周慕丹，劉鈺瑜，楊亞軍

（廣東醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室，廣東 湛江 524023）

·綜述·

補腎活血方劑治療骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代研究進展

周慕丹，劉鈺瑜，楊亞軍*

（廣東醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室，廣東 湛江 524023）

骨質(zhì)疏松癥是臨床上常見的以骨組織結(jié)構(gòu)退行性改變?yōu)樘卣鞯娜硇源x性骨病。根據(jù)中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識，采用療效確切的中藥復(fù)方制劑進行辨證論治，取得了很多有價值的經(jīng)驗。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，隨證對中藥處方進行加減化裁，結(jié)合現(xiàn)代制劑技術(shù)的優(yōu)勢，產(chǎn)生了許多服用方便的有效的現(xiàn)代方劑。本文從腎虛和活血化瘀角度闡述了骨質(zhì)疏松癥的病因病機，并對傳統(tǒng)與現(xiàn)代復(fù)方制劑治療骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代研究作一綜述，以期對研究與開發(fā)治療骨質(zhì)疏松癥的補腎活血方劑提供理論依據(jù)。

補腎；活血；骨質(zhì)疏松癥；復(fù)方制劑

骨質(zhì)疏松癥是一種由骨量降低、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化引起骨強度下降、骨脆性增加的全身性代謝性骨骼疾病。臨床上分為三類：原發(fā)性、繼發(fā)性、特發(fā)性，以原發(fā)性最為多見。從我國的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病情況來看，60～90歲的老年女性的發(fā)病率高達50%～70%。在美國和歐洲，骨質(zhì)疏松性骨折的患者每年約有250萬人，該項醫(yī)療費用每年約230億美元［1］。近年來，隨著對中藥治療骨質(zhì)疏松癥研究的不斷深入，其作用機制具有雙向調(diào)節(jié)功效和多途徑、多靶點的模式，也具有毒副作用較小和價格相對低廉的明顯優(yōu)勢。此外，對不同補腎活血中藥配伍的大量研究，對開發(fā)質(zhì)量可控的補腎活血方劑提供了指導(dǎo)。

1 中醫(yī)學(xué)對腎虛／血瘀引起骨質(zhì)疏松癥病因、病機的認(rèn)識

盡管祖國醫(yī)學(xué)沒有記載“骨質(zhì)疏松癥”病名，但在中醫(yī)文獻對骨病的記載中，骨痿、骨枯、骨痹、骨蝕等描述與現(xiàn)代的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制和臨床癥狀極其相似［2］，其中最準(zhǔn)確的是“骨痿”?！端貑枴ゐ粽撈吩唬骸肮强荻铚p，發(fā)為骨痿?！庇衷疲骸八粍倩穑强荻杼?，足不任身”，可見“骨枯”與骨強度下降、骨脆性增加等骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)相似。

1．1 腎虛與骨質(zhì)疏松癥《素問·宣明五氣篇》曰：“腎主骨?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“腎生骨髓?！薄端貑枴ち?jié)藏象論》曰：“腎其充在骨?！边@說明了骨的生長發(fā)育與腎的關(guān)系，腎氣旺盛，則精充髓滿，骨得所養(yǎng)則強健有力；腎氣虛衰，則精虧髓減，骨骼失養(yǎng)則骨質(zhì)疏松。因此，腎的精氣盛衰，直接影響骨骼的生長、營養(yǎng)和功能［3］?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更，發(fā)長……三七，腎氣平均，故真牙生而長極；四七，筋骨堅，發(fā)長極，身體壯盛；七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭……”?？梢?，骨的生長發(fā)育與腎氣盛衰關(guān)系密切，而且隨著年齡的增長，筋骨也隨腎中精氣經(jīng)歷由強盛到虛衰的變化?！端貑枴っ}要精微論》：“腰者，腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣……骨者，髓之府，不能久立，行則振掉。得強則生，失強則死。”這闡述了因腎虛出現(xiàn)的腰部活動受限等骨質(zhì)疏松癥狀［4］?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“腎者水也，而生于骨，腎不生則髓不滿”“腎充則骨強，腎虛則骨衰”。這闡明了腎氣虛弱，藏精不足，則陰陽失調(diào)；腎主骨功能障礙，骨失濡養(yǎng)，則骨生成不足。曾有學(xué)者在上海進行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥辨證以腎陰虛為主；然而，北方的調(diào)查結(jié)果表明其辨證則是以腎陽虛為主［5－6］。不管差異如何，骨質(zhì)疏松癥的患者均以腎虛為主。綜上所述，骨骼強弱與腎的盛衰密切相關(guān)。腎氣虛弱，則骨之生長、發(fā)育和生殖能力下降，導(dǎo)致筋骨痿軟而發(fā)生骨痿［7］。因此，補腎是治療骨質(zhì)疏松的根本，許多補腎壯骨方劑已廣泛用于骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)性治療。

