胡蓉 胡大軍

·綜述·

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23在急性腎損傷中的研究進(jìn)展

胡蓉 胡大軍

近年來(lái)，新名詞急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)逐步取代使用多年的急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，并在臨床上獲得廣泛認(rèn)可，這對(duì)于腎臟疾病的早診斷、早治療和降低病死率具有更為積極的意義。AKI發(fā)病率高，且呈逐年上升趨勢(shì)。國(guó)外報(bào)道近10年來(lái)AKI的發(fā)病率從0.65‰增長(zhǎng)到5‰，需要血液透析替代治療的AKI發(fā)病率為0.295‰[1-2]，其中住院患者AKI發(fā)生率為1.9%，重癥監(jiān)護(hù)病房則高達(dá)60%[3]。AKI的預(yù)后亦不容樂(lè)觀，重癥患者發(fā)生AKI后的病死率分別為53%和44.7%[4-5]，且存活的患者也容易進(jìn)展至慢性腎病乃至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)[6]。因此，尋找快速、敏感的早期診斷指標(biāo)對(duì)于AKI的早診斷及早治療尤為重要[7]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor23，F(xiàn)GF23)來(lái)源于骨細(xì)胞，參與機(jī)體磷酸代謝，對(duì)于維持機(jī)體礦物穩(wěn)態(tài)具有重要作用。FGF23在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)和ESRD中顯著增加，已被提議作為CKD和ESRD患者心血管不良事件發(fā)生的生物標(biāo)志物。近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[8-9]，在AKI后，循環(huán)中FGF23迅速升高，且優(yōu)先于其他已知標(biāo)記物如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)和血肌酐(SCr)。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院最新研究發(fā)現(xiàn)，血FGF23在AKI發(fā)生早期即顯著上升，24 h達(dá)到高峰，且其上升獨(dú)立于甲狀旁腺素-維生素D信號(hào)通路，這提示FGF23可能成為反映AKI的新型早期敏感生物標(biāo)志物[10]。因此，本文從FGF23與AKI的關(guān)系及在后者中升高的相關(guān)機(jī)制出發(fā)，詳細(xì)闡述FGF23升高對(duì)AKI發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后的影響。

一、FGF23升高與AKI

1.AKI患者FGF23升高研究進(jìn)程 FGF23是FGF19亞家族成員之一，與其他典型FGF成員不同的是，后者通常以自分泌/旁分泌生長(zhǎng)因子來(lái)調(diào)節(jié)器官形態(tài)發(fā)生，但FGF23本身就是一種內(nèi)分泌激素[11]。FGF23在2000年被鑒定為磷酸激素[12]，在骨中產(chǎn)生的FGF23能夠控制腎磷酸鹽重吸收[13-14]，調(diào)節(jié)甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)[15]和1，25-二羥維生素D3[1，25(OH)2D3]的產(chǎn)生，并維持機(jī)體礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)[16-19]。自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其在礦物穩(wěn)態(tài)中的作用一直是相關(guān)研究的主要焦點(diǎn)。在過(guò)去十年中，大量的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究都已經(jīng)顯示FGF23是CKD的生物標(biāo)志物，因?yàn)镕GF23要比其他血清參數(shù)如SCr、1，25-(OH)2維生素D、PTH和磷酸鹽等升高更快[20-23]。此外，F(xiàn)GF23也可以是CKD進(jìn)程中不良事件的預(yù)估因子，因?yàn)镕GF23的增加與疾病快速進(jìn)展到ESRD及心血管事件發(fā)病率和病死率相關(guān)。但是，與前二者截然不同的是，幾乎沒(méi)有人研究解決AKI患者中循環(huán)FGF23水平變化的問(wèn)題。一患者濫用藥物后出現(xiàn)AKI，肌酐磷酸激酶(creatinine phospho kinase，CPK)顯著升高，出現(xiàn)低鈣血癥和高磷血癥。第七天血肌酐達(dá)到頂峰后恢復(fù)正常，同時(shí)檢測(cè)患者血清FGF23發(fā)現(xiàn)血清FGF23有升高現(xiàn)象[10]。隨后，來(lái)自ICU病房的12例AKI患者和8例非AKI對(duì)照的小規(guī)模研究證實(shí)了該觀察結(jié)果[24]，該橫斷面研究顯示，在AKI患者(平均1 948 RU/ml)中，通過(guò)FGF23 C末端ELISA(cFGF23)檢測(cè)FGF23的循環(huán)水平高于對(duì)照組(平均252 RU /ml)。cFGF23的這種升高與血清磷酸鹽增加不相關(guān)，但其本身不排除磷酸鹽過(guò)量。由于是回顧性研究，且在AKI病例和對(duì)照的不同時(shí)間點(diǎn)(最接近峰值SCr和分別在入院后立即)獲得用于cFGF23測(cè)量的血漿樣品，沒(méi)有關(guān)于FGF23水平變化的時(shí)間曲線。除了ICU中的AKI患者外，心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的患者中也觀察到cFGF23水平升高[8]，且能夠觀察到術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后cFGF23變化情況，在隨后滿(mǎn)足AKI標(biāo)準(zhǔn)(SCr從基線≥50%增加)并持續(xù)上升48 h的所有患者中，在心臟手術(shù)后24 h開(kāi)始cFGF23測(cè)量顯著增加，這是該研究中的最新時(shí)間點(diǎn)。該組研究人員同時(shí)用葉酸誘導(dǎo)的鼠AKI模型來(lái)預(yù)測(cè)FGF23水平的時(shí)間曲線發(fā)現(xiàn)，cFGF23和完整FGF23(iFGF23)的水平在1 h內(nèi)開(kāi)始增加，而iFGF23在AKI誘導(dǎo)后2 h增加，因?yàn)檎T導(dǎo)AKI發(fā)生后1 h未測(cè)量iFGF23，所以不清楚FGF23的C端片段的增加是否在完整FGF23之前。

