李 娜，王玉梅，鄭 暄，崔 檬

大劑量羥考酮在腫瘤晚期患者中止痛治療的臨床分析

李 娜，王玉梅*，鄭 暄，崔 檬

目的 研究不同劑量羥考酮在腫瘤晚期患者中的使用效果，尤其是大劑量羥考酮的安全性。方法 對我院寧養(yǎng)病房2011年1月至2016年6月期間住院應用羥考酮的295例惡性腫瘤晚期患者進行回顧性分析及隨訪，將患者分成小劑量組(<30 mg)、中等劑量組(30～149 mg)及大劑量組(≥150 mg),收集患者的一般資料及臨床數(shù)據(jù)，并對其進行統(tǒng)計分析。結果 43例晚期腫瘤患者使用大劑量羥考酮，與小劑量組及中等劑量組比較，不良反應及生存期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其中婦科惡性腫瘤、骨轉(zhuǎn)移、骨痛及神經(jīng)病理性疼痛患者需要更大劑量的羥考酮，差異有統(tǒng)計學意義。結論 羥考酮可有效控制惡性腫瘤晚期患者的癌痛，對傳統(tǒng)劑量效果不佳的患者，大劑量羥考酮安全有效，不縮短患者的生存期。

羥考酮；腫瘤晚期；不良反應；生存期

0 引言

疼痛作為癌癥患者最常見的癥狀，已經(jīng)成為人類第五生命體征[1]，因此，以止痛為主的姑息治療在腫瘤晚期治療中占重要地位。WHO針對癌痛制定三階梯治療原則，阿片類藥物是治療癌痛的主要藥物。羥考酮是半合成的阿片類激動劑，屬于強阿片類鎮(zhèn)痛藥物。本文研究不同劑量羥考酮在腫瘤晚期患者中的使用情況，尤其是大劑量羥考酮的不良反應及其對生存期的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 對我院寧養(yǎng)病房2011年1月至2016年6月期間住院的惡性腫瘤晚期患者進行回顧性分析及隨訪。選取應用羥考酮治療的295例患者，男168例，女127例，年齡31～89(66.6±12.5)歲，其中重度疼痛160例，中度疼痛135例。肺癌107例，乳腺癌18例，消化系統(tǒng)惡性腫瘤100例(其中肝癌21例，胰腺癌21例，胃癌16例，結腸癌15例，直腸癌9例，膽管癌8例，食管癌6例，十二指腸癌3例，膽囊癌1例)，泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤24例(其中腎癌9例，膀胱癌8例，前列腺癌6例，輸尿管癌1例)，婦科惡性腫瘤30例(其中宮頸癌21例，子宮內(nèi)膜癌7例，卵巢癌2例)，其他16例(包括骨肉瘤、黑色素瘤及口腔癌)。133例既往有阿片類藥物止痛史?；颊呔鶠椴±碜C實或經(jīng)臨床、影像確診的惡性腫瘤患者，根據(jù)三階梯止痛原則，需應用第三階梯止痛藥物，且患者可口服藥物，同時可配合疼痛評估。

入選的患者中，113例為入院前已開始應用羥考酮，192例為入院后開始應用羥考酮止痛治療。收集患者的一般資料及臨床數(shù)據(jù)，一般資料包括性別、年齡，臨床數(shù)據(jù)包括疼痛程度、每日劑量、原發(fā)腫瘤病灶、轉(zhuǎn)移情況、聯(lián)合用藥、不良反應及生存期。

1.2 分組 每日最大口服羥考酮劑量按Edmonton分類法(將羥考酮劑量根據(jù)轉(zhuǎn)換系數(shù)2∶1轉(zhuǎn)換成嗎啡)將患者分成3組，低劑量組(<30 mg)、中等劑量組(30～149 mg)及高劑量組(≥150 mg)。

1.3 疼痛程度評估 采用數(shù)字強度分級法(NRS)評估患者疼痛程度，0代表無痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛。1.4 安全性分析 統(tǒng)計藥物的不良反應，包括便秘、惡心嘔吐、口干、頭暈嗜睡、多汗、尿潴留、皮疹瘙癢、譫妄幻覺及呼吸抑制。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，各組數(shù)據(jù)比較采用方差分析、卡方檢驗及生存分析(Kaplan-Meier)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本文共選取295例應用羥考酮止痛治療的患者，其中，252例患者(85.42%)使用常規(guī)劑量的羥考酮[使用小劑量羥考酮者79例(26.78%)，使用中等劑量羥考酮者173例(58.64%)]，43例患者(14.58%)使用大劑量羥考酮[其中11例(3.73%)患者使用極大劑量羥考酮]。

