李倩 綜述 胡良安 審校

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慢性阻塞性肺疾病與腦血管疾病相關性研究進展

李倩 綜述 胡良安 審校

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種伴有肺外合并癥的多系統(tǒng)疾病，在老年人群中較多見。其主要特征為不完全可逆的氣流受限，呈進行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或?qū)τ泻︻w粒的異常炎癥反應有關。慢阻肺病死率及致殘率較高，據(jù)全球疾病負擔研究項目估計，2020年慢阻肺將占全球死因的第3位。隨著人們逐漸意識到慢阻肺會影響肺外器官，研究人員開始研究肺腦關系。慢阻肺疾病與腦血管疾病具有相關性，且機制復雜，多種因素均可參與其中。本文主要對慢阻肺疾病與腦血管疾病的關系及發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

慢阻肺與腦血管疾病的相關性

一、慢阻肺與腦小血管疾病

腦小血管包括小動脈、小的穿支動脈、小靜脈和毛細血管。腦血管病變與淀粉樣病變、高血壓、動脈粥樣硬化有關[1]。腦小血管病可通過磁共振(MRI)的特殊標記顯現(xiàn)，如焦點標記(白質(zhì)損傷、腔隙性腦梗死等)、萎縮標記(腦萎縮等)及新建標記(彌散張量成像、淀粉樣蛋白成像等)。大腦小血管病在腦血管病、年齡相關的認知功能下降等有著重要地位。TaKI[2]等人對社區(qū)內(nèi)的109名老人分別予以肺功能和磁共振檢查，在矯正年齡、性別及顱腦容積等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，肺功能受損(FEV1%)的老年人其小腦局部白質(zhì)體積減少并且更容易發(fā)生亞臨床腦梗死及白質(zhì)損傷。鹿特丹研究[3]是一項基于人群的前瞻性隊列研究，共納入165例慢阻肺患者和645例肺功能正常的受試者，每3-4年隨訪腦MRI與肺活量，共13年。在矯正年齡、性別、吸煙史、動脈粥樣硬化、高血脂等影響因素后，相較于對照組，慢阻肺患者有著更高的腦微出血的發(fā)病率。慢阻肺導致的微出血易發(fā)生在大腦的深層或幕下[3-4]。研究顯示，F(xiàn)EV1%預計值每增加10%，深層或幕下微出血的患病率隨之下降17%；并且FEV1/FVC和彌散量每增加1%，深層和幕下微出血患病率分別下降5%-2%[3]。嚴格的腦葉區(qū)域微出血與淀粉樣血管病變(淀粉樣血管病變是阿爾茲海默病性癡呆的基礎)有關，相較于對照組，慢阻肺在腦葉微出血的患病率并未顯著增加[3]，提示其在β-淀粉樣病變影響較小。

二、慢阻肺與腦卒中

越來越多的證據(jù)顯示，肺功能(第一秒用力呼氣容積FEV1)受損與卒中及卒中的風險有關。Gulsvik[5]等人進行了一項長達40年的隊列研究，共納入5617例慢阻肺患者，觀察其FEV1基線水平。隨訪期間共有462例患者死于缺血性腦卒中。在控制吸煙、高血壓、糖尿病等混雜因素后，通過COX比例風險模型分析顯示肺功能受損增加了卒中風險。soderholm等人[6]納入瑞典出院登記的103419例年齡在40到84歲且既往無卒中的慢阻肺患者，在10年的隨訪中，有17402例卒中事件發(fā)生。相較于對照組，慢阻肺患者卒中及卒中亞型風險增加(HR1.24)，尤其易發(fā)生在慢阻肺確診后的前2年。此外，卒中風險也與慢阻肺的嚴重度有關。Donaldson[7]等人納入健康促進網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫里的25857例慢阻肺患者，在2年隨訪期間內(nèi)，共有482例慢阻肺患者發(fā)生缺血性腦卒中(其中有113例至少發(fā)生1次以上的卒中事件)，在排除家族史、社會經(jīng)濟背景、高血壓、高血脂等混合因素后發(fā)現(xiàn)，相對于穩(wěn)定期患者，急性加重期患者第1-49天內(nèi)缺血性腦卒中的風險增加1.26倍。對于出血性腦卒中，肺功能受損也會增加其發(fā)病風險。Martin等人報道[8]，低FEV1和FEV1%增加了蛛網(wǎng)膜下腔出血的風險。

