羅 曼，費洪新，劉 旭，楊 健，李寶龍，仲麗麗，張英博，周忠光

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040； 2.齊齊哈爾醫(yī)學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

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急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)病機制

羅 曼1，費洪新2，劉 旭1，楊 健1，李寶龍1，仲麗麗1，張英博2，周忠光1

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040； 2.齊齊哈爾醫(yī)學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

急性痛風性關節(jié)炎(acute gouty arthritis，AGA)的發(fā)病機制復雜，從尿酸升高，引發(fā)尿酸鹽沉積在關節(jié)或肌體其他部位，繼而引起炎癥來闡述急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)病機制。

急性；痛風；關節(jié)炎；發(fā)病機制

急性痛風性關節(jié)炎(acute gouty arthritis，AGA)是一種以血尿酸(Serum Uric Acid，SUA)增高及組織損傷的慢性代謝性及風濕性疾病，以高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)為生化基礎，以單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積為其病理特征。痛風發(fā)病的生化基礎是HUA，正常的人的SUA在一定范圍內波動，在37 ℃時的飽和濃度約為420 μmol(7 mg/dl)，高于此值即為HUA[1]。痛風的發(fā)生率隨SUA水平的升高而增高。但只有當MSU在肌體組織沉積下來，造成肌體損害，HUA才會發(fā)展為痛風。研究發(fā)現(xiàn)，約有5%～18.8%的HUA患者最終發(fā)展為痛風[2]。

1 尿酸升高的機制

尿酸為嘌呤分解代謝的最終產物，內源性尿酸來源于體內合成的嘌呤核苷酸和核酸分解代謝，而其中參與體內尿酸代謝的嘌呤核苷酸有3種：次黃嘌呤核苷酸(IMP)，腺嘌呤核苷酸(AMP)及尿嘌呤核苷酸(GMP)。

1.1 尿酸來源增多

1.1.1 外源性嘌呤攝入過多

肌體內嘌呤共有兩個來源，一個是外源性來源，另一個則是內源性來源，為肌體自身合成，占體內尿酸來源的80%，當肌體在短時間內大量攝入高嘌呤食物，可使SUA水平迅速升高，這成為痛風性關節(jié)炎發(fā)作的常見誘因。

1.1.2 內源性嘌呤產生增多

內源性嘌呤產生增多是導致尿酸生成增多的主要原因，例如PRPP合成酶(PRS)活性增高[3]；PRPPAT的濃度或活性增高；HGPRT部分缺乏；XO活性增加，等等。

1.2 尿酸去路減少

原發(fā)性痛風患者的90%以上腎臟排泄尿酸減少，繼發(fā)性多由于其他疾病所致，確切發(fā)病機制未明。

2 尿酸升高后引發(fā)的MSU沉積的機制

2.1 MSU的特性

尿酸呈弱酸性，其pH值為5.75。在pH值7.35～7.45的正常生理條件下，尿酸在細胞外液中幾乎都是以尿酸鹽的形式存在，主要為尿酸鈉鹽，即MSU。正常人血漿中尿酸鹽含量一般在300 μmol/L，其中部分與血漿蛋白結合，血漿中尿酸的最大溶解度為405 μmol/L，尿酸在420 μmol/L達到飽和狀態(tài)，在超飽和狀態(tài)下易形成MSU結晶，為尿酸鹽的沉積提供了可能。

2.2 MSU沉積的條件

痛風性關節(jié)炎中MSU沉積的原因是：關節(jié)組織中血管較少，關節(jié)滑膜處毛細血管迂回曲折，血流緩慢，易形成渦流，MSU容易沉積；關節(jié)中組織液PH較低，基質中含黏多糖酸豐富，尿酸鹽易沉積；SUA長期在超飽和濃度，超過了尿酸鹽與血漿蛋白結合限度，尿酸鹽易沉積；高嘌呤飲食、飲酒、過勞、外傷、手術或藥物等，可使尿酸鹽沉積或尿酸鹽結晶脫落。

2.3 MSU沉積與SUA的關系

痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作主要是由于SUA值迅速波動所致，當SUA驟然升高時，MSU在滑液中沉淀形成針狀尿酸鹽，而SUA驟然下降時，痛風石表明溶解，并釋放出不溶性針狀晶體。

