王煥欣，牛文閣

丁苯酞聯(lián)合血塞通治療急性腦梗死的臨床療效

王煥欣，牛文閣

目的：觀察丁苯酞聯(lián)合血塞通治療急性腦梗死（ACI）的臨床療效和安全性。方法：選擇2013年6月至2015年6月我院收治的ACI患者72例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（n=36）和對照組（n=36）。2組均予以常規(guī)對癥治療，對照組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注血塞通注射液（400 mg/d），觀察組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注血塞通注射液（400 mg/d）聯(lián)合丁苯酞注射液（50 mg/d），均治療14 d。于治療前和治療14 d后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價神經(jīng)功能損傷程度，采用Barthel指數(shù)（BI）評價日常生活活動能力，采用血漿凝血酶原時間（pPT）及部分活化凝血酶原時間（APTT）評價凝血功能，記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。比較2組患者治療前后NIHSS評分、BI評分、臨床療效、凝血功能和不良反應(yīng)。結(jié)果：2組治療14 d后NIHSS評分均較治療前顯著降低（P＜0.05），BI評分均較治療前顯著提高（P＜0.05）。與對照組比較，觀察組治療14 d后NIHSS評分和BI評分變化程度均顯著提高（P＜0.05）。治療14 d后，觀察組治療有效率明顯高于對照組（94.44%vs.75.00%，P＜0.05）。治療4 d后，2組PT值和ATPP值均較治療前顯著升高（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：丁苯酞聯(lián)合血塞通治療ACI臨床療效顯著，能明顯改善患者神經(jīng)功能，不增加梗死后出血風(fēng)險，并且安全性好。

丁苯酞；血塞通；腦梗死；治療結(jié)果；安全

急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）是一類神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、高致死率和高致殘率等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類的生命安全[1,2]。近年來，隨著我國老齡化進(jìn)程加劇，ACI的發(fā)病率逐年上升，調(diào)查顯示我國每年新發(fā)ACI病例約250萬[3]。然而，由于ACI的誘發(fā)因素復(fù)雜多樣，迄今為止全世界尚無治療該類疾病的特效藥物。相關(guān)研究顯示，在ACI發(fā)病48 h內(nèi)采取有效措施保護(hù)神經(jīng)功能，減少急性腦損傷，有利于改善預(yù)后和減少后遺癥的產(chǎn)生[4]。丁苯酞是我國自主研制的首個能同時作用于ACI中多個病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物，具有較強(qiáng)的保護(hù)線粒體功能。血塞通注射液是一種以三七總皂苷為主要成分的中藥制劑，能有效減緩和阻斷腦梗死進(jìn)程，為挽救瀕死腦細(xì)胞爭取更多寶貴時間?；诖?，我院采用丁苯酞聯(lián)合血塞通治療ACI，現(xiàn)將臨床療效匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月至2015年6月我院收治的ACI患者72例，其中男42例，女30例；年齡51～79歲；均符合1995年中華醫(yī)學(xué)會第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并且經(jīng)CT和MRI確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ACI發(fā)病48 h以內(nèi)；②患者的癥狀及體征呈進(jìn)行性加重；③自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究藥物過敏者；②腦梗死體積大于10 cm3者；③伴有肝腎功能不全、心肌梗死、心衰及腦出血或卒中后遺癥者；④有精神障礙或不能配合治療者。所有患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=36）和對照組（n=36）。觀察組中，男20例，女16例；年齡51～78歲，平均（66.42±5.67）歲；發(fā)病時間5～39 h，平均（14.75±6.24）h；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評分：輕度7例，中度23例，重度6例；病灶部位：腦葉15例，基底節(jié)17例，小腦1例，多病灶3例。對照組中，男22例，女14例；年齡53～79歲，平均（67.19±5.83）歲；發(fā)病時間4～40 h，平均（15.10± 6.53）h；NIHSS評分：輕度5例，中度24例，重度7例；病灶部位：腦葉13例，基底節(jié)18例，多病灶5例。2組患者在性別、年齡、發(fā)病時間、神經(jīng)功能和病灶部位等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 基礎(chǔ)治療：每日口服波立維[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080090，規(guī)格：75 mg/片]75 mg，靜脈滴注胞二磷膽堿（長春大政藥業(yè)科技有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22026208，規(guī)格：2 mL：0.25 g）0.75 g，同時進(jìn)行改善微循環(huán)、營養(yǎng)腦細(xì)胞、控制血壓血糖、利尿等對癥處理。針對病情變化適當(dāng)給予降顱壓措施及康復(fù)訓(xùn)練。對于存在心房纖顫的患者應(yīng)用低分子肝素4 000 U，每日1次，皮下注射，用藥1周。自第5天起口服華法林（上海福達(dá)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020993，規(guī)格：2.5 mg/片）2.5 mg起始，每日1次，根據(jù)凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整用量。