2.1 三組年齡、性別比較 295例患者的平均年齡為(66.6±12.5)歲，高劑量組患者的平均年齡略小于低劑量組及中等劑量組，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。男性患者占56.9%，各組間男女比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。男性患者需要羥考酮的平均劑量為(73.4±51.4)mg，而女性為(86.9±94.8)mg，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 原發(fā)腫瘤 為了研究原發(fā)腫瘤與羥考酮劑量的關系，對三組患者原發(fā)腫瘤比例進行分析，三組間肺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而三組婦科惡性腫瘤例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。30例婦科惡性腫瘤(卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌)患者中，有9例患者(30.00%)需要大劑量羥考酮。見表2。

表1 三組患者的一般情況比較

表2 三組患者的原發(fā)腫瘤情況比較(例，%)

2.3 轉(zhuǎn)移情況 分別統(tǒng)計存在骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移的例數(shù)，通過比較三組各轉(zhuǎn)移部位的比例與無此處轉(zhuǎn)移的比例，分析轉(zhuǎn)移情況與羥考酮劑量的關系。本研究中，有114例(38.6%)患者存在骨轉(zhuǎn)移，三組骨轉(zhuǎn)移病例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，骨轉(zhuǎn)移患者需要更大劑量的羥考酮，而其他轉(zhuǎn)移部位差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組患者的轉(zhuǎn)移情況比較(例，%)

2.4 疼痛情況 共151例內(nèi)臟性疼痛患者，其中13例(8.6%)需要高劑量羥考酮，而21.6%的骨痛患者、25.7%的神經(jīng)病理性疼痛患者需要高劑量羥考酮。三組患者內(nèi)臟性疼痛、骨痛、神經(jīng)病理性疼例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，骨痛、神經(jīng)病理性疼痛的患者需要更大劑量的羥考酮。見表4。

通過NRS評估患者的疼痛程度，分析三組患者的疼痛程度，結果顯示，三組疼痛程度比較差異有統(tǒng)計學意義，疼痛程度與羥考酮劑量呈正相關(P<0.01)。見表4。

表4 三組患者疼痛情況比較(例，%)

注：*部分患者同時存在2種疼痛類型

2.5 聯(lián)合用藥類型 本研究中，骨痛患者多聯(lián)合應用非甾體抗炎藥、雙磷酸鹽類藥物或激素，神經(jīng)病理性疼痛患者加用抗驚厥藥物或三環(huán)類抗抑郁藥。62例患者(大部分為神經(jīng)病理性疼痛、腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的患者)應用激素。對于抑郁、焦慮或躁動的患者，需要加用抗抑郁藥或抗焦慮藥作為輔助用藥。

對43例需要大劑量羥考酮的患者情況進行分析，20例骨痛患者接受非甾體抗炎藥的治療，其中9例同時加用雙磷酸鹽類藥物；16例神經(jīng)病理性疼痛患者使用加巴噴丁，2例神經(jīng)病理性疼痛加用阿米替林聯(lián)合止痛治療；8例情緒抑郁患者應用瑞美隆或欣百達抗抑郁，4例情緒焦慮患者應用安定鎮(zhèn)靜治療。

2.6 不良反應 見表5。最常見的不良反應為便秘(32.45%)、惡心嘔吐(23.39%)及口干(12.20%)，其余不良反應包括頭暈、嗜睡(10.17%)、多汗(9.49%)、尿潴留(4.07%)、皮疹、瘙癢(5.08%)、譫妄、幻覺(2.37%)及呼吸抑制(0.34%)，三組各項不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.7 三個劑量組患者的生存期比較 所有死亡病例的中位生存期為11個月，平均生存期為19.9個月，其中刪除數(shù)據(jù)24例。低劑量組、中等劑量組及高劑量組患者的中位生存期分別為12、10、12個月，平均生存期分別是19.0、19.4、22.8個月，三個劑量組患者的平均生存期比較差異無統(tǒng)計學意義(Mantel-Cox分析P=0.573，Breslow分析P=0.38)。

