熊盈，孫艷，李英

(北京市豐臺中西醫(yī)結合醫(yī)院 老年科，北京 100000）

來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的臨床療效及其對腎功能的影響

熊盈，孫艷，李英

(北京市豐臺中西醫(yī)結合醫(yī)院 老年科，北京 100000）

D O I：10.3969/j.i s s n.1005-8982.2017.03.026

目的比較來氟米特（LEF）聯(lián)合纈沙坦與其他常見的聯(lián)合用藥治療早期糖尿病腎病（D N）患者的臨床療效。方法選取2013年1月-2014年12月該院門診與病房收治的D N患者189例，其中男性91例，女性98例。按隨機數(shù)字表法將D N患者分為4組，其中纈沙坦組48例，僅用纈沙坦常規(guī)治療；LEF組47例，使用纈沙坦聯(lián)合LEF治療；前列地爾組47例，使用纈沙坦聯(lián)合前列地爾治療；貝那普利組47例，使用纈沙坦聯(lián)合貝那普利治療。比較各組治療前后的空腹血糖（FPG）、平均動脈壓（M AP）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BU N）、24 h尿蛋白定量（24 h U pro）及治療有效率。結果4組患者治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義。4組患者的各項指標在治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，LEF組FPG水平最低，纈沙坦組與貝那普利組FPG、M AP、Scr、BU N、24 h U pro比較，差異有統(tǒng)計學意義；LEF組M AP、BU N水平最低，與其他組比較其下降值差異無統(tǒng)計學意義；LEF組24 h U pro最低，與纈沙坦組比較，差異有統(tǒng)計學意義；LEF組Scr水平低于纈沙坦組和前列地爾組，其下降值差異有統(tǒng)計學意義，LEF組Scr水平與貝那普利組比較，差異無統(tǒng)計學意義。結論LEF聯(lián)合纈沙坦治療早期D N，相對于常見的纈沙坦聯(lián)合前列地爾或貝那普利具有較好的整體療效，不良反應少，值得臨床推廣。

糖尿病腎??；來氟米特；纈沙坦；免疫抑制

糖尿病是慢性腎臟疾病 (chroni c ki dney di sease，CKD)的主要原因，其中2型糖尿病進展為腎臟損害，即為糖尿病腎?。╠i abet i c nephropat hy，DN）。糖尿病腎病的發(fā)病機制較復雜，在中期尿蛋白的排出增加，大量血漿蛋白從腎小球濾過，導致腎小球硬化[1]?？刂频鞍啄蛞呀?jīng)成為臨床研究與治療DN、保護腎臟、減少并發(fā)癥的常用方法和主要方向[2-3]。在已發(fā)表的臨床研究中，常見纈沙坦聯(lián)合百令膠囊[3]、黃葵膠囊[2]、前列地爾[4]、貝那普利等[5]治療DN的報道，本研究應用來氟米特（Lef l unom i de，LEF）聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病患者，取得較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月-2014年12月本院門診與病房收治的DN患者189例，其中男性91例，女性98例；年齡59～81歲，平均（70.52±5.29）歲。所有患者符合中華醫(yī)學會腎病學小組制定的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[6]，且糖尿病分期處于M ogensen分期的臨床蛋白尿期。排除標準：①妊娠哺乳期婦女；②原發(fā)性腎病或其他原因繼發(fā)腎病患者；③不配合相關檢查治療或不同意該研究的患者；④合并嚴重心腦血管疾病、感染性疾病或其他基本的患者；⑤已知或曾對本研究所使用藥物過敏的患者。所有患者簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 實驗分組

按隨機數(shù)字表法，將189例DN患者分為4組，其中纈沙坦組48例，僅用纈沙坦常規(guī)治療；來氟米特組47例，使用纈沙坦聯(lián)合來氟米特治療；前列地爾組47例，使用纈沙坦聯(lián)合前列地爾治療；貝那普利組47例，使用纈沙坦聯(lián)合貝那普利治療。4組患者的一般資料年齡、性別、病程等編輯，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.3 治療方法

