張庚艷 綜述 陳余清 審校

·綜 述·

FOXO3基因與腫瘤的研究進(jìn)展

張庚艷 綜述 陳余清 審校

近年來(lái)，腫瘤的發(fā)病呈增加趨勢(shì)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，叉頭盒狀O轉(zhuǎn)錄因子(Forkhead box O transcription factors，F(xiàn)OXO)家族在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和新陳代謝等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)OXO3基因是其家族的一員，F(xiàn)OXO3的低表達(dá)及缺失與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，F(xiàn)OXO3基因的這一功能與其參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，本文就FOXO3基因與各種系統(tǒng)腫瘤的研究現(xiàn)狀、相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路以及腫瘤未來(lái)可能的治療方向、前景進(jìn)行綜述。

一、FOXO3基因的結(jié)構(gòu)與功能

在人類基因組中，叉頭盒狀O轉(zhuǎn)錄因子(Forkhead box O transcription factors)家族有4個(gè)成員，分別是FOXO1(FOXO1A)，F(xiàn)OXO2 (FOXO6)，F(xiàn)OXO3 (FOXO3A)以及 FOXO4 ，其共同的結(jié)構(gòu)特征是有一個(gè)叉狀的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，F(xiàn)OXO轉(zhuǎn)錄因子家族可以誘發(fā)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡以及抵抗各種與癌癥有關(guān)的生理病理應(yīng)激反應(yīng)，例如DNA損傷和氧化應(yīng)激反應(yīng)等。FOXO3是叉頭盒狀O轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，其分子量約為82-97KD，人類FOXO3基因位于六號(hào)染色體的長(zhǎng)臂2區(qū)1帶，一系列與FOXO3有關(guān)的基因已被證實(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。多篇文獻(xiàn)研究證實(shí)FOXO3基因與人類長(zhǎng)壽有關(guān)，這一現(xiàn)象已經(jīng)在漢族人、日本人、德國(guó)人以及意大利人群中得到證實(shí)[1-4]。FOXO3基因的這一抑癌效應(yīng)在不同來(lái)源的腫瘤中都被證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，在人類肺腺癌細(xì)胞中，F(xiàn)OXO3在基因水平、mRNA水平以及蛋白水平的降低是一致的。在對(duì)小鼠肺腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3基因是缺失的。在這些研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3基因抑癌效應(yīng)的發(fā)揮與其受到相關(guān)基因作用后的核質(zhì)轉(zhuǎn)位現(xiàn)象有關(guān)[5-9]。FOXO3的抑癌效應(yīng)體現(xiàn)在多個(gè)方面，例如，F(xiàn)OXO3的表達(dá)強(qiáng)度與癌癥患者的腫瘤分化程度、臨床TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者生存期有關(guān)。有研究統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明FOXO3表達(dá)陽(yáng)性組患者中位生存期為72個(gè)月，較FOXO3陰性組16.5個(gè)月的中位生存期明顯延長(zhǎng)[10-12]。

二、FOXO3 基因與腫瘤

在我國(guó)男性人群中，腫瘤已經(jīng)成為危害生命的第一大殺手，在我國(guó)女性死亡原因中惡性腫瘤也位居第三位[13]。研究發(fā)現(xiàn)FOXO3可以調(diào)節(jié)與細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡等相關(guān)病理過(guò)程有關(guān)的基因，進(jìn)一步參與這些細(xì)胞活動(dòng)，所以FOXO3基因的調(diào)節(jié)與多種腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)。香煙煙霧里的致癌物質(zhì)引起的細(xì)胞DNA的損害是導(dǎo)致肺癌的主要原因，在致癌物質(zhì)引起的肺腺癌中，我們發(fā)現(xiàn)FOXO3基因通常是失活的，所以導(dǎo)致此過(guò)程的關(guān)鍵原因可能是香煙煙霧抑制了FOXO3的轉(zhuǎn)錄活性。除此之外，F(xiàn)OXO3還可以引發(fā)促凋亡轉(zhuǎn)錄程序，當(dāng)細(xì)胞暴露于人類肺癌致癌物質(zhì)尼古丁衍生物硝基胺基酮(NNK)時(shí)，還可以引發(fā)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)。FOXO3對(duì)于NNK誘導(dǎo)的DNA損傷所引起的肺腺癌的增殖過(guò)程，起到一個(gè)重要抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)中煙霧暴露組與空氣暴露組比較，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/ Akt的表達(dá)也顯著降低，PI3K/ Akt通路受到抑制與煙草相關(guān)致癌物質(zhì)引起的肺癌的發(fā)生機(jī)制息息相關(guān)[11,14-17]。在對(duì)消化道腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子引起的結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖與結(jié)腸癌進(jìn)展，也是由FOXO3轉(zhuǎn)錄因子活性抑制所調(diào)節(jié)的。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，表皮生長(zhǎng)因子可以誘導(dǎo)FOXO3與突變型的腫瘤抑制基因p53解離，而FOXO3-p53(突變型)復(fù)合物的解離可以導(dǎo)致 p27kip1的表達(dá)的降低，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖及腫瘤的發(fā)生。有研究結(jié)果顯示FOXO3基因的敲除可以增加尿路上皮細(xì)胞的遷移和侵襲。在黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，白血病，胃腸道腫瘤以及前列腺癌等多種惡性腫瘤中，PLK1(Polo-like Kinase 1)原癌基因呈現(xiàn)過(guò)度表達(dá)狀態(tài)，PLK1屬于Polo樣激酶家族，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，而PLK1基因可以與FOXO3結(jié)合、發(fā)揮對(duì)FOXO3的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)OXO3基因活性受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少、細(xì)胞增殖、細(xì)胞侵襲以及腫瘤的發(fā)生[18-20]。

