周宇杰，徐細(xì)明

·綜述·

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在放射治療中的研究進(jìn)展

周宇杰，徐細(xì)明

長(zhǎng)鏈非編碼RNA；放射治療；惡性腫瘤

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸且不具有蛋白質(zhì)編碼功能的RNA。研究表明，在多種惡性腫瘤放射治療(放療)前后，細(xì)胞中部分lncRNA異常表達(dá)，可能參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過(guò)程，通過(guò)介導(dǎo)特定的信號(hào)通路或調(diào)控細(xì)胞周期來(lái)影響惡性腫瘤細(xì)胞的放療敏感性。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究成果，就lncRNA在放療中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 lncRNA與惡性腫瘤

lncRNA的一級(jí)結(jié)構(gòu)與核苷酸的排列順序相似，曾誤認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的“噪音”。近年研究證實(shí)lncRNA在基因組廣泛轉(zhuǎn)錄，且長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，無(wú)開(kāi)放閱讀框[1]。lncRNA通過(guò)多種方式對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄、翻譯進(jìn)行直接調(diào)控，或?qū)Π谢蛏嫌位蛳掠位驅(qū)崿F(xiàn)間接調(diào)控[2]。lncRNA參與基因印記、基因重組、染色質(zhì)修飾、細(xì)胞周期調(diào)控及轉(zhuǎn)錄、翻譯等多種細(xì)胞生命活動(dòng)。目前研究認(rèn)為lncRNA主要在表觀(guān)遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后加工三個(gè)層面發(fā)揮對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用[3-7]。在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，均伴隨部分lncRNA的異常表達(dá)。人類(lèi)腫瘤的lncRNA表達(dá)率先在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)[8]，lncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOTAIR)在原發(fā)性乳腺癌和轉(zhuǎn)移癌中表達(dá)增加，且在原發(fā)性腫瘤中的表達(dá)可預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況。有研究表明，lncRNA-HULC在肝癌細(xì)胞中呈特異性高表達(dá)。Yang等[9]應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)胃癌組織lncRNA H19的表達(dá)水平，與正常對(duì)照組比較，其在胃癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著升高，過(guò)量表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖，而siRNA干擾lncRNA H19表達(dá)可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。

2 lncRNA與放療

2.1惡性腫瘤放療概況 放療為惡性腫瘤常規(guī)治療手段。最新數(shù)據(jù)顯示1/3～1/2的腫瘤患者在疾病進(jìn)程中需接受放療。放療的敏感性是影響惡性腫瘤治療效果的關(guān)鍵，其作用靶點(diǎn)為DNA。DNA損傷后，細(xì)胞啟動(dòng)修復(fù)系統(tǒng)，對(duì)DNA損傷進(jìn)行修復(fù)，在一定程度上造成了放療敏感性降低、放療抵抗，從而影響治療效果。對(duì)于敏感性高的惡性腫瘤放療效果佳，但并不是所有惡性腫瘤的放療效果均很好，因腫瘤細(xì)胞對(duì)放療不敏感導(dǎo)致部分患者不能從中獲益。對(duì)于放療抵抗，有學(xué)者認(rèn)為與瘤內(nèi)乏氧區(qū)域激活多種生物途徑從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受放療輻射損傷有關(guān)[10-11]，或與DNA損傷和修復(fù)的基因突變有關(guān)[12-13]，或與激活細(xì)胞內(nèi)促生存信號(hào)通路有關(guān)[14-16]，或與影響細(xì)胞周期調(diào)控或抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[17-18]。