表5 三組患者不良反應比較(例，%)

3 討論

隨著社會迅速發(fā)展、生活習慣改變及環(huán)境污染日益嚴重，我國惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率呈明顯的上升趨勢[2]，腫瘤死亡已經(jīng)成為我國居民的第2位死因。疼痛是癌癥最常見的癥狀之一[3]，初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為25%，晚期癌癥疼痛的發(fā)生率約為60%～80%[4]，其中，中重度癌痛的發(fā)生率為40%～50%[4]。藥物止痛對于絕大多數(shù)晚期癌痛患者是唯一可接受并受益的治療方法[5-7]。WHO針對癌痛制定三階梯治療原則，目前對第二階梯藥物的使用有明顯的弱化趨勢，對于中重度癌痛建議直接應用強阿片類藥物止痛治療[8-10]。阿片類藥物是治療癌痛的主要藥物，規(guī)范合理應用可使85%～90%的癌痛得到緩解[11-12]。盡管阿片類藥物已應用于臨床多年，但癌痛患者規(guī)范合理的止痛治療仍存在問題，大約30%～50%的癌痛患者沒有得到滿意的疼痛控制，分析原因可能是醫(yī)護人員、患者及家屬對止痛藥物認識不足，恐懼藥物的不良反應，害怕縮短生存期[13-15]。

羥考酮是半合成的阿片類激動劑，于1917年開始應用于臨床，可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ受體及平滑肌的κ受體，屬于強阿片類鎮(zhèn)痛藥物[16-17]。羥考酮具有半衰期短及生物利用度高等優(yōu)點，其口服生物利用度為60%～87%，是嗎啡生物利用度的3～4倍，符合口服給藥的特征[18]。羥考酮的作用機制與嗎啡類似，鎮(zhèn)痛作用無封頂效應[19]，是治療中重度疼痛的主要藥物。臨床上羥考酮常被制成復合制劑或控緩釋片劑，復合制劑包括與非甾體藥物復方、與阿片類拮抗劑復方等[20]。鹽酸羥考酮緩釋片是臨床常用的控緩釋制劑，包含38%的即釋成分，給藥1 h即可發(fā)揮作用，同時含有62%的緩釋成分，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)12 h，24 h內(nèi)可達到穩(wěn)定的血藥濃度，適合對個體的鎮(zhèn)痛藥物的劑量滴定，所以目前羥考酮仍是中重度疼痛的首選藥物[21]。

Bercovitch等[21]研究表明,寧養(yǎng)院中18%的患者需要大劑量羥考酮，平均劑量為231 mg/d，本研究中15%的患者需要大劑量羥考酮，大劑量羥考酮組的平均劑量為221 mg/d(相當于442 mg嗎啡的止痛效果)。

本研究顯示，三個劑量羥考酮組患者年齡比較差異無統(tǒng)計學意義；不同性別患者的羥考酮劑量比較差異無統(tǒng)計學意義；婦科惡性腫瘤、骨轉(zhuǎn)移、骨痛、神經(jīng)病理性疼痛的患者需要更大劑量的羥考酮，差異有統(tǒng)計學意義，與Bercovitch等[22-23]的研究結果相符。婦科惡性腫瘤患者需要較大劑量的鎮(zhèn)痛藥物可能與骨盆壁有豐富的神經(jīng)分布有關，而骨轉(zhuǎn)移可導致骨質(zhì)破壞，部分骨轉(zhuǎn)移灶浸潤、牽拉和壓迫神經(jīng)，神經(jīng)病理性疼痛多為腫瘤侵犯壓迫神經(jīng)組織、放療及化療損傷、術后組織黏連瘢痕神經(jīng)受壓等，是最難治性疼痛。腫瘤晚期患者大劑量羥考酮使用的特點,為羥考酮的使用提供了依據(jù)。

本研究中最常見的輔助用藥為激素、非甾體類抗炎藥或雙膦酸鹽類藥物及抗驚厥藥物或三環(huán)類抗抑郁藥。使用輔助類藥物能有效地提高阿片類止痛藥物鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物的用量。