2.高水平FGF23伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)AKI的發(fā)生 排除CKD發(fā)生后，Ali等[25]檢測(cè)19名接受體外循環(huán)手術(shù)兒童術(shù)前及術(shù)后的血液樣品，結(jié)果表明，與未發(fā)生AKI的兒童相比，在心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的患者在術(shù)前和術(shù)后cFGF23表達(dá)都增加，且若術(shù)前cFGF23>86 RU/ml，發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)前低于該值兒童的2倍。心臟手術(shù)后AKI的預(yù)測(cè)ROC曲線下面積值為0.84，說(shuō)明術(shù)前cFGF23可作為兒科患者心臟手術(shù)后AKI發(fā)展的預(yù)測(cè)因素。Leaf等[26]檢測(cè)心臟病患者術(shù)前、術(shù)后、術(shù)后第1天及第3天血cFGF23水平發(fā)現(xiàn)，不管術(shù)前患者是否存在CKD，與未發(fā)生AKI的患者相比，發(fā)生AKI患者血FGF23均顯著升高，最高平均可達(dá)術(shù)前4倍。其次，AKI的嚴(yán)重性與血cFGF23表達(dá)水平成正比，重度AKI患者(指血肌酐升高大于等于基線2倍或者需要腎臟替代治療)術(shù)后血FGF23升高是術(shù)前的10倍，術(shù)后第1天達(dá)到40倍。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)與生物學(xué)基礎(chǔ)研究相似的是，臨床AKI中cFGF23的升高與礦物質(zhì)代謝物如PTH、磷酸鹽及維生素D代謝物并無(wú)直接關(guān)系。

為了鑒定老年人頻繁發(fā)生AKI入院的新危險(xiǎn)因素，Brown等[9]在心血管健康研究隊(duì)列中篩選了3 241名沒(méi)有預(yù)先存在腎臟疾病的社區(qū)老年人，測(cè)量并分析血cFGF23與年度AKI事件發(fā)生率的關(guān)聯(lián)。平均隨訪10年后，119例(3.7%)受試者因AKI住院治療。AKI住院判斷標(biāo)準(zhǔn)基于第九版出院國(guó)際疾病分類(lèi)，且AKI為原發(fā)疾病。以最低四分位數(shù)作為參考指標(biāo)及調(diào)整腎臟疾病參數(shù)如腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)和尿蛋白肌酐比值后，血漿cFGF23 水平大于100 RU/ml使得AKI入院風(fēng)險(xiǎn)升高2倍。相似的是，早期eGFR用于判定AKI住院風(fēng)險(xiǎn)也是從血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C推斷而來(lái)。但是，血漿cFGF23在100 RU/ml以下和AKI住院之間并不存在線性關(guān)系，尤其是調(diào)整心血管和腎臟疾病參數(shù)作為混雜因素后。只有cFGF23水平升高大于 100 RU/ml被發(fā)現(xiàn)與該社區(qū)老年人AKI住院的高風(fēng)險(xiǎn)一致且獨(dú)立相關(guān)。