DNA損傷應(yīng)答涉及復(fù)雜的檢測(cè)和修復(fù)損傷的網(wǎng)絡(luò)，而lncRNA作為一種新的調(diào)控RNA，可能發(fā)揮重要作用。Wan等[19]研究證實(shí)，DNA損傷后通過(guò)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變(ataxia-telangiectasia mutant， ATM)依賴(lài)方式促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子E2F1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)lncRNA ANRIL轉(zhuǎn)錄上調(diào)，同時(shí)其表達(dá)水平受p53非依賴(lài)性調(diào)節(jié)，因此，提高lncRNA ANRIL的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制INK4a、INK4b和ARF在DNA損傷應(yīng)答晚期的表達(dá)，使細(xì)胞在DNA修復(fù)完全時(shí)恢復(fù)正常。通過(guò)新制癌菌素(neocarzinostatin， NCS)造成DNA損傷，發(fā)現(xiàn)在DNA損傷應(yīng)答過(guò)程中，lncRNA ANRIL能促進(jìn)細(xì)胞增殖和DNA合成，抑制細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期檢控點(diǎn)，致S期分布增加和G1期分布減少，推進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程，同時(shí)通過(guò)導(dǎo)入缺陷GFP，同源重組修復(fù)產(chǎn)生有功能GFP，且沉默ANRIL使同源重組修復(fù)減少50%，推測(cè)lncRNA ANRIL是同源重組修復(fù)途徑所必需的。Zhang等[20]探討與三陰乳腺癌密切相關(guān)的lncRNA LINP1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)lncRNA LINP1像支架一樣將Ku80和DNA-PKcs聯(lián)系起來(lái)，對(duì)DNA雙鏈斷裂修復(fù)中非同源末端連接(Non Homologous End Joining， NHEJ)修復(fù)至關(guān)重要[21-24]，可增強(qiáng)NHEJ修復(fù)。當(dāng)發(fā)生DNA雙鏈斷裂時(shí)，Ku80-Ku70異源二聚體將lncRNA LINP1招募到DNA損傷部位，而其能穩(wěn)固Ku80和DNA-PKcs組成的復(fù)合體，從而增強(qiáng)DNA的NHEJ修復(fù)。激活的EGFR通過(guò)RAS-MEK-ERK信號(hào)通路和AP1轉(zhuǎn)錄，上調(diào)LINP1的表達(dá)，增強(qiáng)NHEJ修復(fù)，而p53通過(guò)miR-29靶向下調(diào)LINP1的表達(dá)，但反饋調(diào)節(jié)較慢，推測(cè)該負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制限制NHEJ修復(fù)主要發(fā)生于DNA損傷后較長(zhǎng)時(shí)間。Sharma等[25]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA DDSR1在DNA損傷時(shí)以ATM-NF-κB依賴(lài)的方式誘導(dǎo)產(chǎn)生，該研究探索lncRNA DDSR1與同源重組修復(fù)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)通過(guò)增加BRCA1和RAP80募集下調(diào)DDSR1的表達(dá)，致同源重組修復(fù)減少，而在DNA雙鏈斷裂早期，BRCA1的募集可促進(jìn)同源重組修復(fù)，但BRCA1和RAP80結(jié)合形成的復(fù)合體可通過(guò)抑制DNA雙鏈斷裂的末端切除限制同源末端修復(fù)[26-28]，進(jìn)一步表明DDSR1和hnRNPUL1共同將BRCA1和RAP80募集到DNA雙鏈斷裂處以調(diào)控同源重組修復(fù)。

DNA損傷應(yīng)答是一個(gè)重要的抗腫瘤障礙，其能維持基因組完整性，對(duì)抗紫外線(xiàn)、電離輻射、放化療、致瘤性損傷及包括活性氧在內(nèi)的內(nèi)在和外在基因毒性損傷。鑒于上述研究基礎(chǔ)，推測(cè)lncRNA在影響細(xì)胞放療敏感性方面同樣發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

2.2lncRNA與食管癌放療 達(dá)春麗[29]研究表明，lncRNA HOTAIR及其靶因子Snail、β-catenin表達(dá)水平的升高及E-cadherin表達(dá)水平的降低在食管癌的放療抵抗及侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。lncRNA HOTAIR在不同細(xì)胞系其表達(dá)水平不同，在表達(dá)水平相對(duì)低的Eca109細(xì)胞株中，HOTAIR及EMT相關(guān)因子Snail、β-catenin表達(dá)亦降低，而E-cadherin表達(dá)水平高，且該細(xì)胞系的D0、Dq及SF2表達(dá)水平和細(xì)胞存活曲線(xiàn)各劑量點(diǎn)均顯著低于其他細(xì)胞，說(shuō)明該細(xì)胞系的放療抵抗較其他細(xì)胞系低。該研究通過(guò)分次輻射誘導(dǎo)建立放療抵抗細(xì)胞株Eca109R60/2，發(fā)現(xiàn)HOTAIR在放療抵抗細(xì)胞株Eca109R60/2中表達(dá)水平顯著高于Eca109(P=0.0306)，同時(shí)Eca109R60/2細(xì)胞株中EMT相關(guān)因子Snail、β-catenin的mRNA和蛋白質(zhì)水平均顯著高于Eca109，而E-cadherin在Eca109R60/2細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平顯著降低。

Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)WISP1通過(guò)抑制放療誘導(dǎo)的DNA損傷和激活PI3K激酶，導(dǎo)致放療抵抗，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，放療聯(lián)合重組WISP1注射組裸鼠移植瘤重量較單純放療組移植瘤重量大(P=0.0298)，且通過(guò)檢測(cè)WISP1過(guò)表達(dá)的KYSE-150細(xì)胞系在放療前及6 Gy放療輻射后30 min與腫瘤相關(guān)的lncRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)lncRNA BOKAS與放療誘導(dǎo)WISP1表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)。通過(guò)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染siRNA下調(diào)BOKAS的表達(dá)，WISP1表達(dá)量從351.09 pg/ml降至99.3578 pg/ml，之后行6 Gy放療輻射，30 min后檢測(cè)WISP1表達(dá)量輕度增加(從99.3578 pg/ml增至116.14 pg/ml)，推測(cè)WISP1通過(guò)抑制細(xì)胞色素c和Bcl-xl的表達(dá)抑制放療輻射后細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制放療輻射誘導(dǎo)的γ-H2AX表達(dá)，且lncRNA BOKAS在放療后表達(dá)上調(diào)并促進(jìn)WISP1的表達(dá)，致放療抵抗。Tong等[31]研究證實(shí)lncRNA LOC285194的低表達(dá)與食管鱗癌放化療抵抗密切相關(guān)。Zhou等[32]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA AFAP-AS1的過(guò)量表達(dá)與食管鱗癌的放療抵抗相關(guān)。