4組患者均給予纈沙坦（商品名：代文，國藥準字H 20040217）80m g/次，1次/d，口服。2周為1個療程。來氟米特組在纈沙坦組的治療基礎上，加用LEF（河北萬歲藥業(yè)有限公司，國藥準字H 20080054），用法為前3天劑量50m g/d，后4天改為維持劑量20m g/d，口服；前列地爾組在纈沙坦組的治療基礎上，加用前列地爾注射液（哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H 20094203）100μg+5%葡萄糖溶液250m l靜脈滴注；貝那普利組在纈沙坦組的治療基礎上，加用貝那普利（北京諾華制藥有限公司，國藥準字243H 00501）5 m g/次，1次/d，口服。4組患者的其他治療無差異，包括低蛋白飲食0.8 g/（kg·d）、使用胰島素進行降血糖治療、適當休息、控制血壓、預防感染等。血壓控制不達標者加用血管緊張素受體拮抗劑，所有患者不聯(lián)用調脂藥物和對腎功能有影響的藥物。

1.4 觀察指標

治療前測定空腹血糖（f ast i ng bl ood gl ucose，F(xiàn)PG）、平均動脈壓（M Ean art eri al pressure，M AP）、血肌酐（SErum creat i ni ne，Scr）、尿素氮（Urea ni t rogen，UN）、24 h尿蛋白定量（24 h uri nary prot ei n，24 h Upro）、尿蛋白排泄率（uri nary al bum i excret i on rat e，UAER），治療期間每天監(jiān)測血壓指標，每2周檢測血糖和尿常規(guī)，24 h Upro。治療3個月后復查上述指標。

1.5 療效判定

DN的療效判定標準為：①完全緩解，臨床癥狀和病理體征完全消失，尿常規(guī)檢查蛋白持續(xù)陰性≥4周，或24 h Upro＜0.2 g。②部分緩解，臨床癥狀和病理體征基本消失，尿蛋白持續(xù)減少≥60%，持續(xù)≥4周。③有效，臨床癥狀明顯好轉，尿蛋白持續(xù)減少≥40%，持續(xù)≥2周。④無效，臨床癥狀、病理體征與實驗室檢查均無明顯改善或加重?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較用方差分析，若方差齊則兩兩比較用LSD-t檢驗,計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

4組患者治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=12.000，P=0.213）。來氟米特組與纈沙坦組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.00，P=0.157）。見表1。

表1 4組患者的臨床療效比較

2.2 治療前后各項指標的變化

4組患者的各項指標在治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。治療后4組FPG含量比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（F=8.721，P=0.001）。經(jīng)LSD-t檢驗，來氟米特組的FPG水平最低，其下降值與纈沙坦組、貝那普利組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=2.979和2.439，P=0.001）。治療后4組M AP和BUN水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（F= 11.634和9.972，P=0.001）。經(jīng)LSD-t檢驗，來氟米特組的M AP、BUN水平最低，其下降值與其他組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后4組24 h Upro水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（F= 12.627，P=0.001）。經(jīng)LSD-t檢驗，來氟米特組24 h Upro最低，與纈沙坦組比較，差異有統(tǒng)計學意義（t= 14.520，P=0.000）。治療后4組Src水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（F=9.782，P=0.001）。經(jīng)LSD-t檢驗，來氟米特組Scr水平低于纈沙坦組和前列地爾組，其下降值差異有統(tǒng)計學意義（t=2.420和4.932，P=0.001），來氟米特組Scr水平與貝那普利組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4組患者治療前后各項指標的變化 （±s）