1．2 血瘀與骨質(zhì)疏松癥《素問·調(diào)經(jīng)論篇》指出氣與血的關(guān)系：“人之所有者，血與氣耳”，說明在人體生命活動中的氣與血具有重要的地位?！峨y經(jīng)·二十二難》描述氣與血的差別：“氣主煦之，血主濡之”，指出氣的功能主要是溫煦，血的作用主要是濡養(yǎng)。由此可見，只有氣血旺盛才能對肢體筋骨充分發(fā)揮其溫煦濡養(yǎng)的作用?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》指出血瘀之危害：“血氣不和，百病乃變化而生”，《景岳全書》闡述：“凡人之氣血猶如源泉也，盛則流暢，少則雍滯，故氣血不虛不滯，虛則無有不滯者”，可以看出氣血之虛均可致瘀?！夺t(yī)林改錯》曰：“元氣既虛，必不能達于血管，血管元氣必停留而瘀”，說明若氣滯血瘀，阻滯經(jīng)絡(luò)，必然導(dǎo)致疾病發(fā)生。《靈樞·本臟》指出血對骨骼的重要性：“經(jīng)脈者，所以行血脈而營陰陽，濡筯骨，利關(guān)節(jié)也?！枪恃蛣t經(jīng)脈流行，營復(fù)陰陽，筋骨勁強，關(guān)節(jié)清利矣”，說明氣血之充養(yǎng)對骨骼的滋養(yǎng)是骨骼維持正常形態(tài)和功能的關(guān)鍵?！端貑枴づe痛論篇》云：“客于脈中則氣不通，故卒然而痛。”又云：“脈泣則血虛，血虛則痛?！笨梢娦皻獗宰?，經(jīng)絡(luò)氣血“不通”可致“痛”，即“不通”則“痛”。一方面，血脈瘀滯，則營養(yǎng)來源受阻，骨骼失于濡養(yǎng)，骨質(zhì)脆性增加，遂致骨質(zhì)疏松；另一方面，氣血瘀滯，則脈絡(luò)不通，引起腰背疼痛等骨質(zhì)疏松的臨床癥狀。就病程發(fā)展變化情況而言，骨質(zhì)疏松癥屬于骨組織發(fā)生的慢性退行性病變，符合“久病多瘀”的體質(zhì)特點，所以應(yīng)把活血化瘀作為骨質(zhì)疏松癥從始至終的治療手段［8］。事實上，活血化瘀藥物在骨質(zhì)疏松治療中使用頻次頗高，療效亦較為明顯。

2 治療骨質(zhì)疏松癥的主要中藥方劑

2．1 傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑

2．1 ．1青娥丸青娥丸為補腎壯骨強腰名方，由杜仲、核桃仁、補骨脂、大蒜等組成，具有補腎強腰健骨之效。臨床研究［9］發(fā)現(xiàn)，用青娥丸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥能緩解患者腰背疼痛等臨床癥狀，提高患者腰椎、股骨頸、大粗隆的骨密度。另有研究［10］發(fā)現(xiàn)，青娥丸在防治骨質(zhì)疏松癥的主要機制是通過提高骨鈣和骨磷的吸收，調(diào)節(jié)鈣、磷代謝平衡，降低破骨細(xì)胞生物活性，同時調(diào)節(jié)雌激素代謝而發(fā)揮作用。

2．1 ．2六味地黃丸六味地黃丸由熟地黃、山藥、山茱萸、牡丹皮、澤瀉、茯苓組成，具有滋陰補腎功效。在去勢大鼠動物實驗［11］中，六味地黃丸能提高其骨密度、骨礦物質(zhì)含量和降鈣素含量，降低血清雌二醇、骨鈣素和甲狀旁腺素的水平。六味地黃丸治療骨質(zhì)疏松癥腎陰虛證的機制與其調(diào)控JAK／STAT信號通路的相關(guān)基因有關(guān)，這些基因的功能關(guān)系到細(xì)胞生長增殖、免疫調(diào)節(jié)及成骨生長［12］。臨床研究［13］表明，六味地黃丸能抑制骨吸收，促進骨形成，增加骨密度，提高骨轉(zhuǎn)換率。

