李峰，千超，肖學(xué)謙

動(dòng)脈內(nèi)尼莫地平反復(fù)灌注聯(lián)合口服辛伐他汀治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后癥狀性腦血管痙攣的臨床療效

李峰，千超，肖學(xué)謙

目的：評(píng)價(jià)動(dòng)脈內(nèi)尼莫地平反復(fù)灌注聯(lián)合口服辛伐他汀治療動(dòng)脈瘤破裂蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)后難治性癥狀性腦血管痙攣(SCVS)的療效。方法：選取2013～2015年我院aSAH后SCVS患者40例，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=20，給予動(dòng)脈內(nèi)尼莫地平反復(fù)灌注治療）和觀察組（n=20，給予動(dòng)脈內(nèi)尼莫地平反復(fù)灌注聯(lián)合口服辛伐他汀治療）。于入院后第1，3，5，7，10，12，14天采用經(jīng)顱多普勒（TCD）監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度（VMCA），于治療前及治療2周采用Glasgow昏迷量表(GCS）評(píng)定意識(shí)狀態(tài)，于治療2周及3個(gè)月后采用Glasgow預(yù)后量表(GOS）評(píng)價(jià)預(yù)后。比較2組患者治療前后VMCA、GCS評(píng)分及GOS評(píng)分。結(jié)果：2組患者年齡、性別、臨床表現(xiàn)、既往史、入院時(shí)VMCA、動(dòng)脈瘤位置、Hunt-Hess分級(jí)和fisher分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間觀察組VMCA恢復(fù)正常值顯著早于對(duì)照組；治療后觀察組GCS評(píng)分和GOS評(píng)分顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05）。結(jié)論：與單獨(dú)動(dòng)脈內(nèi)尼莫地平反復(fù)灌注比較，動(dòng)脈內(nèi)尼莫地平反復(fù)灌注聯(lián)合口服辛伐他汀治療aSAH后SCVS臨床療效及預(yù)后較好。

蛛網(wǎng)膜下腔出血；血管痙攣，顱內(nèi)；尼莫地平；辛伐他汀

癥狀性腦血管痙攣(symptomatic cerebral vasospasm,SCVS)是動(dòng)脈瘤破裂蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是aSAH患者死亡和致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。辛伐他汀是甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能并且抑制炎癥。本研究旨在觀察動(dòng)脈內(nèi)尼莫地平反復(fù)灌注聯(lián)合口服辛伐他汀對(duì)aSAH后SCVS的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年1 月至2015年12月在我院收住院的aSAH患者有284例，選取其中伴有SCVS者40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①35～80歲，aSAH臨床診斷參照全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[1],并且經(jīng)頭顱CT、腦血管造影檢查和腰椎穿刺檢查證實(shí)，均發(fā)病48 h內(nèi)入院；②Hunt-Hess 1～4級(jí)；③aSAH患者在介入治療后出現(xiàn)SCVS，即意識(shí)水平加深，暫時(shí)性或永久性神經(jīng)功能惡化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次發(fā)病者；②妊娠期婦女；③嚴(yán)重心、肺、肝腎功能不全者；④由明確的血管痙攣以外的原因?qū)е碌囊庾R(shí)下降、肌力減弱、感覺缺損或失語(yǔ)等癥狀者；⑤其他可能的原因，如手術(shù)、腦積水、再出血、癲癇發(fā)作、感染、電解質(zhì)紊亂等。40例患者隨機(jī)分為觀察組20例和對(duì)照組20例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者或家屬均自愿并且簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2組患者入院后均給予常規(guī)“3-H”治療及對(duì)癥治療。介入手術(shù)后將微導(dǎo)管置入頸內(nèi)動(dòng)脈巖骨段。對(duì)照組在SCVS癥狀出現(xiàn)6 h內(nèi)首次動(dòng)脈灌注尼莫地平，即利用電子泵以2 mL/min的注射速率將2 mg 20%尼莫地平（相當(dāng)于尼莫地平0.1 mg/min）持續(xù)注入腦血管內(nèi)。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者意識(shí)變化、血壓、心率變化。根據(jù)患者臨床癥狀、經(jīng)顱多普勒（transcranial doppler,TCD）和血管造影檢查結(jié)果實(shí)施多次動(dòng)脈內(nèi)灌注尼莫地平治療。每次尼莫地平灌注結(jié)束10 min后進(jìn)行血管造影，療程2周。觀察組除了上述反復(fù)動(dòng)脈內(nèi)灌注尼莫地平外，每日口服辛伐他汀20 mg，昏迷患者經(jīng)胃管給藥，療程2周。所有患者均隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判斷

于入院后第1，3，5，7，10，12，14天采用TCD監(jiān)測(cè)2組患者大腦中動(dòng)脈血流速度（the middle cerebral artery blood flow velocity，VMCA）。于治療前和治療2周后采用Glasgow昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS）[2]評(píng)定2組患者意識(shí)狀態(tài)。于治療2周及3個(gè)月后采用Glasgow預(yù)后量表(Glasgow outcome scale,GOS）[3]評(píng)價(jià)2組患者預(yù)后：①5分：恢復(fù)良好，雖然有輕度欠缺但能夠正常生活；②4分：輕度殘疾，可以在保護(hù)下工作并且能夠獨(dú)立生活；③3分：重度殘疾，平常生活需要照料但能維持清醒；④2分：植物生存，長(zhǎng)期昏迷，僅有最小反應(yīng)；⑤1分：死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者在性別、年齡、臨床表現(xiàn)、既往史、入院時(shí)VMCA、動(dòng)脈瘤位置、Hunt-Hess分級(jí)、fisher分級(jí)等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者治療期間VMCA比較