表2 4組患者治療前后各項指標的變化 （±s）

組別24 h Upro/（m g/24 h）纈沙坦組（n=48） 治療前 7.5±1.8 121.0±7.8 77.9±20.8 6.2±1.5 234.0±12.9治療后 6.7±1.2 98.0±5.3 60.5±15.4 4.9±2.3 146.0±22.4來氟米特組（n=47） 治療前 7.6±1.8 119.0±7.4 79.2±19.8 5.9±1.7 228.0±14.6治療后 6.0±1.1 91.0±4.6 55.1±1.4 4.6±1.3 90.3±14.3前列地爾組（n=47） 治療前 7.5±1.9 120.0±8.3 74.8±21.4 5.9±1.9 237.0±11.9治療后 6.2±2.4 98.0±6.9 74.2±26.8 4.8±1.7 94.3±11.8貝那普利組（n=47） 治療前 7.7±2.0 117.0±7.6 80.4±19.7 6.3±1.8 241.0±14.3治療后 6.6±1.3 95.0±4.4 52.3±13.8 4.7±1.5 92.7±15.6FPG/（m m ol/L）M AP/m m H gScr/（μm ol/L）BUN/（m m ol/L）

2.3 不良反應

4組患者均未發(fā)生嚴重的不良反應。

3 討論

細胞外基質在腎臟過度積聚，導致腎小球系膜增生和腎小管間質纖維化是DN的主要特征。長期的高血糖引起多元醇代謝通路激活、蛋白質非酶糖基化、蛋白激酶C過度活化、葡萄糖轉運蛋白激活等,從不同環(huán)節(jié)對DN的病理進程有促進作用，細胞因子表達失衡與氧化應激,以及由此引起的腎臟血流動力學改變在病程中起著非常關鍵的作用，DN的病理進程是以上多種因素共同作用的結果[7]。大量研究表明，應用血管緊張素轉換酶抑制劑(angi ot ensi n convert i ng enzym e i nhi bi t or，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angi ot ensi nⅡ recept or ant agoni st，ARB)阻斷腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reni n-angi ot ensi n syst em，RAS）系統(tǒng)均可抑制腎臟肥大，減少尿白蛋白排泄，延緩糖尿病腎病的進展[8]。因此認為RAS與DN的發(fā)生、發(fā)展關系密切。近年來研究證實，除代謝和血流動力學因素以外，足細胞損傷與炎癥反應，以及細胞因子表達失衡在促進DN發(fā)生、發(fā)展中一樣發(fā)揮著重要作用。DN已被認為是一種慢性免疫炎癥性疾病。DN的炎癥因子包括炎癥反應細胞，C反應蛋白及其細胞因子、凝血因子和脂肪因子等。

纈沙坦是一種有效的非肽類血管緊張素Ⅱ（angi ot ensi nⅡ，AngⅡ）受體阻滯劑，直接作用于血管緊張素Ⅱ型受體，特異性高，從而在受體水平全面阻斷血管緊張素Ⅱ的效應。來氟米特是一種異唑類免疫抑制藥，主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，影響嘧啶合成，從而抑制T、B淋巴細胞增殖，阻止炎癥因子的表達，并能減少單核細胞在炎癥部位的聚集，從而減輕炎癥反應。其還可通過保護腎小球足細胞加強腎小球的濾過屏障，降低尿蛋白排泄率[9]。來氟米特還可以抑制由各種炎性反應刺激誘導的核轉錄因子-κB（nucl ear t ranscri pt i on f act or-κB，NF-κB）的活化，下調NF-κB調控基因的表達，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用[10]。

本研究中，來氟米特與纈沙坦聯(lián)用治療早期DN患者，比其他方法能夠更好的控制FPG、M AP、Scr、BUN、24 h Upro，雖然有些指標的控制與其他方法比較差異無統(tǒng)計學意義，但就整體而言，能夠達到更好的治療效果，控制DN的發(fā)展。但本組病例數(shù)較少，觀察時間短，因此來氟米特與纈沙坦聯(lián)用治療早期DN的效果仍有待大樣本的臨床對照實驗。

綜上所述，來氟米特與纈沙坦聯(lián)用治療早期DN，相對于常見的纈沙坦聯(lián)合前列地爾或貝那普利具有較好的整體療效，不良反應少，值得臨床推廣。

[1]李惠秀,曹文富.糖尿病腎病發(fā)病機制及治療進展[J].重慶醫(yī)學,2013, 42(21)：2545.