三、FOXO3 基因上游與腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1. IKBKE通路

IKBKE是IκB激酶家族的一員，參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在對(duì)原發(fā)性肺癌及乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，IKBKE對(duì)FOXO3的負(fù)性調(diào)節(jié)是促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)及腫瘤發(fā)生的主要機(jī)制。IKBKE的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致FOXO3從細(xì)胞核轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)，實(shí)現(xiàn)這一現(xiàn)象主要是通過(guò)在絲氨酸644位點(diǎn)(Ser644)上磷酸化FOXO3，磷酸化的FOXO3失去轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而導(dǎo)致FOXO3蛋白表達(dá)降低。此為IKBKE以直接的方式磷酸化FOXO3，另外IKBKE 也可以以間接的方式磷酸化FOXO3基因，間接磷酸化FOXO3基因主要是通過(guò)激活A(yù)KT實(shí)現(xiàn)的，通過(guò)AKT磷酸化FOXO3的具體方式將在下文AKT通路中講述[6,21-23]。

2. AKT通路

蛋白激酶B(AKT)可以通過(guò)磷酸化FOXO3促進(jìn)細(xì)胞增殖[24-25]。AKT可以導(dǎo)致FOXO3轉(zhuǎn)錄因子在Thr32，Ser253,以及Ser315三個(gè)位點(diǎn)上磷酸化，而FOXO3的磷酸化可以使其自身保留在細(xì)胞質(zhì)，轉(zhuǎn)錄活性受到抑制，F(xiàn)OXO3轉(zhuǎn)錄因子在mRNA及蛋白質(zhì)水平降低[6,26]。AKT主要是通過(guò)兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)FOXO3的這種負(fù)性調(diào)控。首先，Wang[27]等人發(fā)現(xiàn)在人肺腺癌細(xì)胞中，C-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK)受到相關(guān)刺激后在蘇氨酸183位點(diǎn)及酪氨酸185位(Thr183/Tyr185)上磷酸化，從而被激活，激活的JNK會(huì)使AKT在蘇氨酸308位點(diǎn)(Thr308)上磷酸化，磷酸化的AKT活性受到抑制，導(dǎo)致去磷酸化的FOXO3水平上升，F(xiàn)OXO3回到細(xì)胞核。還有研究結(jié)果顯示FOXO3基因是PI3K-AKT通路下游的一個(gè)靶基因，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)可以增強(qiáng)AKT的活性，進(jìn)而抑制FOXO3的轉(zhuǎn)錄及翻譯[16,26,28]。Barbara等研究結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌中Ⅰ型類胰島素生長(zhǎng)因子受體(IGF1)可以使AKT在Ser473位點(diǎn)上磷酸化，進(jìn)一步導(dǎo)致FOXO3的核質(zhì)轉(zhuǎn)位[29]。

3. ERK通路

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的抑制可以使FOXO3磷酸化的水平降低，促進(jìn)FOXO3核移位。當(dāng)JNK磷酸化后，其活性較去磷酸化狀態(tài)的JNK明顯增加，可以進(jìn)一步導(dǎo)致ERK在Thr202/Tyr204位點(diǎn)上磷酸化，磷酸化的ERK活性被抑制，從而引發(fā)FOXO3核移位[4]。ERK蛋白被MDM2介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體途徑降解，ERK蛋白降解導(dǎo)致FOXO3磷酸化的水平降低[22,30]。

4. 去乙?；盘?hào)通路

研究表明，去乙?；缚梢砸鸱切〖?xì)胞肺癌細(xì)胞周期停滯，達(dá)到抑制癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)其凋亡的目的[31]。SIRT5是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴的蛋白去乙酰化酶，煙草凝集物可以誘導(dǎo)SIRT5在K271和K290位點(diǎn)上將FOXO3去乙?；?，乙?；腇OXO3可以促使自身核質(zhì)轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞凋亡[32-33]。

