)，導致兒童高TG及LDL血癥，促進了肝細胞脂肪變性[10]。此外，出生后配方奶喂養(yǎng)的患兒更容易發(fā)生NASH，母乳喂養(yǎng)則具有保護作用[11]。另外，補充益生菌和長鏈ω3多不飽和脂肪酸可能對NAFLD患兒有正面效應。雖然運動可以刺激機體合成脂代謝酶且能從社會心理學角度加強對低熱量飲食的執(zhí)行力，但Meta分析[12]顯示，有氧運動可以明顯改善NAFLD患者的肝內(nèi)脂肪，但對肝功能、血脂、BMI等方面并無明顯改善作用。

2.1.2 腸道微環(huán)境：腸道微環(huán)境主要通過腸-肝軸和二次打擊機制促使NAFLD的發(fā)生，并在肝臟炎癥反應和纖維化中發(fā)揮重要作用。多項臨床試驗及動物實驗均發(fā)現(xiàn)，給予NAFLD患者或?qū)嶒瀯游镆嫔委熆梢越档湍c道滲透性，改善腸黏膜屏障功能，減少腸源性內(nèi)毒素生成和吸收，改善肝臟的炎癥壞死，減輕胰島素抵抗(insulin resistance,IR)[6]。

2.2遺傳因素

2.2.1 宮內(nèi)環(huán)境因素：發(fā)育程序化理論認為在圍產(chǎn)期營養(yǎng)和環(huán)境刺激可能導致后代的生理學和代謝變化，增加他們在生命中后期發(fā)生某些疾病的風險。有證據(jù)表明，母體肥胖將會導致后代體質(zhì)量增加和脂肪堆積，發(fā)展為NAFLD。宮內(nèi)環(huán)境之所以對嬰兒代謝如此重要，是因為胎兒可能在宮內(nèi)及嬰兒早期形成自己的脂類代謝“調(diào)定點”，不良宮內(nèi)環(huán)境可能會導致胎兒出生后誘發(fā)錯誤的適應性反應，引起患兒表觀遺傳學改變，通過激活相關基因，增加對脂類的攝取、合成和保存，引起兒童NASH等風險上升[13]。一項MRI的研究[14]結果表明，根據(jù)孕婦的BMI可以預測胎兒的肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積，側面驗證了母親肥胖和子女NAFLD的相關性。不難發(fā)現(xiàn)，當前懷孕的準媽媽們有60%是肥胖的。

2.2.2 基因組學研究：近年來研究發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性(SNPs)降低了兒童對高熱量飲食的耐受力，增加了兒童對NAFLD的遺傳易感性。研究顯示，一些基因SNPs可能與NAFLD發(fā)病有關：如影響lipin-1蛋白表達的rs13412852 SNPs與兒童血脂水平、NASH嚴重程度及肝纖維化顯著相關[15]；編碼脂肪滋養(yǎng)蛋白磷酸酶結構域蛋白-3(NPLA3)基因突變，尤其是常見的rs738409 C>G多態(tài)性與肝臟脂肪變性及肝纖維化具有相關性[16]；葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白rs2854116 SNPs可以使肥胖患兒更容易發(fā)生脂肪變性和血脂異常[17]。

2.3其他因素很多引起內(nèi)分泌異常的原發(fā)病也是導致NASH及相關代謝紊亂的危險因素。另有研究[18]證明，NAFLD發(fā)病率與年齡及性別也有密切的關系，NAFLD高發(fā)年齡為8～14歲，男女比例約為2∶1。男童超重率、肥胖率均顯著高于女童，除了養(yǎng)育觀念和方式上的差異之外，性激素的差異也發(fā)揮了作用。

3 兒童NAFLD的病理學特點

兒童NASH比成人進展更快，預后也更差。美國NASH臨床研究網(wǎng)絡(CRN)報告入組兒童中30%發(fā)生了包括橋接纖維化和肝硬化在內(nèi)的中度或重度纖維化[19]。英國51%的NAFLD患兒纖維化分期≥F2[20]；意大利兒童NAFLD患者晚期肝纖維化分期(≥F3)比例為15%[21]。與成人相比，兒童NASH肝組織病理學表現(xiàn)更類似HBV感染，淋巴細胞浸潤、纖維化多見于匯管區(qū)(腺泡1區(qū))或無明顯分區(qū)，罕見肝小葉內(nèi)炎癥浸潤(成人多見)，這可能也是兒童NASH疾病進展更快、療效和預后更差的原因之一。