[2]蔡霞英,黃寶英,王貽芳,等.黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床療效觀察[J].當代醫(yī)學,2010,16(31)：153-154.

[3]婁鵬華,龍新勝,李磊本.纈沙坦聯(lián)合百令膠囊治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J].實用醫(yī)學雜志,2010,26(20)：3780-3782.

[4]袁藝華.前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的療效及對腎功能的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2014,(25)：2819-2821.

[5]王宏,葉丹.貝那普利聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的療效及對UAE的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2014,(1)：35-37.

[6]中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會.中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2015,31(5)：379-385.

[7]張瑩.纈沙坦對糖尿病腎病作用機制的實驗研究[D].福州：福建醫(yī)科大學,2007.

[8]GORIN Y,BLOCK K,H ERNANDEZ J,et al.Nox4 NAD(P)H oxi dase m edi at es hypert rophy and f i bronect i n expressi on i n t he di abet i c ki dney[J].J Bi ol Chem,2005,280：39616-39626.

[9]宋康,褚以德,姚勇利,等.來氟米特治療糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察[J].重慶醫(yī)學,2015,44(23)：3274.

[10]張承英,張建榮,耿燕秋,等.來氟米特聯(lián)合苯那普利對慢性抗t hy1腎炎大鼠蛋白尿及腎功能的影響[J].武警醫(yī)學,2012,23(3)：189-192.

（童穎丹 編輯）

Clinical efficacy of Leflunomide combined Valsartan on early diabetic nephropathy and its impact on renal function

Ying Xiong,Yan Sun,Ying Li
(Department of Geriatrics,Fengtai Hospital of Traditional Chinese Medicine Combined with Western Medicine,Beijing 100000,China)

ObjectiveTo compare the clinical efficacy of the combination of Leflunomide(LEF)and Valsartan with other drug combinations in the treatment of early diabetic nephropathy (DN).MethodsA total of 189 patients with DN were treated in our hospital from January 2013 to December 2014,including 91 males and 98 females.The DN patients were divided into 4 groups by random digital table method.Valsartan group (48 cases)accepted only conventional therapy with Valsartan;Leflunomide group (47 cases)was treated with Valsartan combined Leflunomide;Alprostadil group(47 cases)was treated with Alprostadil combined Valsartan; Benazepril group (47 cases)used Valsartan combined with Benazepril in the treatment.FPG,MAP,Scr,24-h Upro,BUN and the treatment efficiency were compared among the groups before and after treatment.ResultsThere were no significant differences in the indexes among the 4 groups before treatment.There were no significant differences in the total effective rate among the 4 groups.After treatment,the FPG level was the lowest in the Leflunomide group;there were significant differences in FPG,MAP,Scr,BUN and 24-h Upro levels between the Valsartan group and the Benazepril group;MAP and BUN levels were th lowest in the LEF group,the decreased values were not significantly different from those of other groups;the LEF group had thelowest 24-h Upro with significant difference from that of the Valsartan group;the SCR level of the LEF group was significantly lower than that of the Valsartan group and the Alprostadil group,but not significantly different from that of the Benazepril group.ConclusionsThe combination of Leflunomide and Valsartan has better overall efficacy in the treatment of early DN with fewer adverse reactions compared with other drug combinations.It is worthy of clinical promotion.

chronic kidney disease;Leflunomide;Valsartan;immunosuppression

1005-8982（2017）03-0119-04

R 587.2

A

2016-02-04