3 MSU沉積引發(fā)炎癥的機制

3.1 中性粒細胞

目前，普遍認為痛風性關節(jié)炎是由中性粒細胞(PMN)介導的炎癥反應，中性粒細胞吞噬MSU，可釋放趨化因子和其他炎癥介質，吸引更多的PMN聚集，吞噬結晶的PMN釋放溶酶體酶，導致組織損傷，引起痛風的急性炎癥反應。

3.2 單核巨噬細胞

MSU沉積可趨化單核細胞，單核細胞吞噬MSU結晶，MSU結晶可刺激單核細胞釋放細胞因子(Cytokine，CK)，如白細胞介素、腫瘤壞死因子，引發(fā)痛風急性炎癥。研究表明，單核巨噬細胞的分化在急性痛風性關節(jié)炎的自然緩解中可能起到一定的作用[4]。

3.3 IgG

沉積的MSU與機體蛋白結合后，具有抗原性，刺激機體產生特異性抗體IgG。IgG可與MSU特異性結合，形成IgG-MSU復合物。IgG-MSU復合物中的IgG結合具有IgG-Fc受體的巨噬細胞或PMN，可增強吞噬細胞的吞噬能力，發(fā)揮抗體的調理作用，吞噬IgG-MSU復合物，達到清除MSU的作用，對機體形成保護機制。如果吞噬細胞在吞噬IgG-MSU復合物中發(fā)生了過度吞噬，將溶酶體酶釋放到細胞外，可造成組織損傷，導致痛風的急性炎癥。

3.4 細胞因子(CK)

CK是由多種細胞分泌的小分子可溶性多肽，通過結合細胞表面相應的受體，發(fā)揮其生物學活性。在急性痛風性關節(jié)炎中，有白細胞介素(IL-1β、IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子-β(TGF-β)等細胞因子參與炎癥反應。IL-1β在痛風急性發(fā)作中發(fā)揮關鍵作用[5]。IL-1β可激活巨噬細胞，增強其吞噬和殺傷作用。IL-8等趨化因子可吸引PMN向炎癥病灶聚集，對PMN有趨化和激活作用。

AGA的患者中出現(xiàn)明顯的炎癥反應，例如IL-8含量相對增加[6]。TNF-α主要由活化的單核巨噬細胞產生，TNF-α作為重要的炎癥介質，可促進炎癥細胞表達黏附分子，增強白細胞和血管內皮細胞的黏附，促進白細胞的炎性滲出，增強PMN、單核-巨噬細胞的吞噬和殺傷作用。TGF-β作為一種抑制性細胞因子，在炎癥修復中起重要作用[7]。

3.5 炎性復合體

炎性復合體由多種蛋白質組成，其中核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(NLRP3)炎性復合體參與了痛風的炎癥反應，其機制是尿酸鈉晶體被巨噬細胞吞噬或通過鉀離子外流或ROS途徑，使NALP3炎性體活化，使用其他藥物秋水仙堿可以抑制NALP3炎性體活化，以此來發(fā)揮積極作用[8]。

4 結語

痛風的發(fā)病機制還在不斷研究中，但與尿酸升高、尿酸鹽沉積和炎癥有密不可分的關系。尿酸在腸道代謝的機制尚不明確，因而應加強研究、開發(fā)新藥，以便臨床安全排泄尿酸以治療痛風。

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Pathogenesis of acute gouty arthritis

LUO Man1, FEI Hong-xin2, LIU Xu1, YANG Jian1, LI Bao-long1, ZHONG Li-li1, ZHANG Ying-bo2, ZHOU Zhong-guang1

(1.Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150040, China; 2.Qiqihar Medical College, Qiqihar 161006, China)

The mechanisms of acute gouty arthritis are very complicated. This article explains one of the popular mechanisms of AGA. When the uric acid is high, it may leads to monosodium urate. And when MSU deposit at articulation or other places of human body, it can cause inflammation.

Gout; Arthritis; Monosodium urate; Pathogenesis

2017-02-16

國家自然科學基金(No.81173576，81373777)；國家高校博士學科點科研基金(No.20132327110010)；黑龍江省齊齊哈爾醫(yī)學院院內科研博士專項基金(No.QY2016B-26，QY2016B-21)

羅曼(1992-)，女，學士，在讀碩士。

周忠光(1957-)，男，博士，教授，博導，e-mail：feihongxin2008@163.com。

R589

A

1674-8646(2017)08-0090-02