三個劑量組間不良反應差異無統(tǒng)計學意義。羥考酮的不良反應與其他阿片類藥物類似，各種不良反應多發(fā)生于用藥初期，隨著用藥時間的延長，不良反應發(fā)生率逐漸降低。最常見的不良反應為便秘，我們在使用止痛藥物的同時，預防應用緩瀉劑，并建議患者多進食富含纖維食物，僅有個別頑固性便秘患者需要灌腸治療。其他不良反應發(fā)生率較低，經(jīng)過對癥處理后，1周左右可逐漸緩解。12例患者出現(xiàn)尿潴留，8例患者為輕度尿潴留，通過熱敷及按摩等措施后緩解，其余4例患者需留置導尿。7例患者出現(xiàn)譫妄幻覺，2例自行緩解，其余5例通過羥考酮減量及給予精神類藥物后好轉(zhuǎn)。本研究中僅有1例患者出現(xiàn)呼吸抑制，該患者應用常規(guī)劑量羥考酮(每日40 mg)，且為阿片類耐受，分析原因為腎功能不全導致藥物蓄積所致，停藥并給予呼吸興奮劑后好轉(zhuǎn)。

晚期腫瘤患者的生存期普遍較短，生活質(zhì)量一般，如何提高腫瘤患者的生活質(zhì)量至關重要。既往研究顯示，止痛藥物的合理應用可提高患者的生活質(zhì)量[24-27]。目前，我國醫(yī)護人員對止痛藥物認識不足，缺乏足夠的使用經(jīng)驗，使用阿片類藥物時存在顧慮，同時患者及家屬恐懼止痛藥物成癮及縮短生存期，導致癌痛治療的不充分。為了減輕醫(yī)生及患者的顧慮及恐懼，研究使用止痛藥物患者的預期生存期相當重要。本研究中，患者的中位生存期為11個月，各劑量組差異無統(tǒng)計學意義，應用大劑量羥考酮止痛治療不會加速患者的死亡。本研究為單中心研究，因為樣本量的限制，沒有針對不同的腫瘤進行詳細分析，希望今后可進行多中心、更大樣本的研究，進一步驗證羥考酮的安全性等問題。

綜上所述，對于惡性腫瘤晚期患者，使用羥考酮止痛治療可以有效控制癌痛，且不良反應小，治療安全。對傳統(tǒng)劑量效果不佳的患者，大劑量羥考酮是切實可行的辦法，無需擔心藥物引起的潛在不良反應及加速死亡的可能性。

[1]Casey G.Pain-the fifth vital sign[J].Nurs NZ,2011,17(5):24-29.

[2]萬德森.社區(qū)腫瘤學[M].北京:科學出版社,2008.

[3]衛(wèi)生部.癌癥疼痛診療規(guī)范[S].2011年版,衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011].

[4]Van den Beuken,Van Everdingen MHJ,De Rijke JM,et al.Prevalence of pain in patients with cancer:a systemic review of the past 40 years[J].Ann Oncol,2007,18:1437-1449.

[5]劉鵬輝,廖國清,王紅梅,等.芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡控釋片治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤疼痛的療效比較[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2011,11(8):736-738.

[6]Sun KB,Hye WS,Young JC,et al.Noninterventional observational study using high-dose controlled-release oxycodone (CRoxycodone) for cancer rain management in outpatient clinics[J].Pain Med,2013,14:1866-1872.

[7]陳莉林,曾茹.氟哌噻噸美利曲辛片輔助阿片類止痛藥物治療中重度癌性疼痛臨床觀察[J].中國生化藥物雜志,2012,33(6):868-870.

[8]李小梅,李博.等.癌痛的阿片類藥物治療:EAPC基于循證醫(yī)學證據(jù)的推薦[J].中國腫瘤臨床,2012,(21):1578-1588.

[9]葛飛嬌,趙傳華,高亞杰,等.鹽酸羥考酮片治療癌性疼痛的Ⅱ期臨床研究[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2013,19(7):392-396.

[10]黃小紅,周斌.文拉法辛聯(lián)合嗎啡治療中、重度癌性疼痛的效果觀察[J].實用醫(yī)學雜志,2015,31(15):2496-2498.

