管小青，顧書成，吳 驥，江小玲，侍孝紅，袁 牧，陸柏林，邱 興，袁 振，鄭向欣

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院甲乳外科，江蘇 宿遷 223800；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院病理科，江蘇 宿遷 223800；3.宿遷市人事和勞動(dòng)保障局醫(yī)療保險(xiǎn)處，江蘇 宿遷 223800)

我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率現(xiàn)在已經(jīng)上升為女性惡性腫瘤的第1位，其死亡率也迅速上升[1-2]。如今乳腺癌的診治已經(jīng)進(jìn)入分子分型時(shí)代，采用個(gè)體化治療，并優(yōu)化治療方案，對(duì)于提高乳腺癌的療效具有顯著的臨床意義[3-4]。所謂三陽(yáng)性乳腺癌(triple-positive breast cancer，TPBC)是雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均為陽(yáng)性的乳腺癌，雖然在乳腺癌中所占的比例較小，但是此類患者預(yù)后較差。宿遷地區(qū)自2010年1月至2017年1月共收治TPBC患者271例，現(xiàn)就其臨床病理特征及預(yù)后分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2017年1月宿遷市三縣二區(qū)二級(jí)以上醫(yī)院新發(fā)乳腺癌的病例，信息從市、縣、區(qū)醫(yī)療保險(xiǎn)處和新農(nóng)村合作醫(yī)療辦公室獲得，由筆者收集、登記、隨訪并分析。7 a間新發(fā)TPBC患者共271例，均為女性患者。年齡29～71歲，中位年齡47.1歲。271例TPBC患者中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌219例，浸潤(rùn)性小葉癌33例，硬癌5例，炎性乳腺癌6例，黏液腺癌5例，化生性癌3例。同期從Luminal B Ⅰ型(即所謂HER-2陰性的Luminal B型)1 722例患者中隨機(jī)抽取283例，與之進(jìn)行臨床病理特征和生存狀況等方面的比較。

1.2 病理診斷 采用免疫組化法檢查病理，其中以ER、PR、HER-2和Ki-67為判定乳腺癌分子分型的依據(jù)，再根據(jù)乳腺癌的病理分級(jí)、病理分析和患者情況，選擇個(gè)體化治療方案[5]。ER和PR檢測(cè)判定方法是指陽(yáng)性染色細(xì)胞在10%～20%以上；HER-2染色0或(+)則判定為陰性，而(+++)則判定為陽(yáng)性，對(duì)于(++)則需要采用熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)進(jìn)行驗(yàn)證，F(xiàn)ISH方法判定為陽(yáng)性者則證實(shí)HER-2為陽(yáng)性，反之則判定為陰性[6-7]。

1.3 隨訪方法 271例均獲得隨訪，隨訪方法是采用來院復(fù)查、電話、患者教育活動(dòng)和信件相結(jié)合的方式，進(jìn)行隨訪。將患者接受治療起(包括新輔助化療、新輔助內(nèi)分泌治療、手術(shù)治療以及術(shù)后輔助治療)，作為隨訪起始時(shí)間。隨訪內(nèi)容包括治療后有無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)是手術(shù)局部還是區(qū)域淋巴結(jié)腫大，并經(jīng)細(xì)針穿剌(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)證實(shí)有腫瘤細(xì)胞時(shí)定義為局部復(fù)發(fā)；經(jīng)影像學(xué)或病理證實(shí)有肺、骨、肝和腦等臟器有轉(zhuǎn)移者謂之遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。當(dāng)證實(shí)發(fā)生復(fù)發(fā)時(shí)止，即為無(wú)病生存期。隨訪還包括總生存時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2017年1月1日。

2 結(jié)果

2.1 TPBC的臨床病理特征 TPBC具有生物學(xué)行為差、腫塊較大、病理分級(jí)多為Ⅲ級(jí)、常有脈管或神經(jīng)浸潤(rùn)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高增殖指數(shù)和高腫瘤負(fù)荷等臨床病理特征。而Luminal B Ⅰ型的臨床病理特征則相對(duì)較TPBC的病理特征要好。見表1。

2.2 復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況 在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，本組271例TPBC患者2 a內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移89例(32.84%)，而隨機(jī)選取的Luminal B Ⅰ型患者283例2 a內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有32例(11.31%)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TPBC患者5 a內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移137例(50.55%)，而Luminal B Ⅰ型患者為52例(18.37%)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在局部復(fù)發(fā)方面，TPBC患者2 a內(nèi)復(fù)發(fā)6例(2.21%)，而隨機(jī)選取的Luminal B Ⅰ型患者中有7例局部復(fù)發(fā)(2.47%)，比較差異無(wú)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TPBC患者5 a內(nèi)局部復(fù)發(fā)16例(5.90%)，而Luminal B Ⅰ型患者為15例(5.30%)，比較差異無(wú)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 2種患者的臨床病理特征比較 n(%)