組別治療：對照組予以血塞通注射液（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z53020663，規(guī)格：0.2 g/支）400 mg，以5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后緩緩滴注，每日1次，療程14 d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，于ACI發(fā)病48 h內(nèi)靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：25 mg/100 mL）100 mL，每日2次，每次滴注時間不少于50 min，2次用藥時間間隔不少于6 h，療程14 d。

1.2.2 觀察指標(biāo)和療效判定[6]分別于治療前和治療14 d后采用NIHSS評分評價患者的神經(jīng)功能損傷程度，采用Barthel指數(shù)（Barthel index,BI）評價患者的日常生活活動能力，采用血漿凝血酶原時間（prothrombin time,PT）及部分活化凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time,APTT）評價患者的凝血功能，記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

臨床療效判定：NIHSS評分減少90%～100%，病殘程度0級，視為基本痊愈；NIHSS評分減少45%～90%，病殘程度1級，視為顯著進(jìn)步；NIHSS評分減少17%～45%，病殘程度2級，視為進(jìn)步；NIHSS評分減少在17%以內(nèi)，視為無變化；NIHSS評分增加，視為惡化；死亡。治療有效率=（基本痊愈人數(shù)+顯著進(jìn)步人數(shù)+進(jìn)步人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后神經(jīng)功能和日常生活活動能力比較

治療14 d后，2組NIHSS評分均較治療前顯著降低（P＜0.05），BI評分均較治療前顯著提高（P＜0.05）。與對照組比較，觀察組NIHSS評分和BI評分變化程度均顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者治療前后NIHSS評分和BI評分比較（分，±s）

表1 2組患者治療前后NIHSS評分和BI評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別 例數(shù)NIHSS評分BI評分對照組觀察組36 36治療前9.53±3.69 9.48±3.46治療后6.76±2.04①5.35±1.68①②差值－（2.62±1.71）－（4.14±1.93）②治療前42.48±18.94 42.67±17.81治療后57.93±18.74①64.25±20.52①②差值15.62±4.74 21.97±2.56②

2.2 2組患者臨床療效比較

治療14 d后，對照組治療有效率為75.00%（27/36），觀察組為94.44%（34/36），觀察組治療有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者臨床療效比較（例）

2.3 2組患者治療前后凝血功能比較

治療14 d后，2組患者PT值和APTT值均較治療前顯著升高（P＜0.05），與對照組比較，觀察組PT值和APTT值變化無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者治療前后PT值和APTT值比較（s，±s）

表3 2組患者治療前后PT值和APTT值比較（s，±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05

組別 例數(shù)PT值A(chǔ)PTT值對照組觀察組36 36治療前11.57±1.34 11.64±1.25治療后12.31±1.16①12.26±1.04①治療前33.52±3.29 33.28±3.05治療后38.17±2.74①38.26±2.58①

2.4 2組患者治療期間不良反應(yīng)比較

在治療期間，觀察組中有1例出現(xiàn)惡心嘔吐，2例出現(xiàn)輕微皮疹；對照組中有1例出現(xiàn)輕微皮膚瘙癢。2組均未停藥，予以對癥處理后不良反應(yīng)消失。2組患者均未出現(xiàn)腦梗死后出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