兒童在同一疾病中經(jīng)常存在異質(zhì)性。對于NAFLD來講，相比于1型NASH，2型NASH的兒童年齡更小、肥胖程度更嚴重。一項英國系列研究中60%為2型NASH，20%同時合并有1型和2型NASH，沒有發(fā)現(xiàn)典型的1型NASH兒童[22]。到目前為止，還不能將“快纖維化”與“慢纖維化”區(qū)分出來。隨著全基因組關聯(lián)分析(GWAS)的出現(xiàn)，針對哪些基因引起了更快速纖維化的基因分析研究將是下一步研究的熱點問題。

4 兒童NAFLD治療進展

兒童NAFLD尚無特效治療藥物，低熱量均衡飲食和減輕體質(zhì)量仍是兒童NAFLD一線非藥物治療的主要目標。藥物治療主要針對抗氧化、胰島素增敏及細胞保護等三個靶點。但是目前針對兒童的藥物研究大部分沒有達到預定目標。盡管維生素E在成人NASH的治療中顯示出很好的療效，但無論是二甲雙胍還是維生素E對兒童NASH的炎癥改善和纖維化改善均沒有達到預設目標。這也提示兒童NASH發(fā)病機制可能與成人不同，需要進一步深入研究[23]。

5 預后與展望

在兒童NAFLD中，肥胖和IR的嚴重程度似乎是纖維化進展的信號。在為數(shù)不多的兒童NAFLD隊列研究中，已有年僅10歲的孩子繼發(fā)NASH肝硬化的報道[24]。盡管兒童NAFLD確切的發(fā)病機制尚不明確，但環(huán)境、遺傳等多因素協(xié)同作用的“多重打擊”致病機制逐漸被學界所認識。近年來基因和表觀遺傳學的研究為NAFLD診斷、分類及靶向治療帶來了新方向，NASH發(fā)病機制中的一些信號通路和分子將成為未來臨床治療的重要靶點。目前已進入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的各種藥物值得期待[25]。

[1] Clemente MG, Mandato C, Poeta M, et al. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: recent solutions, unresolved issues, and future research directions [J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(36): 8078-8093.

[2] Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 [J]. Lancet, 2014, 384(9945): 766-781.

[3] Huang SC, Yang YJ. Serum retinol-binding protein 4 is independently associated with pediatric NAFLD and fasting triglyceride level [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2013, 56(2): 145-150.

[4] Fan JG. Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(Suppl 1): 11-17.

[5] Mosca A, Della Corte C, Sartorelli MR, et al. Beverage consumption and paediatric NAFLD [J]. Eat Weight Disord, 2016, 21(4): 581-588.

[6] Doulberis M, Kotronis G, Gialamprinou D, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: an update with special focus on the role of gut microbiota [J]. Metabolism, 2017, 71: 182-197.

[7] Leung DH, Yimlamai D. The intestinal microbiome and paediatric liver disease [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017, 2(6): 446-455.

[8] Sluik D, Engelen AI, Feskens EJ. Fructose consumption in the Netherlands: the Dutch national food consumption survey 2007-2010 [J]. Eur J Clin Nutr, 2015, 69(4): 475-481.

[9] Jin R, Le NA, Liu S, et al. Children with NAFLD are more sensitive to the adverse metabolic effects of fructose beverages than children without NAFLD [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(7): E1088-E1098.

[10] Papandreou D, Karabouta Z, Rousso I. Are dietary cholesterol intake and serum cholesterol levels related to nonalcoholic fatty liver disease in obese children? [J]. Cholesterol, 2012, 2012: 572820.

[11] Alisi A, Cianfarani S, Manco M, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome in adolescents: pathogenetic role of genetic background and intrauterine environment [J]. Ann Med, 2012, 44(1): 29-40.