2．1 ．3左歸丸與右歸丸左歸丸善滋腎補陰，由熟地黃、枸杞子、牛膝、菟絲子、鹿角膠、龜板膠等組成，右歸丸善溫補腎陽，由熟地黃、枸杞子、山茱萸、鹿角膠、菟絲子、當(dāng)歸、炮附片等組成。研究［14］發(fā)現(xiàn)，左歸丸及右歸丸均能顯著提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥模型大鼠股骨骨密度，說明二者在改善骨量方面均有良好的效果。針對防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨代謝失常的情況，在抑制骨吸收方面，右歸丸的效果優(yōu)于左歸丸。臨床研究［15］發(fā)現(xiàn)，根據(jù)陰陽虛損不同分別選用左歸丸或右歸丸加減聯(lián)合西藥治療老年性骨質(zhì)疏松癥，在改善臨床癥狀、提高血鈣血磷水平、提高骨密度等方面的效果均優(yōu)于單純西藥治療。

2．1 ．4二至丸二至丸由女貞子、墨旱蓮組成，具有益肝腎、補陰血、壯筋骨的作用。研究［16］表明，二至丸能夠明顯抑制腎陰虛骨質(zhì)疏松癥模型大鼠的股骨骨密度、骨礦含量及骨影面積的下降，二至丸含藥血清顯著抑制左旋單鈉谷氨酸所致的下丘腦神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。此外，中藥復(fù)方二至丸對骨質(zhì)疏松模型大鼠具有防治作用，其作用機制與Wnt／LRP5／β－catenin經(jīng)典信號通路有關(guān)［17］。中藥復(fù)方二至丸對腎陰虛骨質(zhì)疏松具有防治作用，其作用機制與抑制下丘腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡和提高血清雌二醇水平有關(guān)［18］。臨床研究［19］表明，二至丸能明顯改善骨質(zhì)疏松患者的腰背疼痛、腰膝酸軟等癥狀。

2．1 ．5虎潛丸虎潛丸由黃柏、龜板、知母、熟地黃、鎖陽、虎骨等中藥組成，具有補益肝腎、強壯筋骨之效。報道［20－21］顯示，虎潛丸能夠提高去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松模型的右側(cè)股骨近端骨密度，也可刺激成骨細(xì)胞中TGF－β2（轉(zhuǎn)化生長因子－β2）的表達，提示虎潛丸通過刺激骨形成、減少骨量丟失而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松癥的作用。有研究［22］發(fā)現(xiàn)，西藥附加虎潛丸明顯增加原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的療效，其作用機理主要是通過中西藥共同作用，健脾補氣、滋陰溫腎，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌。

2．1 ．6桃紅四物湯桃紅四物湯由當(dāng)歸、熟地、川芎、桃仁、紅花等組方，以祛瘀為核心，輔以養(yǎng)血、行氣。研究［23］發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯聯(lián)合碳酸鈣D3片對老年性骨質(zhì)疏松性骨折有一定療效，桃紅四物湯的主要活血成分可改善血液流變學(xué)，促進微血管再生，增強機體非特異性免疫功能。另有研究［24］發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯可用于老年骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)后的輔助治療，通過促進血液循環(huán)、重組破損的循環(huán)體系，達到活血化瘀的功效。

2．2 現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑

2．2 ．1健骨顆粒健骨顆粒由白術(shù)、鹿含草、鹿角霜、仙靈脾等組成，具有健脾補腎的作用。研究［25－26］發(fā)現(xiàn)，健骨顆粒含藥血清能促進體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的增殖，提高模型大鼠骨密度和改善骨生物力學(xué)性能，使骨代謝趨于平衡。隨機、雙盲、雙模擬的臨床結(jié)果證實，臨床給藥治療6個月后，患者腰背疼痛等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，骨密度顯著增加，總有效率在90%以上。

2．2 ．2骨疏康膠囊骨疏康膠囊由熟地黃、淫羊藿、木耳、骨碎補、黃瓜籽等組成，有補腎壯骨、養(yǎng)血化瘀之效。研究［27］表明，骨疏康膠囊可增加去卵巢模型大鼠中雌激素、睪酮的水平，從而降低骨吸收，促進骨形成，與鈣劑合用可明顯增加骨密度和骨生物力學(xué)性能。臨床研究［28］發(fā)現(xiàn)，骨疏康膠囊能促進骨折愈合，作用機制與修復(fù)骨微結(jié)構(gòu)有關(guān)。

2．2 ．3仙靈骨葆膠囊仙靈骨葆膠囊由淫羊藿、續(xù)斷、知母、丹參等組成，具有強筋壯骨、活血通絡(luò)等功效。研究［29－30］發(fā)現(xiàn)，仙靈骨葆膠囊能提高成骨細(xì)胞活性，穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境和微量元素的平衡，發(fā)揮雌激素樣作用，增加礦物質(zhì)沉積，從而促進骨痂生長；同時夠促進體內(nèi)鈣、磷代謝水平，提高成骨細(xì)胞生長活性，促進骨質(zhì)修復(fù)和骨密度的提高。