2組患者于治療第1，3，5，7，10，12，14天VMCA逐漸下降；對(duì)照組于治療第12天VMCA恢復(fù)至正常范圍（114.0±38.0）cm/ s，觀察組于治療第5天就恢復(fù)至正常范圍（111.0±40.0）cm/s；2組VMCA比較治療5 d內(nèi)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第7天后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 2組患者治療期間VMCA比較

2.3 2組患者治療前后GCS評(píng)分比較

2組患者入院時(shí)GCS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療2周后GCS評(píng)分均顯著升高（P＜0.05），且治療2周后觀察組GCS評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后GCS評(píng)分比較（分，±s）

表2 2組患者治療前后GCS評(píng)分比較（分，±s）

組別對(duì)照組觀察組P值例數(shù)20 20治療前9.68±1.94 9.42±1.95＞0.05治療2周13.58±1.46 14.52±0.87＜0.05

2.4 2組患者治療后GOS評(píng)分比較

2組患者于治療2周和3個(gè)月2個(gè)時(shí)間點(diǎn)GOS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），于治療2周和3個(gè)月2個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察組GOS評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組患者治療后GOS評(píng)分比較（分，±s）

表3 2組患者治療后GOS評(píng)分比較（分，±s）

組別對(duì)照組觀察組P值例數(shù)20 20治療2周3.9±0.3 4.7±0.6＜0.05治療3個(gè)月4.1±0.2 4.8±0.4＜0.05

3 討論

aSAH是腦血管病治療的一個(gè)難題。aSAH后4～12 d用磁共振血管成像（MRA）或數(shù)字減影血管造影（DSA）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有30%～70%的患者有不同程度和范圍的腦血管痙攣（CVS）[4]，其中約20%～30%的aSAH患者出現(xiàn)癥狀，即出現(xiàn)SCVS[5]。SCVS是由于動(dòng)脈狹窄后繼發(fā)的腦缺血所致，產(chǎn)生缺血性神經(jīng)功能障礙，往往伴有意識(shí)水平變化及局部運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言功能缺損[6]。aSAH后SCVS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能與SAH發(fā)生時(shí)血管活性物質(zhì)釋放、Ca2+內(nèi)流引起平滑肌興奮收縮、炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈神經(jīng)紊亂等有關(guān)[7]。因此阻滯Ca2+內(nèi)流、減少血管活性物質(zhì)刺激、減輕炎癥反應(yīng)是防治aSAH后SCVS的有效途徑。

尼莫地平是一種鈣通道阻滯劑，能阻斷細(xì)胞膜上鈣離子通道，減少細(xì)胞外鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促使平滑肌松馳、血管擴(kuò)張、血流增加，是公認(rèn)預(yù)防和治療SCVS的有效藥物[8]。尼莫地平脂溶性強(qiáng)，較易穿過(guò)血腦屏障并且選擇性地作用于腦血管和腦組織，起效快，可與多種藥物配伍。目前尼莫地平主要通過(guò)口服或靜脈給藥[9]。這兩種傳統(tǒng)給藥方式存在給藥劑量大，藥物利用率低，副反應(yīng)發(fā)生率高等缺點(diǎn)[10]，因此近年國(guó)內(nèi)外嘗試結(jié)合血管造影術(shù)，采用動(dòng)脈內(nèi)灌注給藥途徑，使尼莫地平直接到達(dá)病灶局部，取得了較好的療效[11，12]。動(dòng)脈內(nèi)灌注尼莫地平既減少了藥物劑量，也減少諸如低血壓等全身用藥帶來(lái)的副作用。然而動(dòng)脈內(nèi)灌注尼莫地平治療普遍存在療效短暫的不足，僅臨時(shí)予以一次動(dòng)內(nèi)脈灌注尼莫地平治療，對(duì)患者預(yù)后的影響可能不顯著，因此治療SCVS時(shí)需要反復(fù)動(dòng)脈內(nèi)灌注尼莫地平[12]。

本研究是在動(dòng)脈內(nèi)反復(fù)灌注尼莫地平治療aSAH后SCVS的基礎(chǔ)上，加用口服辛伐他汀，比較兩者聯(lián)合用藥是否能防控aSAH后SCVS。辛伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，具有降血脂、抗炎、抗氧化、免疫抑制、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制平滑肌細(xì)胞增殖和聚集、改善腦組織血液供應(yīng)、減少缺血性損害的功能[13]。辛伐他汀能減少SAH引起的CVS、腦積水的發(fā)生率及神經(jīng)缺損[14]。已有報(bào)道將辛伐他汀聯(lián)合靜脈注射尼莫地平防治SAH后CVS[14，15]。本研究比較觀察組（動(dòng)脈內(nèi)反復(fù)灌注尼莫地平聯(lián)合口服辛伐他汀）與對(duì)照組（單獨(dú)動(dòng)脈內(nèi)反復(fù)灌注尼莫地平）對(duì)aSAH后SCVS的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療期間觀察組VMCA恢復(fù)正常值顯著早于對(duì)照組，治療后觀察組GCS評(píng)分和GOS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組能有效緩解aSAH后SCVS，加快患者意識(shí)水平恢復(fù)，顯著改善臨床預(yù)后。

總之，動(dòng)脈內(nèi)反復(fù)灌注尼莫地平聯(lián)合口服辛伐他汀在治療aSAH后SCVS及改善患者預(yù)后方面優(yōu)于單用動(dòng)脈內(nèi)反復(fù)灌注尼莫地平，嚴(yán)格控制兩者的劑量和速度，治療是安全有效的，值得推廣應(yīng)用。

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（本文編輯：雷琪）

R741；R743.35

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.01.022

陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院神經(jīng)外科陜西咸陽(yáng)712000

2016-05-06

李峰lifeng197509@126. com