[12] 李兆偉, 林喬, 嚴祥, 等. 有氧運動對非酒精性脂肪性肝病療效的Meta分析[J]. 胃腸病學和肝病學雜志, 2016, 25(4): 398-404.

Li ZW, Lin Q, Yan X, et al. Effect of aerobic exercise in non-alcoholic fatty liver disease patients: a Meta-analysis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2016, 25(4): 398-404.

[13] Alisi A, Panera N, Agostoni C, et al. Intrauterine growth retardation and nonalcoholic fatty liver disease in children [J]. Int J Endocrinol, 2011, 2011: 269853.

[14] Brumbaugh DE, Tearse P, Cree-Green M, et al. Intrahepatic fat is increased in the neonatal offspring of obese women with gestational diabetes [J]. J Pediatr, 2013, 162(5): 930-936, e1.

[15] Valenti L, Motta BM, Alisi A, et al. LPIN1 rs13412852 polymorphism in pediatric nonalcoholic fatty liver disease [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 54(5): 588-593.

[16] Lin YC, Chang PF, Chang MH, et al. A common variant in the peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α gene isassociated with nonalcoholic fatty liver disease in obese children [J]. Am J Clin Nutr, 2013, 97(2): 326-331.

[17] Santoro N, Zhang CK, Zhao H, et al. Variant in the glucokinase regulatory protein (GCKR) gene is associated with fatty liver in obese children and adolescents [J]. Hepatology, 2012, 55(3): 781-789.

[18] Schwimmer JB. Clinical advances in pediatric nonalcoholic fatty liver disease [J]. Hepatology, 2016, 63(5): 1718-1725.

[19] Molleston JP, Schwimmer JB, Yates KP, et al. Histological abnormalities 3'in children with nonalcoholic fatty liver disease and normal or mildly elevated alanine aminotransferase levels [J]. J Pediatr, 2014, 164(4): 707-713, e3.

[20] Fitzpatrick E, Mitry RR, Quaglia A, et al. Serum levels of CK18 M30 and leptin are useful predictors of steatohepatitis and fibrosis in paediatric NAFLD [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 51(4): 500-506.

[21] Alkhouri N, Mansoor S, Giammaria P, et al. The development of the pediatric NAFLD fibrosis score (PNFS) to predict the presence of advanced fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease [J]. PLoS One, 2014, 9(8): e104558.

[22] Cioffi CE, Welsh JA, Cleeton RL, et al. Natural history of NAFLD diagnosed in childhood: a single-center study [J]. Children (Basel), 2017, 4(5): E34.

[23] Nobili V, Manco M, Ciampalini P, et al. Metformin use in children with nonalcoholic fatty liver disease: an open-label, 24-month, observational pilot study [J]. Clin Ther, 2008, 30(6): 1168-1176.

[24] Molleston JP, White F, Teckman J, et al. Obese children with steatohepatitis can develop cirrhosis in childhood [J]. Am J Gastroenterol, 2002, 97(9): 2460-2462.

[25] Koot BGP, Nobili V. Screening for non-alcoholic fatty liver disease in children: do guidelines provide enough guidance? [J]. Obes Rev, 2017, 18(9): 1050-1060.

《胃腸病學和肝病學雜志》編輯部成員

段芳齡 李建生 王全楚 馬 軍 陳香宇
李 健 王豪勛 張艷麗 楊 林 范凱麗
冉孟娟

Progressofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinchildren

HU Jinglei, CHENG Long, WANG Quanchu

Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

Children are in the period of rapid growth stage, the pathogenesis, incidence, clinical and pathological features, diagnosis, treatment and prognosis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in them are exceptive and different from adults. The diagnosis and treatment of NAFLD have attracted great attention of the clinicians, especially non-alcoholic steatohepatitis (NASH). This article summarized as follows.

Children; Non-alcoholic fatty liver disease; Non-alcoholic steatohepatitis

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1094-03

2017-08-15

呼敬雷，主治醫(yī)師,研究方向：各型肝病的臨床診療。E-mail： 396171500@qq.com

王全楚，主任醫(yī)師，碩士生導師,研究方向：慢性肝病的臨床診治。E-mail： a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.005