表2 2種患者的復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較 n(%)

2.3 生存狀況 無(wú)病生存率和總生存率方面的比較：TPBC患者和Luminal B Ⅰ型患者的1 a無(wú)病生存率和總生存率均為100.00%，2 a無(wú)病生存率分別為64.94 %(176/271)、86.22%(244/283)，2 a總生存率分別為85.24 %(231/271)、95.76 %(271/283)，3 a無(wú)病生存率分別為54.98 %(149/271)、81.98%(232/283)，3 a總生存率分別為69.74%(189/271)、80.92%(229/283)，5 a無(wú)病生存率分別為43.54%(118/271)、76.33%(216/283)，5 a總生存率分別為47.23%(128/271)、67.49%(191/283)，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=34.169，P<0.001；χ2=18.013，P<0.001；χ2=346.982，P<0.001；χ2=9.337，P=0.002；χ2=62.142，P<0.001；χ2=22.261，P<0.001)。見圖1、2。

圖1 2種患者無(wú)病生存曲線圖

3 討論

TPBC是一種特殊類型的乳腺癌，在乳腺癌的分子分型中，其被劃歸到Luminal B型，Luminal B型中又分Ⅰ型和Ⅱ型，這所謂的Ⅱ型就是我們所說的TPBC[8-9]。在HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者中，大約有50%是TPBC，在激素受體陽(yáng)性的乳腺癌中大約有10%是TPBC[10-11]。

圖2 2種患者總生存曲線圖

TPBC目前的主要研究集中在ER和HER-2的關(guān)系上，因?yàn)镋R和HER-2之間存在著交互信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而產(chǎn)生治療矛盾現(xiàn)象，影響了內(nèi)分泌治療和靶向治療的效果，使抗靶向治療和內(nèi)分泌治療的臨床獲益率下降[12]。

ER陽(yáng)性程度嚴(yán)重影響著抗HER-2治療的療效。但是，有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期乳腺癌通過阻斷HER-2和HR通路治療，而且在不加化療的條件下，抗HER-2治療，并聯(lián)合芳香化酶抑制劑和促性腺激素釋放激素類似物對(duì)于ER陽(yáng)性患者進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療，24周治療后的病理完全緩解率更高，這主要是應(yīng)用于ER陽(yáng)性患者；而有關(guān)對(duì)晚期TPBC的研究顯示，總緩解率和臨床獲益率在聯(lián)合應(yīng)用芳香化酶抑制劑和曲妥珠單抗治療后均得到明顯提高，這也是在不應(yīng)用化療的基礎(chǔ)上得到的結(jié)果，但是總生存沒有顯示獲益。應(yīng)用芳香化酶抑制劑和曲妥珠單抗作為一線解救或新輔助治療，顯示了內(nèi)分泌和聯(lián)合抗HER-2治療更加有益[13-14]。

TPBC與HER-2陰性的Luminal B Ⅰ型的臨床病理特征有很大差別，前者腫瘤組織較大，腫瘤負(fù)荷大，脈管系統(tǒng)或神經(jīng)浸潤(rùn)明顯，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較早，預(yù)后差；如果由于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重，不能應(yīng)用抗HER-2靶向藥物的及時(shí)應(yīng)用，有時(shí)TPBC甚至比三陰性乳腺癌效果更差。而Luminal B Ⅰ型乳腺癌的臨床病理特性要比TPBC的侵襲性低，病理分級(jí)可以是Ⅱ級(jí)左右，脈管浸潤(rùn)要比TPBC發(fā)生的遲一些，經(jīng)過化療后，內(nèi)分泌治療效果要佳，不存在ER和HER-2通路交叉現(xiàn)象，避免了治療矛盾問題。本組271例TPBC患者的臨床特征表現(xiàn)在年齡上，多為35歲以下的年青患者、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多、腫瘤直徑要大、TNM分期偏晚和對(duì)新輔助治療獲益率稍偏低；在病理分析方面TPBC，病理學(xué)分級(jí)多數(shù)為Ⅲ級(jí)、脈管和神經(jīng)侵犯較多以及Ki-67呈高表達(dá)。