2．2 ．4骨松寶膠囊骨松寶膠囊由淫羊藿、牡蠣、地黃、三棱、續(xù)斷等中藥組成，具有強筋壯骨、補腎活血的功效，可治療由骨質(zhì)疏松引起的骨折、骨痛。研究［31］表明，骨松寶膠囊通過提高成骨細(xì)胞的衍化和增殖，抑制破骨細(xì)胞的吸收，縮短骨吸收周期，促進骨重建，從而防治骨質(zhì)疏松癥。

3 結(jié)語與展望

經(jīng)典方劑和現(xiàn)代復(fù)方制劑在防治骨質(zhì)疏松癥中均有各自的特點和優(yōu)勢。結(jié)合中醫(yī)理論，腎虛是骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病根源，血瘀是促進發(fā)病的一個重要因素，因此對補腎活血方劑治療骨質(zhì)疏松癥的作用機制有如下幾點思考：①抑制骨吸收、增加骨量、提高骨密度是治療骨質(zhì)疏松癥的重要原則，補腎方劑能改善骨礦物質(zhì)含量，提高鈣、磷代謝水平，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換率，促進骨形成，修復(fù)骨微結(jié)構(gòu)，最終治療骨質(zhì)疏松癥；②在補腎基礎(chǔ)上還需解除骨骼局部瘀滯、改善骨組織的血供及代謝，而活血方劑能改善微循環(huán)障礙，促進鈣及其他營養(yǎng)物質(zhì)及時充分地進入骨內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)，滿足細(xì)胞新陳代謝的需求。③根據(jù)反映骨代謝的生化指標(biāo)、反映骨結(jié)構(gòu)的物理指標(biāo)、調(diào)節(jié)骨代謝的細(xì)胞因子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、基因表達等多方面揭示補腎活血方劑的作用機理，對骨質(zhì)疏松癥有一定療效。

盡管補腎活血方劑在治療骨質(zhì)疏松癥中有重要的地位，但是不同的方劑在防治研究中存在以下情況：療程長短參差、療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、研究樣本量偏少、結(jié)果缺乏可比性。此外，大部分臨床研究僅限于藥效評價，缺乏安全性評價指標(biāo)，尚缺乏系統(tǒng)的前瞻性研究。最為重要的是，目前對補腎活血方劑的研究大多局限于動物模型的作用觀察，或僅著重對成骨和破骨細(xì)胞活性的研究，對藥物作用靶點和多種藥物多個活性成分協(xié)同作用的機制有待進一步探討。因此，補腎活血方劑在骨質(zhì)疏松癥的治療中還有很大的發(fā)展空間。只有通過更深層次的研究，解釋治療本質(zhì)，才能更充分地利用中藥防治骨質(zhì)疏松癥，更有效地利用中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢。

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（責(zé)任編輯：肖婷婷）

Modern Research Progress of Prescription of Nourishing Kidney and Activating Blood in the Treatment of Osteoporosis

ZHOU Mudan,LIU Yuyu,YANG Yajun*(Department of Pharmacology,Guangdong Medical University,Zhanjiang 524023,China;*

YANG Yajun,E-mail:yangyajun1@163.com)

Osteoporosis is a common clinical systemic metabolic bone disease with characteristics of degenerative changes of bone tissue and structure.According to understanding of Chinese traditional medicine to the osteoporosis,the traditional Chinese medicine compound preparation with exact curative effect was used for syndrome differentiation and treatment,which has made a lot of valuable experience.Along with the development of modern medicine,the prescription of traditional Chinese medicine combined with the advantages of modern preparation technology,has produced a number of convenient and effective modern prescriptions.This paper reviewed the etiology and pathogenesis of osteoporosis,viewed from the point of kidney deficiency and blood stasis.Also the modern studies of traditional and modern compound preparation in the treatment of osteoporosis were reviewed,so as to provide a theoretical basis for the research and development of prescription of nourishing kidney and activating blood in the treatment of osteoporosis.

Nourishing kidney;Activating blood;Osteoporosis;Compound preparation

R259

B

10．3969/j．issn．1674-4659．2017．06．0875

2016－12－06

2017-02-17

國家自然科學(xué)基金資助項目（81673814）；廣東省科技計劃項目（2016A020215148）；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項目（A2016293）

周慕丹，碩士研究生，講師，研究方向：中藥抗骨質(zhì)疏松癥。*

楊亞軍，博士，講師，研究方向：中醫(yī)藥理學(xué)；E－mail：yangyajun1＠163．com。