[11]Imanaka K,Tominaga Y,Etropolski M,et al.Efficacy and safety of oral tapentadol extended release in Japanese and Korean patients with moderate to severe,chronic malignant tumor-related pain[J].Curr Med Res Opin,2013,29(10):1399-1409.

[12]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:218-219.

[13]Meeker MA,Finnell D,Othman AK.Family caregives and cancer pain management:a review [J].Fam Nurs,2011,17:29-60.

[14]李秀杰,劉文光,孫惠玉.45例癌癥三階梯止痛法的臨床觀[J].中國實驗診斷學,2013,17(1):165.

[15]傅玉新,曾文誼,林穎,等.我院癌癥患者三階梯止痛藥物使用情況分析[J].中國藥業(yè),2014,23(14):80-82.

[16]劉君,肖揚,馬益敏,等.羥考酮緩釋片單用或聯(lián)合氟伏沙明治療中重度癌痛合并抑郁的效果比較[J].中國醫(yī)藥,2016,11(9):1394-1397.

[17]劉君,肖揚,馬益敏,等.氟伏沙明聯(lián)合羥考酮緩釋片治療中重度癌痛[J].實用醫(yī)學雜志,2015,31(12):2014-2017.

[18]Olkkola KT,Kontinen VK,Saari TI,et al.Does the pharmacology of oxycodone justify its increasing use as an analgesic[J].Trends Pharmacol Sci,2013,34(4):206-214.

[19]吳桃云.鹽酸羥考酮注射液用于骨科手術術后靜脈自控鎮(zhèn)痛的臨床效果觀察[J].沈陽醫(yī)學院學報,20156,17(2):83-85.

[20]Raffaeli W,Pari C,Corvetta A,et al.Oxycodone/acetaminophen at low dosage:an alternative pain treatment for patients with rheumatoid arthritis[J].J Opioid Manag,2010,6(1):40-46.

[21]程熠,于世英.癌痛機制及常見阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機制[J].藥品評價,2012,9(3):6-9.

[22]Bercovitch M,Adunsky A.High dose controlled-release oxycodone in hospice care[J].J Pain Palliat Care Pharmacother,2006,20(4):33-39.

[23]Bercovitch M,Waller A,Adunsky A.High dose morphine use in the hospice setting:a database survey of patient characeristics and effect on life expectancy[J].Cancer,1999,86(5):871-877.

[24]劉皓,郭海強,王玉梅,等.寧養(yǎng)肺癌患者生存狀況及其影響因素研究[J].中國肺癌雜志,2012,15(7):409-415.

[25]王玉梅,劉皓,劉嶸,等.消化系統(tǒng)癌癥患者的生存分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2012,41(3):218-221.

[26]崔檬,孫向紅.晚期腫瘤住院患者的生存狀況研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2015,23(7):992-995.

[27]夏欣欣,韓黎麗,鄧文英,等.鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛臨床觀察[J].中華實用診斷與治療雜志,2014,28(1):91-92.

Clinical analysis of high dose of oxycodone in the treatment of pain in patients with advanced cancer

LI Na,WANG Yu-mei*,ZHENG Xuan,CUI Meng

(Department of Hospice,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To analyze the efficacy of different doses of oxycodone for patients with advanced cancer,and to observe the safety of high-dose oxycodone.Methods Totally 295 patients with advanced cancer in hospice ward of our hospital from January 2011 to June 2016 were retrospectively analyzed and followed up.The patients were divided into low-dose group (<30 mg),mid-dose group (30～149 mg) and high-dose group (≥150 mg).The general information and clinical data of patients were analyzed and compared among the three groups.Results There were 43 patients with advanced cancer in high-dose group.There was no significant difference in the adverse reaction and survival time between high-dose group and low-dose group (or mid-dose group) (P>0.05).Patients with gynecological malignant tumors,bone metastasis,bone pain and neuropathic pain needed high-dose oxycodone.Conclusion Oxycodone can effectively control the cancer pain of patients with advanced cancer;high-dose oxycodone is safe and effective for the patients with poor efficacy who have been treated by conventional dose of oxycodone,and does not shorten the survival time.

Oxycodone;Advanced cancer;Adverse reaction;Survival time

2016-07-24

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院寧養(yǎng)病房，沈陽 110004

遼寧省教育廳課題(L2014314)

10.14053/j.cnki.ppcr.201702016

*通信作者