5. microRNA信號(hào)通路

Li等發(fā)現(xiàn)microRNA-96在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)高于正常組織，而且這種表達(dá)的增加與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著相關(guān)性。研究表明miR-96水平的下調(diào)抑制著肺癌細(xì)胞的侵襲和增殖。FOXO3是miR-96的直接作用靶點(diǎn)，miR-96可以通過(guò)與FOXO3的3’ 非編碼區(qū)直接結(jié)合而發(fā)揮對(duì)FOXO3的負(fù)調(diào)控作用[34]。關(guān)于microRNA與FOXO3調(diào)控通路，有研究顯示轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白1(Sp1)的過(guò)度表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，但卻可以抑制轉(zhuǎn)移，在此過(guò)程中，F(xiàn)OXO3的轉(zhuǎn)錄活性增加，但其蛋白水平卻隨著Sp1的表達(dá)而下降。在肺癌的早期階段，Sp1促進(jìn)miR-182的表達(dá)，反過(guò)來(lái)抑制FOXO3的表達(dá)，這一過(guò)程促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)；在肺癌的晚期階段，Sp1和miR-182水平下降，F(xiàn)OXO3的表達(dá)增加，抑制肺癌的轉(zhuǎn)移[35]。

6.P53信號(hào)通路

FOXO3基因是腫瘤抑制基因p53的直接靶點(diǎn)，p53基因激活FOXO3是通過(guò)與FOXO3基因的第二個(gè)內(nèi)含子上的一個(gè)位點(diǎn)結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在對(duì)小鼠的成纖維細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，p53基因可以直接上調(diào)FOXO3的轉(zhuǎn)錄活性，使得FOXO3基因mRNA的表達(dá)增加。在淋巴細(xì)胞的DNA受到損傷時(shí)，會(huì)引起p53上調(diào)FOXO3基因mRNA的水平。研究結(jié)果表明，p53和FOXO3這兩個(gè)基因在人類長(zhǎng)壽及腫瘤抑制方面發(fā)揮重要作用[20,36]。

四、FOXO3下游與腫瘤相關(guān)的靶基因

1. RRM2B位點(diǎn)

RRM2B被認(rèn)為是P53誘導(dǎo)的核苷酸還原酶亞基，它參與多種至關(guān)重要的細(xì)胞活動(dòng)機(jī)制，例如細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、DNA的修復(fù)和復(fù)制等。FOXO3是RRM2B的調(diào)節(jié)器，F(xiàn)OXO3可以與RRM2B的啟動(dòng)子結(jié)合，激活RRM2B的轉(zhuǎn)錄，使得RRM2B在RNA及蛋白質(zhì)水平上表達(dá)。在對(duì)于肺癌細(xì)胞系H1299的研究中發(fā)現(xiàn)FOXO3基因被敲除后，RRM2B的表達(dá)水平明顯下降。通過(guò)對(duì)肺癌組織的分析發(fā)現(xiàn)，肺癌患者生存率的延長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率的降低與FOXO3增加RRM2B的表達(dá)有很強(qiáng)的相關(guān)性[37]。

2.Bim位點(diǎn)

Bim基因是一種抑癌基因，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。FOXO3轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)誘導(dǎo)Bim 基因表達(dá)增強(qiáng)，主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面。首先是增強(qiáng)Bim基因轉(zhuǎn)錄的mRNA增多，其次是可以增加翻譯后的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性[26]。

3. DNMT3B位點(diǎn)

DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶3B(DNMT3B)有助于DNA 的從頭甲基化，其過(guò)度表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。FOXO3可以負(fù)調(diào)控DNMT3B啟動(dòng)子活性，F(xiàn)OXO3通過(guò)與DNMT3B特定位點(diǎn)結(jié)合，使DNMT3B的啟動(dòng)子的染色質(zhì)呈凝結(jié)狀態(tài)，從而抑制DNMT3B基因的過(guò)度表達(dá)[38]。

4. nm23-H1位點(diǎn)

nm23-H1是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，這在大多數(shù)腫瘤模型中都已經(jīng)被證實(shí)，例如前列腺癌[39]、宮頸癌[40]、白血病[41]等。有研究發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中，轉(zhuǎn)錄因子FOXO3負(fù)調(diào)控nm23-H1的表達(dá)。nm23-H1表達(dá)的減少或者缺失與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)[42]。FOXO3基因做為nm23-H1基因的上游調(diào)控位點(diǎn)有可能為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程提供新的治療靶點(diǎn)。

五、結(jié)語(yǔ)與展望

FOXO3轉(zhuǎn)錄因子可以通過(guò)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡、抑制其增殖，所以我們也將FOXO3基因稱為“腫瘤抑制器”。由于FOXO3基因與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系使其日益成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)，隨著對(duì)FOXO3相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其下游靶點(diǎn)研究的深入，對(duì)于FOXO3基因的再激活，以及對(duì)于FOXO3上游通路及下游靶基因的干預(yù)，將為臨床腫瘤治療方案尋找新的突破點(diǎn)，在不久的將來(lái)，與之有關(guān)的藥物及其他相關(guān)治療方案的問(wèn)世，腫瘤患者預(yù)后的改善及其生存期的延長(zhǎng)將指日可待。

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蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(No Byycx1505)

233000 安徽 蚌埠，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科

陳余清，E-mail:bbmccyq@126.com

2016-09-26]