蔡振東，胡 凱，劉宗軍

2型糖尿病的治療策略與藥物支架內(nèi)再狹窄及遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性研究

蔡振東，胡 凱，劉宗軍*

目的 研究2型糖尿病(T2DM)的不同治療策略與支架內(nèi)再狹窄(Instent restenosis，ISR)及遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性。方法 回顧性分析2012-2015年870例復(fù)查冠脈造影的經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后(Percutaneous coronary intervention，PCI)患者的臨床資料，其中T2DM患者389例，根據(jù)不同的治療策略分為3組(單純飲食控制組、口服藥物組和胰島素組)，統(tǒng)計(jì)各組的ISR率及全因死亡、心肌梗死(MI)、靶血管血運(yùn)重建(TVR)等主要不良心血管事件(Major adverse cardiac events，MACE)發(fā)生情況。探討T2DM的不同治療策略是否會影響支架內(nèi)ISR的發(fā)生及遠(yuǎn)期預(yù)后。同時將所有患者分為ISR組和無ISR組，分析冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素與支架內(nèi)ISR的關(guān)系。結(jié)果 所有ISR患者中，T2DM患者較非糖尿病(NT2DM)患者ISR率明顯升高(55.6% vs.42.6%，P=0.006)，其中胰島素組ISR率明顯升高(P=0.047)，而飲食控制組與口服藥物組ISR率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖化血紅蛋白水平與ISR率呈正相關(guān)(回歸系數(shù)為0.658，P=0.008)；T2DM患者再發(fā)MI、全因死亡、TVR及總MACE比例均高于NT2DM患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中胰島素組再發(fā)MI及全因死亡比例高于另外兩組(P<0.05)。結(jié)論 合并2型糖尿病(尤其是需要使用胰島素的患者)更易于發(fā)生ISR，且PCI術(shù)后MACE發(fā)生比例較高。

2型糖尿??；治療策略；支架內(nèi)再狹窄

0 引言

隨著冠心病的發(fā)病率日益增加，經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)(Percutaneous coronary intervention，PCI)已在臨床治療中廣泛開展，成為治療冠心病的主要方式之一，但支架內(nèi)再狹窄(Instent restenosis，ISR)的問題也隨之而來。PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率達(dá)20%～30%，一般出現(xiàn)在PCI后3～6個月內(nèi)，合并2型糖尿病(T2DM)患者出現(xiàn)ISR的情況更加嚴(yán)重[1-2]，是目前阻礙冠心病PCI治療的一個難題，也是目前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。T2DM的不同治療策略及其自身血糖水平的控制等因素是否影響支架ISR的發(fā)生，目前尚無臨床研究證實(shí)。因此，本研究通過分析冠心病合并2型糖尿病患者PCI術(shù)后ISR的發(fā)生情況，探討與ISR密切相關(guān)的高危因素，為臨床預(yù)防ISR發(fā)生提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選我院2012-2015年所有復(fù)查冠脈造影的PCI術(shù)后患者。所有患者均植入藥物洗脫支架。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①移植血管病變；②置入支架前需除外單純球囊成形術(shù)等其他治療，如血栓抽吸；③冠脈造影圖像不清晰。

1.3 分組 按是否合并T2DM，將870例復(fù)查冠脈造影的PCI術(shù)后患者分為2組，其中，合并T2DM組389例(44.7%)，未合并T2DM組481例(55.3%)。合并T2DM組患者根據(jù)血糖控制策略分為3組(單純飲食控制組、口服藥物組、胰島素組)。870例患者根據(jù)是否存在ISR分為ISR組和非ISR組。

1.4 支架置入手術(shù)和支架術(shù)后藥物治療 所有PCI術(shù)常規(guī)由固定的2～3位有經(jīng)驗(yàn)的心臟介入醫(yī)師操作。冠狀動脈造影后，目測血管直徑狹窄≥75%，判斷為“罪犯”病變并置入支架。一般經(jīng)橈動脈途徑，經(jīng)橈動脈難度較大者經(jīng)股動脈途徑。術(shù)前一次性注入肝素7 000～10 000 U，術(shù)后追加375～400 U/h，維持12 h，低分子肝素的應(yīng)用視病情而定。置入支架后目測殘余狹窄<20%視為手術(shù)成功。手術(shù)前1 d服用阿司匹林和氯吡格雷各300 mg，術(shù)后持續(xù)服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。常規(guī)使用他汀類、β受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。

1.5 研究方法 復(fù)習(xí)臨床和血管造影資料，將任意原支架內(nèi)管腔內(nèi)徑損失≥50%定義為ISR，統(tǒng)計(jì)各組患者的ISR發(fā)生率及冠心病的危險(xiǎn)因素(性別、吸煙、高脂血癥及糖化血紅蛋白水平)。戒煙1年以上者計(jì)入不吸煙組。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較 入選的870例冠心病患者中，合并2型糖尿病者389例。共置入支架1 021枚，復(fù)查造影共有255枚支架發(fā)生了ISR(對于置入多枚支架的病例，凡存在再狹窄在臨床分組中歸為再狹窄組)，得ISR組142例(16.3%)，無ISR組728例(83.7%)。兩組患者的性別比例、年齡、吸煙、高血壓、高脂血癥等因素比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ISR組的糖尿病患者比例顯著高于無ISR組(55.6% vs.42.6%，P=0.006)。ISR組患者的平均糖化血紅蛋白(HbA1c)水平高于無ISR組(P<0.05)，見表1。