2.3lncRNA與鼻咽癌放療 Wang等[33]發(fā)現(xiàn)放療誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞lncRNA的差異表達(dá)可被姜黃素逆轉(zhuǎn)，單純放療組lncRNA AK294004表達(dá)上調(diào)(2.88-fold)，放療聯(lián)合姜黃素組lncRNA AK294004表達(dá)下調(diào)(1.21-fold)，證實(shí)lncRNA對(duì)放療誘導(dǎo)的放療抵抗具有重要作用。lncRNA AK294004通過(guò)部分外顯子對(duì)細(xì)胞周期蛋白D1(CCND1)進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致CCND1在放療誘導(dǎo)的DNA損傷中表達(dá)下調(diào)，且其是細(xì)胞周期和DNA修復(fù)的重要分子[34]。Jin等[35]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MALAT1通過(guò)靶向下調(diào)miRNA-1的表達(dá)同時(shí)上調(diào)slug水平，而slug的過(guò)量表達(dá)能逆轉(zhuǎn)由MALAT1表達(dá)下調(diào)引起的腫瘤干細(xì)胞抑制及增加放療敏感性，同時(shí)向細(xì)胞轉(zhuǎn)染sh-MALAT1后，行梯度放療輻射，繪制細(xì)胞存活曲線(xiàn)，結(jié)果顯示，sh-MALAT組細(xì)胞存活曲線(xiàn)明顯低于空質(zhì)粒組，且細(xì)胞凋亡增加，亦證實(shí)了MALAT1表達(dá)下調(diào)使放療敏感性增加。當(dāng)裸鼠移植瘤直徑達(dá)5 mm，行連續(xù)5 d、每日2 Gy的放療輻射，發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1表達(dá)下調(diào)組腫瘤組織較對(duì)照組明顯縮小，證實(shí)了slug通過(guò)調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的激活進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的放療敏感性，推測(cè)lncRNA MALAT1通過(guò)調(diào)控slug的表達(dá)從而調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的激活和增加鼻咽癌細(xì)胞放療抵抗[35]。

2.4lncRNA與宮頸癌放療 Jing等[36]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA HOTAIR過(guò)表達(dá)能預(yù)測(cè)宮頸癌的放療抵抗(P<0.0001)，且HOTAIR過(guò)表達(dá)與p21水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.0001)。在Hela細(xì)胞系中，下調(diào)HOAIR表達(dá)可促進(jìn)p21的表達(dá)，反之，在C33A細(xì)胞系中，上調(diào)HOTAIR表達(dá)可顯著抑制p21的表達(dá)。上述研究顯示，下調(diào)HOTAIR的表達(dá)可增加細(xì)胞G1期分布，使細(xì)胞存活曲線(xiàn)下移，顯著增加Hela細(xì)胞的放療敏感性，但這種效應(yīng)能被p21抑制劑所抑制。與母代細(xì)胞相比，HOTAIR過(guò)表達(dá)的C33A細(xì)胞S期分布增加，對(duì)放療輻射的抵抗更強(qiáng)，細(xì)胞存活曲線(xiàn)較空質(zhì)粒組上移，然而上調(diào)p21表達(dá)后，細(xì)胞存活曲線(xiàn)較前下降，細(xì)胞凋亡增加，且對(duì)放療輻射敏感性增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，下調(diào)HOTAIR的表達(dá)能抑制腫瘤生長(zhǎng)并增加腫瘤放療敏感性，將移植瘤行免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果顯示，當(dāng)下調(diào)HOTAIR表達(dá)后，Ki-67表達(dá)下調(diào)及p21表達(dá)上調(diào)，且在下調(diào)HOTAIR和放療結(jié)合時(shí)更明顯。推測(cè)HOTAIR通過(guò)下調(diào)p21的表達(dá)誘導(dǎo)放療抵抗，同時(shí)上述效應(yīng)能被上調(diào)p21的表達(dá)所逆轉(zhuǎn)。