三、慢阻肺與認知功能障礙

關于慢阻肺與認知功能障礙的關系國內(nèi)外研究較多。最近一項薈萃分析[9]報道，相較于肺功能正常者，慢阻肺患者發(fā)生認知功能障礙風險率明顯增加(OR1.72)。有報道，認知功能障礙在慢阻肺患者中占10%-49%。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，低氧血癥可加重認知功能障礙[10]。在夜間氧療實驗(NOTT)中，對照組中14%受試者發(fā)生認知功能障礙，而近42%的慢阻肺患者出現(xiàn)中到重度認知功能障礙。認知功能障礙與低氧的嚴重程度有關，輕度低氧與重度低氧的慢阻肺患者認知功能障礙的發(fā)生率分別為27%和62%[11]，且頻繁的急性發(fā)作顯著增加認知功能障礙[12]。但也有研究者認為，慢阻肺患者的認知功能障礙與低氧無關,而與高碳酸血癥有關。Dodd[13]等人對穩(wěn)定期無低氧血癥的慢阻肺患者使用磁共振彌散張量成像(DTI)和靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rfMRI)發(fā)現(xiàn)，大腦的白質(zhì)完整性減少和灰質(zhì)的功能性活動普遍紊亂，可能導致認知功能障礙產(chǎn)生。慢阻肺患者常伴有抑郁癥、焦慮癥，伴發(fā)抑郁癥的慢阻肺病人較非抑郁病人更易出現(xiàn)認知功能障礙。認知功能障礙與老齡化有關，但一項評估慢阻肺與帕金森的相關性研究[14]顯示，對于65歲以下的慢阻肺患者而言，其繼發(fā)帕金森病的風險增高，一方面可能為隨著時間的推移，慢阻肺對年齡影響減少；另一方面可能與罹患神經(jīng)退行性病變的慢阻肺患者年齡還未達到高齡有關。

慢性阻塞性肺疾病與腦血管疾病的共同危險因素

一、吸煙

吸煙可導致蛋白酶與抗蛋白酶失衡，誘導氣道基因水平變化[15]；長期吸煙破壞內(nèi)皮細胞功能，內(nèi)皮細胞受損后會釋放大量促炎癥細胞，引發(fā)趨血栓阻塞性效應，促進血栓形成。香煙中的尼古丁可誘發(fā)煙堿型膽堿受體上調(diào)，導致富含煙堿型膽堿受體的小腦受到損害[16]。研究顯示[17]，吸煙是認知功能障礙的獨立危險因素。相較于慢阻肺不吸煙受試者，吸煙的慢阻肺受試者大腦小血管疾病發(fā)病率明顯增高[3]。一項最新的薈萃分析[18]報道指出暴露二手煙與慢阻肺的風險比是1.65，與卒中風險比是1.27。

二、缺氧

慢阻肺患者因為缺氧導致線粒體氧化磷酸化障礙，間接引起神經(jīng)元損害、神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化等從而造成認知功能障礙[19]。但也有觀點認為，低氧血癥與認知功能障礙無關，而與CO2潴留有關[20]。低氧血癥可以使腦內(nèi)膽堿水平升高，這與腦組織降解、髓鞘損傷及神經(jīng)元膜提前翻轉(zhuǎn)增加有關。腦內(nèi)后循環(huán)供血區(qū)更易受缺氧影響，而這與慢阻肺患者深部腦組織或幕下腦出血部位相一致。在動物缺氧模型中,血脂異?？纱偈箘用}粥樣硬化形成，脂質(zhì)過氧化物作為氧化應激的標志，其水平增加[21]。另外，低氧可激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，引起全身血管收縮和氧化應激，從而導致心腦血管事件發(fā)生。

三、 衰老及遺傳易感性

研究表明, 65歲以上老年人慢阻肺患病風險更高，與當前吸煙狀況和個人吸煙史無關[22]。隨著年齡的增長,大腦神經(jīng)元萎縮、局部血液流量及新陳代謝減少等均可以導致與年齡相關的認知功能減退。在細胞水平領域，一些衰老過程的標志(如端?？s短、表觀遺傳學改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失及細胞內(nèi)外通訊改變等)與肺功能受損緊密相關，同時衰老伴慢阻肺患病風險增高[23]。在衰老過程中機體糖皮質(zhì)激素水平緩慢增高，減弱海馬抑制下丘腦糖皮質(zhì)釋放激素的能力，導致機體處于應激激素升高的環(huán)境中[24]。降低糖皮質(zhì)激素的敏感性，老化的大腦可能成為機體衰老的調(diào)節(jié)器[22, 24]。有報道，肺腦疾病有著共同的遺傳及表觀遺傳機制，一些研究尚處于初期階段。已證實，去乙?；竤irtuines(Ⅲ型HDAC)與衰老、神經(jīng)退行性病變、慢阻肺有關[25-26]。