對(duì)于ER、PR的閾值的判定，病理學(xué)尚有不少爭(zhēng)議。目前大多數(shù)指南把ER/PR≥1%的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核陽(yáng)性者即判斷為ER/PR為陽(yáng)性[15]。但是，許多研究證實(shí)，ER免疫組化陽(yáng)性細(xì)胞在1%～10%從分子水平上來說可能定義為陰性更為準(zhǔn)確[5,16]。而對(duì)于PR為1%～19%國(guó)內(nèi)外則認(rèn)定為低表達(dá)[5,16-18]。Ki-67也預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)，Ki-67高增殖指數(shù)與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，患者生存率較差[19]，而且對(duì)預(yù)測(cè)患者的化療反應(yīng)有一定的價(jià)值[20]。2013年的共識(shí)中，大多數(shù)專家認(rèn)可20%為Ki-67增殖指數(shù)臨界值[21]。有人認(rèn)為Ki-67>50%，其增殖活力極強(qiáng)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，而且發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為多，預(yù)后極差。本組資料證實(shí)，凡患者ER、PR低表達(dá)，Ki-67高表達(dá)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均較早，2和5 a無(wú)病生存率、總生存率均較低。我們認(rèn)為PR<20%、ER<10%均應(yīng)視為激素受體為低表達(dá)，這類患者應(yīng)用內(nèi)分泌治療獲益非常有限；Ki-67>20%即為高表達(dá)，這類患者預(yù)后較差。

總之，TPBC是乳腺癌的一種特殊亞型，其預(yù)后較差。如何提高該類乳腺癌的療效，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，還需要進(jìn)一步研究。尤其是對(duì)TPBC的免疫組化再檢測(cè)，把ER、PR和Ki-67進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)量化，為選擇更有效的個(gè)體化治療方案尋找理論根據(jù)。

[1] 吳菲，林國(guó)楨，張晉昕.我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢(shì)[J].中國(guó)腫瘤，2012，21(2)：81-85.

[2] KOLBERG HC，LUFTNER D，LUX MP，et al.Breast cancer：2012-new aspects[J].Geburtshilfe Frauenheilkd，2012，72(7)：602-615.

[3] 孫艷霞. 57例三陰性乳腺癌的臨床病理特征分析[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2014,27(6)：512-513.

[4] TAN QX，QIN QH，YANG WP，et al. Prognostic value of Ki67 expression in HR-negative breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy[J].Int J Clin Exp Pathol，2014，7(10)：6862-6870.

[5] COATES AS, WINER EP, GOLDHIRSCH A,et al.Tailoring therapies--improving the management of early breast cancer: St gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015[J]. Ann Oncol,2015,26(8):1533-1546.

[6] RAKHA EA，PINDER SE，BARTIETT JM，et al.Updated UK Recommendations for HER-2 assessment in breast cancer[J].J CIin Pathol，2015，68(2)：93-99.

[7] 《乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2014版)》編寫組.乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2014版)[J].中華病理學(xué)雜志，2014，43(4)：262-267.

[8] 吳一龍，秦叔逵，馬軍.中國(guó)臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展2016[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016.

[9] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015年版)[J].中國(guó)癌癥雜志，2015，25(9)：692-754.

[10]KONECNY G, PAULETTI G, PEGRAM M,et al.Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2003,95(2):142-153.

[11]DOWSETT M, ALLRED C, KNOX J, et al.Relationship between quantitative estrogen and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status with recurrence in the arimidex, tamoxifen, alone or in combination trial[J]. J Clin Oncol,2008,26(7):1059-1065.

[12]SCHOTT AF. Adjuvant trastuzumab benefit in patients diagnosed with triple-positive breast cancer[J]. JAMA Oncol,2016,2(8):1047-1048.

[13]SCHETTINI F, BUONO G, CARDALESI C,et al. Hormone receptor/human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: Where we are now and where we are going[J].Cancer Treat Rev,2016,46:20-26.

[14]Loi S, Dafni U, Karlis D,et al.Effects of estrogen receptor and human epidermal growth factor receptor-2 levels on the efficacy of trastuzumab: A secondary analysis of the HERA trial[J]. JAMA Oncol,2016,2(8):1040-1047.

[15] 《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南》編寫組. 乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南(2015年版)[J]. 中華病理學(xué)雜志，2015,44(4):237-239.

[16]LI AQ, ZHOU SL, LI M,et al.Clinicopathologic characteristics of oestrogen receptor-positive/progesterone receptor-Negative/Her2-negative breast cancer according to a novel definition of negative progesterone receptor status: A large population-based study from China[J]. PLoS One,2015,10(5):e0125067.

[17]PRAT A, CHEANG MC, MARTN M,et al . Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer[J].J Clin Oncol, 2013,31(2):203-209.

[18]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)[J] .中國(guó)癌癥雜志，2015，25(9)： 692-754.

[19]DE AZAMBUJA E, CARDOSO F, DE CASTRO G JR,et al.Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients[J]. Br J Cancer,2007,96(10):1504-1513.

[20]CRISCITIELLO C, DISALVATORE D, DE LAURENTIIS M,et al. High Ki-67 score is indicative of a greater benefit from adjuvant chemotherapy when added to endocrine therapy in luminal B HER2 negative and node-positive breast cancer[J].Breast,2014,23(1):69-75.

[21]GOLDHIRSCH A, WINER EP, COATES AS,et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013[J].Ann Oncol,2013,24(9):2206-2223.