ACI是當(dāng)前世界上三大死亡率最高的疾病之一，其發(fā)病過程由多個病理生理環(huán)節(jié)參與，最終導(dǎo)致大腦動脈狹窄和堵塞，由于神經(jīng)元儲存能量少，一旦缺血時間超過5 min即可引起細(xì)胞死亡，并且當(dāng)恢復(fù)缺血區(qū)血流灌注時會產(chǎn)生大量氧自由基，會引發(fā)線粒體功能障礙，進(jìn)一步加大神經(jīng)元損傷[7，8]。因此，在ACI早期治療過程中保護(hù)神經(jīng)元是關(guān)鍵，針對誘發(fā)ACI的復(fù)雜病理生理過程，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物盡可能達(dá)到協(xié)同作用，這對于有效阻止腦細(xì)胞損傷有重要意義。

丁苯酞注射液是近年來我國自主研發(fā)的治療ACI的創(chuàng)新藥物，其主要成分為人工合成的消旋-3-正丁基苯酞，經(jīng)動物實驗證實其具有改善微循環(huán)、縮小梗死面積、抑制胞內(nèi)鈣釋放、改善呼吸鏈和促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)等多重功效，涉及ACI的多個病理生理環(huán)節(jié)，作用機(jī)制可能與保護(hù)線粒體、降低花生四烯酸含量、提高腦血管內(nèi)皮前列環(huán)素水平等有關(guān)[9，10]。大量臨床研究數(shù)據(jù)顯示丁苯酞能有效改善ACI癥狀。如田云玉等[11]研究發(fā)現(xiàn)采用丁苯酞注射液治療ACI患者14 d后，患者的NIHSS評分和血清超敏C反應(yīng)蛋白較治療前顯著降低（P＜0.05），提示其能抑制ACI患者的炎癥反應(yīng)，同時改善神經(jīng)功能缺損癥狀。又如王文敏等[12]同樣證實采用丁苯酞治療老年ACI患者具有較好的臨床效果及安全性。

血塞通注射液是采用現(xiàn)代提取工藝手段從名貴藥材五加科人參屬植物三七[Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen]中提取的三七總皂苷構(gòu)成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，三七總皂苷不僅能通過降低血小板表面活性抑制血小板聚集，而且能促進(jìn)冠脈和外周血管擴(kuò)張，改善缺血區(qū)缺血[13，14]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能抑制腦細(xì)胞凋亡基因表達(dá)，有利于保護(hù)缺血腦細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)元自我修復(fù)。目前，血塞通已在臨床上廣泛應(yīng)用于ACI的治療。如黃振堅等[15]研究發(fā)現(xiàn)血塞通對老年ACI患者療效顯著，能顯著改善患者的腦血流量、血漿黏度、血小板黏附率、神經(jīng)功能及生活能力，具有一定的臨床價值。又如李若林等[16]研究發(fā)現(xiàn)血塞通注射液可能具有提高患者血漿纖維蛋白溶解活性的作用，并且激活纖溶系統(tǒng)使高凝低纖溶的狀態(tài)得以改善，從而抑制血栓生成。本研究中，對照組患者采用血塞通注射液治療14 d后，患者的NIHSS評分較治療前顯著降低（P＜0.05），BI評分較治療前顯著提高（P＜0.05），提示血塞通注射液有利于恢復(fù)ACI患者的神經(jīng)功能和生活能力。

由于丁苯酞和血塞通保護(hù)大腦的機(jī)制不完全相同，理論上將兩者聯(lián)合治療ACI具有互補(bǔ)功效?；诖?，本研究觀察了兩者聯(lián)合用藥對ACI患者的神經(jīng)功能和生活能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組在聯(lián)合用藥14 d后，患者的神經(jīng)功能和生活能力改善程度均顯著高于對照組（P＜0.05），提示兩者聯(lián)用具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，有助于患者的生活能力改善。臨床療效結(jié)果顯示，觀察組的治療有效率顯著高于對照組（P＜0.05），提示兩者聯(lián)用療效顯著。凝血功能檢測結(jié)果顯示，雖然2組患者在治療14 d后PT值和APTT值均較治療前顯著升高（P＜0.05），然而2組治療后比較PT值和APTT值變化無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示丁苯酞的加入不會增加腦梗死后的出血風(fēng)險。此外，2組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示兩者聯(lián)合用藥安全性高。