表1 ISR組與無ISR組一般情況比較(例，%)

注：*與無ISR組比較，P<0.05

2.2 2型糖尿病的不同治療策略與ISR的關(guān)系 根據(jù)不同的治療策略，將2型糖尿病組分為飲食控制組(54例)、口服藥物組(238例)及胰島素組(97例)，三組患者的ISR率分別為14.8%、18.1%、28.9%，其中，胰島素組ISR率最高(P=0.047)，而另外兩組ISR率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.57)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，飲食控制組與口服藥物組的HbA1c比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.91)，而胰島素組最高(P<0.01)，提示胰島素組較另兩組血糖控制更差，且ISR率更高。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病各組之間TVR(靶血管血運(yùn)重建)率無明顯差異，而胰島素組的再發(fā)MI(心肌梗死)率及全因死亡率較另外兩組明顯升高(P<0.05)，但另外兩組之間MACE(主要不良心血管事件，包括全因死亡、MI、TVR等)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2型糖尿病不同治療策略組比較(例，%)

注：*與胰島素組比較，P<0.05

3 討論

3.1 血糖水平與支架內(nèi)再狹窄 目前已公認(rèn)2型糖尿病是冠心病患者冠脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是PCI術(shù)后冠脈ISR的危險(xiǎn)因素，研究顯示，冠心病合并2型糖尿病患者PCI術(shù)后冠脈ISR率高達(dá)70%[3]。Golukhova等[4]隨訪研究表明，2型糖尿病患者冠狀動脈單支血管病變支架術(shù)后第1年內(nèi)血運(yùn)重建治療支架內(nèi)狹窄的發(fā)生率高于無2型糖尿病患者(16.0% vs.10.9%，P=0.01)。本研究結(jié)果亦顯示，2型糖尿病患者ISR率明顯高于非2型糖尿病患者，需要使用胰島素控制血糖的2型糖尿病患者的ISR率明顯升高，同時ISR與糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)，ISR組與無ISR組的糖化血紅蛋白為(8.2±1.6)、(7.8±1.8) g/L (P=0.01)，經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)回歸系數(shù)為0.658 (P=0.008)，提示糖化血紅蛋白是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及預(yù)測因子。本研究顯示，胰島素組患者平均糖化血紅蛋白明顯高于另外兩組，可能由于醫(yī)務(wù)人員與患者更加傾向于簡單的口服藥物治療，加上很多患者對此認(rèn)識不清，誤以為應(yīng)用胰島素會成癮，使得胰島素治療起始延遲，對患者血糖控制造成了不良影響，從而加大了胰島素治療患者血糖控制的難度。而且，這種情況在我國糖尿病治療方面普遍存在[5-7]。

3.2 胰島素與支架內(nèi)再狹窄 本研究顯示，使用胰島素控制血糖的2型糖尿病患者的ISR率較另外兩組明顯升高，分析其可能原因：①需要胰島素治療的2型糖尿病患者的自身冠脈病變比較嚴(yán)重、復(fù)雜，且存在較多的分叉病變[8]。而此類冠脈病變手術(shù)難度大，支架選擇及植入較困難，血管內(nèi)皮損傷較嚴(yán)重，故PCI術(shù)后ISR發(fā)生率較高[9-10]。②Fujita等[11]、胡彩虹等[12]、張曙晴等[13]研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的2型糖尿病均有胰島素抵抗，同時伴有高胰島素血癥。胰島素除有降血糖的生物學(xué)作用，其本身是一種生長因子，可誘導(dǎo)動脈壁中的細(xì)胞成分生長和增殖，刺激動脈內(nèi)膜層平滑肌細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)沉積，形成動脈粥樣硬化，使血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能受損，導(dǎo)致平滑肌舒縮功能失調(diào)，血管壁炎癥反應(yīng)，平滑肌細(xì)胞增生、肥厚，同時，凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂以及內(nèi)膜下膠原誘導(dǎo)的血小板聚集、黏附功能增強(qiáng)，導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄。有報(bào)道，胰島素抵抗不僅可直接導(dǎo)致動脈粥樣硬化，還可通過影響冠心病的其他易患因素間接影響冠心病的發(fā)生和發(fā)展，同時提出胰島素抵抗與冠脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[14]。

綜上所述，雖然吸煙、高脂血癥、高血壓等是冠心病的高危因素，但不會明顯提高ISR的發(fā)生率。2型糖尿病患者更容易發(fā)生ISR，尤其是使用胰島素控制血糖的2型糖尿病患者，日本學(xué)者Kazuaki等[15]提出，2型糖尿病患者PCI術(shù)后使用吡格列酮，通過降低瘦素水平，可降低胰島素抵抗，改善內(nèi)皮功能，從而減少ISR的發(fā)生。這可能是PCI術(shù)后2型糖尿病患者較合適的控制血糖的方法。由于ISR的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，如何更好地防止支架內(nèi)再狹窄尚有待繼續(xù)研究。

[1]王德偉,黃潔,楊海英.冠心病合并糖尿病老年患者冠脈藥物洗脫支架再狹窄的相關(guān)因素分析[J].河北中醫(yī),2014,36(8):1261-1263.