Lu等[37]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期以改變高危型人乳頭瘤病毒感染的宮頸癌細(xì)胞的放療敏感性，可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)控miR-145表達(dá)。在宮頸癌細(xì)胞接受放療輻射后，lncRNA MALAT1的表達(dá)上調(diào)而miR-145表達(dá)下調(diào)，轉(zhuǎn)染siRNA下調(diào)lncRNA MALAT1表達(dá)后，CaSki和Hela細(xì)胞放療輻射后克隆形成率降低，且細(xì)胞G1期分布減少，G2/M期分布增加，這種細(xì)胞分布改變與是否接受放療輻射無(wú)關(guān)。有研究表明，抑制內(nèi)生性MALAT1的表達(dá)能降低細(xì)胞周期調(diào)控分子cyclinD1、cyclinE及CDK6的表達(dá)，推測(cè)lncRNA MALAT1對(duì)放療敏感性的影響與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)，而miR-145發(fā)揮抑瘤作用亦可能與調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控分子CDK6、CDK2和Cyclin D1有關(guān)[38]。通過(guò)RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀測(cè)定(RNA-binding protein immunoprecipitation assay， RIP)和RNA蛋白質(zhì)體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)(RNA pulldown assay)，證實(shí)MALAT1和miR-145在RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RISC)中有雙向作用，lncRNA MALAT1表達(dá)下調(diào)而miR-145表達(dá)上調(diào)較單純miR-145表達(dá)上調(diào)對(duì)放療敏感性的增強(qiáng)作用更明顯[37]。推測(cè)MALAT1-miR-145軸能調(diào)控高危型人乳頭瘤病毒感染的宮頸癌細(xì)胞的放療敏感性。

2.5lncRNA與結(jié)直腸癌放療 Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-p21可能通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)增加結(jié)直腸癌細(xì)胞的放療敏感性，且X線(xiàn)照射后SW116和LOVO細(xì)胞系中l(wèi)ncRNA-p21的表達(dá)增加，而lncRNA-p21過(guò)表達(dá)的細(xì)胞及對(duì)照組細(xì)胞均接受X線(xiàn)照射，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)組細(xì)胞凋亡率為25%，對(duì)照組僅為10%。在結(jié)直腸癌細(xì)胞和組織中l(wèi)ncRNA-p21與β-catenin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，在SW116細(xì)胞系中l(wèi)ncRNA-p21過(guò)表達(dá)顯著抑制了β-catenin在mRNA和蛋白質(zhì)中的表達(dá)，在X線(xiàn)照射后細(xì)胞株中β-catenin表達(dá)量下降，說(shuō)明lncRNA-p21調(diào)控結(jié)直腸癌細(xì)胞放療敏感性可能與lncRNA-p21抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)。lncRNA-p21可促進(jìn)促凋亡基因Noxa表達(dá)，X線(xiàn)照射后lncRNA-p21表達(dá)水平升高，繼發(fā)性引起促凋亡基因Noxa表達(dá)增加，可能為lncRNA-p21增加結(jié)直腸癌放療敏感性的分子作用機(jī)制。

2.6lncRNA與其他細(xì)胞模型的放療 Jiao等[40]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA LIRR1過(guò)表達(dá)顯著增加了放療輻射后人支氣管上皮細(xì)胞系BEAS-2B的放療敏感性，致G1期阻滯及γ-H2AX焦點(diǎn)形成增加，同時(shí)還可導(dǎo)致放療輻射后DNA雙鏈斷裂的感受器KU70、KU80和DNA損傷修復(fù)蛋白R(shí)AD50及細(xì)胞周期G1期檢測(cè)點(diǎn)CDK2表達(dá)下調(diào)、p53顯著激活、p21顯著誘導(dǎo)、鼠雙微體2(MDM2)的表達(dá)下降。隨后用Pifithrin-α抑制p53的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)鼠MDM2表達(dá)量增加，為細(xì)胞周期分布和DNA損傷的關(guān)鍵初始反應(yīng)。推測(cè)lncRNA LIRR1通過(guò)p53依賴(lài)性方式調(diào)控DNA損傷應(yīng)答的信號(hào)通路。

Ding等[41]通過(guò)對(duì)人類(lèi)皮膚模型的低劑量放療輻射的研究，發(fā)現(xiàn)兩種lncRNA，即ITPK1-AS1和LINC00467在共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中作用顯著，可能在低劑量放療輻射中起作用。

3 展望

近年研究證實(shí)，lncRNA在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[42]。目前l(fā)ncRNA在放療中的研究仍處于初始階段，具體的分子生物學(xué)機(jī)制尚未完全清楚。隨著lncRNA在放療中的相關(guān)作用研究不斷深入，將發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于lncRNA調(diào)控惡性腫瘤放療敏感性及放療抵抗的具體機(jī)制，為惡性腫瘤的放療提供新的治療思路。

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R94.32

A

1002-3429(2017)09-0106-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.037

2017-04-20 修回時(shí)間：2017-05-24)

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