理論上而言，ACI超急性期最佳治療方案是藥物溶栓和神經(jīng)保護(hù)。本研究結(jié)果提示，丁苯酞聯(lián)合血塞通治療ACI能較好改善神經(jīng)功能，提高患者的生活能力和治療有效率，不增加腦梗死后出血風(fēng)險，安全性高，為該理論提供了可行性支持。然而，本研究為單中心試驗，樣本量偏小，且未實施盲法，欲獲取更高級別的證據(jù)尚需進(jìn)一步行多中心、雙盲試驗。

[1]Kang J,Park TH,Lee KB,et al.Symptomatic steno-occlusion in patients with acute cerebral infarction:prevalence,distribution,and functional outcome[J].J Stroke,2014,16:36-43.

[2]Liu J,Xing Y,Gao Y,et al.Changes in serum interleukin-33 levels in patients with acute cerebral infarction[J].J Clin Neurosci,2014,21: 298-300.

[3]于群濤,梁輝.急性腦梗死靜脈溶栓的管理和實施[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16:781-782.

[4]Zhang HR,Peng JH,Zhu GY,et al.Neuroprotective effects of Bcl-2 overexpression on nerve cells of rats with acute cerebral infarction[J].Genet Mol Res,2015,14:7696-7703.

[5]王新德.各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29: 379-380.

[6]Osaki M,Miyashita F,Koga M,et al.Simple clinical predictors of stroke outcome based on National Institutes of Health Stroke scale score during 1-h recombinant tissue-type plasminogen activator infusion[J].Eur J Neurol,2014,21:411-418.

[7]J?remo P.Platelets,gender and acute cerebral infarction[J].J Transl Med,2015,13:1-4.

[8]Ye L,Cai R,Yang M,et al.Reduction of the systemic inflammatory induced by acute cerebral infarction through ultra-early thrombolytic therapy [J].Exp Ther Med,2015,10:1493-1498.

[9]Peng Y,Hu Y,Feng N,et al.L-3-n-butyl-phthalide alleviates hydrogen peroxide-induced apoptosis by PKC pathway in human neuroblastoma SK-N-SH cells[J].Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 2011,383:91-99.

[10]解龍昌,張波,高慶春,等.丁苯酞可減輕缺氧缺糖條件下血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體損傷[J].中國病理生理雜志,2014,30:339-342,346.

[11]田云玉,易繼平,姚曉喜,等.丁苯酞注射液治療急性腦梗死的臨床療效[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2014,17:14-16.

[12]王文敏,張賓美.丁苯酞膠囊聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療老年急性腦梗死120例效果觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2014,11:59-61,66.

[13]Zhang XM,Wu JR,Zhang B.Xuesaitong injection as one adjuvant treatment of acute cerebral infarction:a systematic review and meta-analysis[J].BMC Complementary&Alternative Medicine,2015,15:36-36.

[14]Wang LL,Zhao XP,Zhao ZY,et al.Network pharmacology study of mechanism on Xuesaitong injection against retinal vein occlusion[J].China Journal of Chinese Materia Medica,2014,39:2322-2325.

[15]黃振堅,何世安,雷斌.燈盞花、芎嗪注射液聯(lián)合血塞通治療急性腦梗死的臨床分析[J].中藥材,2014,37:1093-1095.

[16]李若林,葉子明,凌志安.血塞通注射液對急性腦梗死病人凝血纖溶系統(tǒng)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14:183-185.

（本文編輯：雷琪）

R741；R743.33

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.01.021

河北省滄縣醫(yī)院急診病房河北 滄州 061000

2016-03-31

王煥欣huanqiuvc@163. com