[2]Gylling H,Hallikainen M,Nissinen MJ,et al.Very high plant stanol intake and serum plant stanols and non-cholesterol sterols[J].Eur J Nutr,2010,49(2):111-117.

[3]Lee HW,Lee HC,Kim BW,et al.Effects of low-dose pioglitazoneon restenosis and coronary atherosclerosis in diabetic patients undergoing drug eluting stent implantation[J].Yonsei Med J,2013,54(6):1313-1320.

[4]Golukhova EZ,Grigorian MV,Ryabinina MN,et al.Independent predictors of major adverse events following coronary stenting over 28 months of follow-up[J].Cardiology,2015,132(3):176-181.

[5]孫飛,王莉,高斌,等.2型糖尿病患者血糖控制情況調(diào)查分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2014,43(5):622-625.

[6]紀(jì)立農(nóng),陸菊明,郭曉蕙,等.中國2型糖尿病藥物治療現(xiàn)狀與血糖控制的調(diào)查研究[J].中華糖尿病雜志,2012,4(7):397-401.

[7]紀(jì)立農(nóng),馮波,蘇青,等.使用口服降糖藥血糖控制欠佳的中國2型糖尿病患者起始胰島素治療現(xiàn)狀[J].中國糖尿病雜志,2011,19(10):746-751.

[8]章穎,冠心病合并糖尿病的冠脈病變中醫(yī)治療臨床療效察[J].糖尿病新世界,2015,3(8):128.

[9]Marx SO,Totary-Jain H,Marks AR.Vascular smooth muscle cell proliferation in restenosis [J].Circ Cardiovasc Interv,2011,4(1):104-111.

[10]石新國,申紅麗.冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥,2016,11(8):1114-1118.

[11]Fujita T,Hemmi S,Kajiwara M,et al.Complement-mediated chronic inflammation is associated with diabetic microvascular complication[J].Diabetes Metab Res Rev,2013,29(3):220-226.

[12]胡彩虹,王文修,張濤,等.2型糖尿病患者血清中游離脂肪酸與血糖及胰島素抵抗關(guān)系的探討[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2016,26(9):1288-1290.

[13]張曙晴,李洪彬,張駱軍,等.2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與胰島素分泌及胰島素抵抗的關(guān)系[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2016,31(2):108-111.

[14]張宏悅.糖尿病胰島素抵抗與冠心病的發(fā)病機(jī)制及防治[J].醫(yī)療裝備,2016,29(3):130-131.

[15]Kazuaki N,Masayuki S,Taro K,et al.A randomized comparison of pioglitazone to inhibit restenosis after coronary stenting in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2006,29:101-106.

Study on correlation between the treatment strategies of type 2 diabetes mellitus and instent restenosis as well as long-term prognosis of PCI

CAI Zhen-dong,HU Kai,LIU Zong-jun*

(Department of Cardiology,Shanghai Putuo District Central Hospital,Shanghai 200062,China)

Objective To study the relationship between the treatment strategies of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and instent restenosis (ISR) as well as long-term prognosis of percutaneous coronary intervention (PCI).Methods Totally 870 patients with PCI who had undergone coronary angiography from 2012 to 2015 were analyzed retrospectively,in which 389 patients with T2DM were divided into 3 groups according to different treatment strategies of T2DM (including diet control group,oral drug group and insulin group).The ISR rate,all-cause mortality and the major adverse cardiac events (MACE) of MI and TVR were analyzed.Whether the different treatment strategies of type 2 diabetes can affect the incidence of ISR and long-term prognosis was explored.All the patients were divided into ISR group and non-ISR group,and the relationship between the related risk factors of coronary heart disease and ISR was analyzed.Results The ISR rate of T2DM group was higher than that of NT2DM group (55.6% vs.42.6%,P=0.006),and the ISR rate in insulin group increased significantly (P=0.047),while no significant difference was found between diet control group and oral drug group (P>0.05).The glycated hemoglobin level was positively correlated with ISR rate (regression coefficient was 0.658,P=0.008).The proportion of MI,all-cause mortality,TVR and MACE in T2DM group was higher than that of NT2DM group (P<0.01),and the proportion of MI and all-cause mortality in insulin group were higher than those of the other two groups.Conclusion Patients with PCI combined with T2DM are more prone to ISR with higher incidence of MACE,especially the patients who use insulin.

Type 2 diabetes mellitus;Treatment strategy;Instent restenosis

2016-07-28

上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200062

上海市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？菩膬?nèi)科(ZK2015A17)資助；上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院院級課題(2013PT093)

10.14053/j.cnki.ppcr.201702010

*通信作者