慢性阻塞性肺疾病與腦血管疾病的機制

一、全身性炎癥

炎癥是慢阻肺發(fā)病的核心機制之一。進行性通氣功能障礙、肺氣腫以及慢性持續(xù)性炎癥導致肺血管重塑、血管內(nèi)皮損傷。有炎癥的內(nèi)皮細胞過度表達粘附因子，如血管細粘附因子1(VCAM-1)，加速白細胞與受損內(nèi)皮表面的粘附[27]。sirtuin1(SIRT1)與神經(jīng)元損傷修復有關，其在慢阻肺患者中表達下調(diào)，其下調(diào)涉及促炎通路。一些炎癥介質(zhì)參與慢阻肺的全身炎癥反應。白細胞介素6(IL-6) 可以促使肝細胞釋放急性期蛋白，包括C反應蛋白、血清淀粉蛋白A、纖維蛋白原和促凝因子，進一步加重或促進炎癥反應的發(fā)生[27-28]。IL-6 每升高1個標準差FEV1相應降低41mmHg[29]，F(xiàn)EV1降低可導致缺血性腦卒中死亡率增加。同時，IL-6 、CRP升高與缺血性腦卒中惡化有關[30]。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)及其酶抑制劑參與氣道炎癥修復及重塑的過程。研究顯示，慢阻肺患者血中MMP-9明顯增加[31]。MMP-9的增加不僅可出現(xiàn)在慢阻肺患者，動脈硬化、不穩(wěn)定斑塊、大腦小血管病變、卒中等多種疾病的病理過程都與之有關[32]。最近一項假說認為，可能存在某種炎癥傾向表型，導致肺、腦以及心血管功能異常敏感有關[33]。

二、動脈粥樣硬化

吸煙、血脂異常、缺氧、慢性炎癥均可促成動脈粥樣硬化。而系統(tǒng)性炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙是動脈硬化的主要機制。脈搏波傳導速度是反應動脈粥樣硬化的常用指標，慢阻肺患者發(fā)生動脈硬化較正常人早且重，且慢阻肺嚴重度與動脈硬化呈正相關[34]。相較于肺功能正常對照組，慢阻肺患者頸動脈壁厚度要厚2倍。動脈粥樣硬化可導致微血管功能障礙、血管病變和微出血。目前，關于動脈粥樣硬化所致的癡呆(除了β-淀粉樣病變和Tau樣變性)也有報道[35]。

三、氧化應激

吸煙者和慢阻肺急性發(fā)作期患者體內(nèi)氧負荷明顯增加。通過檢測慢阻肺患者誘導痰中的脂質(zhì)過氧化物水平，可見患者的氧化應激隨氣流受限程度增長。慢阻肺患者肺部氧化劑來源有外源性和內(nèi)源性，前者主要來源于吸煙與空氣污染，后者與體內(nèi)巨噬細胞和中性粒細胞釋放的氧自由基有關。氧自由基可使氣道上皮細胞受損、促進炎癥因子的表達、參與一氧化氮的反應從而減少一氧化氮生成，最終導致內(nèi)皮功能障礙[36]。慢阻肺患者病情惡化時，氧化應激與全身性炎癥應答同時增強,造成斑塊的不穩(wěn)定性增加,導致斑塊破裂,還導致纖溶失衡、血栓形成。

慢阻肺治療對腦血管疾病的影響

乙酰半胱氨酸(NAC)是一種祛痰藥，作為谷胱甘肽的前體，具有抗氧化作用。早前動物實驗顯示乙酰半胱氨酸可暫時減少缺血再灌注以及梗死(大腦中動脈分布區(qū)域)。Bueche等人[37]報道N-乙酰半胱氨酸可降低自發(fā)性高血壓鼠(SHRSP)腦小動脈和毛細血管內(nèi)的血栓形成及梗死灶數(shù)目，但腦微出血頻率增加，猜想乙酰半胱可能導致血管性血友病因子(vWF)失活。實驗進一步發(fā)現(xiàn)給自發(fā)性高血壓鼠(SHRSP)長期服用N-乙酰半胱氨酸可能破壞血腦屏障從而使得皮質(zhì)淀粉樣蛋白負荷過重，最終導致淀粉樣蛋白清除機制失敗[38]，因此尚需進一步研究了解NAC對腦血管疾病的影響。

總 結(jié)

慢性阻塞性肺疾病與腦小血管疾病、缺血性腦卒中、認知功能障礙有關。吸煙、缺氧、衰老及遺傳是其共同的危險因素。關于慢阻肺與腦血管疾病之間的機制較為復雜，目前暫不能用單一因素解釋，多個因素互為因果，相互影響。慢阻肺的病理生理不僅表現(xiàn)在肺，同時還可引起全身反應。深入研究慢阻肺與腦血管疾病的發(fā)生機制，為提供新的治療策略，改善慢阻肺患者的預后有著重要意義，尚需進一步的研究。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.052

400016 重慶，重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

胡良安，E-mail：huliangan9@163.com

2016-07-01]