3.高水平FGF23預(yù)示著AKI不良結(jié)局發(fā)生 分別檢測(cè)30例AKI患者和30例非AKI對(duì)照在AKI發(fā)作的24 h內(nèi)及5 d后血漿cFGF23表達(dá)水平。研究表明，在入院時(shí)，AKI患者cFGF23表達(dá)水平明顯高于對(duì)照，但AKI患者cFGF23水平在第5天降低至正常，說(shuō)明升高具有瞬時(shí)性質(zhì)[27]。此外，AKI患者與對(duì)照在ICU病房的cFGF23表達(dá)水平均要顯著高于二者在普通病房，而非AKI對(duì)照在ICU中cFGF23水平高于普通病房這一發(fā)現(xiàn)表明危重的非手術(shù)患者FGF23的升高不依賴(lài)于AKI發(fā)作，與非AKI患者心臟術(shù)后相似。該觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在重大疾病或大手術(shù)中循環(huán)FGF23升高會(huì)增加全身性炎癥發(fā)生或應(yīng)激反應(yīng)。此外，非AKI患者cFGF23水平可以因?yàn)榧膊〉膰?yán)重性而不同的事實(shí)對(duì)于cFGF23作為AKI生物標(biāo)志物提出了巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)椴煌R床疾病cFGF23參考閾值可能不一樣且cFGF23相關(guān)不良結(jié)局也不一樣。然而，最近Hanudel等[28]研究?jī)和呐K術(shù)并發(fā)慢性低氧血癥患者發(fā)現(xiàn)低血氧也能刺激機(jī)體FGF23表達(dá)增加，說(shuō)明FGF23升高和應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生可能是互為因果關(guān)系；其次，術(shù)后2 h進(jìn)行血液再灌注后，患者升高的iFGF23回到基線，cFGF23在術(shù)后24 h內(nèi)仍保持較高水平，因此FGF23C末端可能是其活性單位，但由于研究病例有限，還需要更多臨床病例以及相應(yīng)基礎(chǔ)研究加以佐證。

循環(huán)FGF23水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因?yàn)樵谀摱拘孕菘嘶颊咧邪l(fā)現(xiàn)最高的FGF23血漿水平，并且沒(méi)有并發(fā)敗血癥的患者的血漿水平與沒(méi)有膿毒癥的患者沒(méi)有不同[29]。Leaf等[30]采用前瞻性隊(duì)列研究檢測(cè)350例ICU病房患者入住24 h內(nèi)尿FGF23及血FGF23變化情況，了解FGF23水平與AKI發(fā)生和病死率的關(guān)系，結(jié)果表明尿FGF23和血FGF23與AKI和死亡發(fā)生顯著相關(guān)，AKI和死亡患者尿FGF23平均是對(duì)照組的3.9倍，且FGF23在死亡或需要腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)的患者中顯著更高(分別是3 376 RU/ml和404 RU/ml)，入選研究時(shí)最高三分位數(shù)中約70%的AKI患者死亡或需要RRT，且高FGF23水平與AKI嚴(yán)重程度或并發(fā)癥發(fā)生(RRT/死亡/長(zhǎng)時(shí)間住院)獨(dú)立相關(guān)[26-27]。

二、FGF23升高在AKI中的機(jī)制

鑒于AKI發(fā)生后血漿FGF23快速增加，后者增加的原因是什么，為何礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)仍然大部分完整？Christov等[8]把葉酸注入小鼠腹腔，形成AKI模型，隨后發(fā)現(xiàn)AKI小鼠FGF23蛋白骨中的表達(dá)增加了2倍，這表明骨可能是AKI中血漿FGF23的來(lái)源。小鼠基因敲除截?cái)郟TH和維生素D信號(hào)途徑后表明，AKI中骨FGF23升高并不依賴(lài)于PTH和維生素D信號(hào)途徑。此外，低磷飲食誘導(dǎo)的AKI發(fā)生前低磷酸血癥減輕，但未消除AKI后高磷血癥，且沒(méi)有改善腎損傷，也不減少鼠葉酸模型中血漿FGF23水平。但是該實(shí)驗(yàn)沒(méi)有檢測(cè)骨中的FGF23產(chǎn)生，因此不能排除磷酸刺激骨中FGF23產(chǎn)生中的作用，尤其是低磷酸鹽飲食喂養(yǎng)小鼠中血磷依然升高的AKI。

將外源性FGF23蛋白注射入AKI小鼠體內(nèi)，通過(guò)ELISA測(cè)定FGF23發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)外源性FGF23清除時(shí)間為22 min，明顯短于正常小鼠的33 min，說(shuō)明腎臟FGF23清除率受損或具有其他途徑有助于增加血液FGF23水平。由于本實(shí)驗(yàn)并未闡述血液中的高FGF23是完整的FGF23還是C末端片段，因此不能得出FGF23升高是iFGF23還是cFGF23腎清除率下降的結(jié)論[8]。所以，AKI中血液FGF23的腎清除仍有待進(jìn)一步探討。

另一個(gè)比較重要的問(wèn)題是在骨外是否存在FGF23的異常表達(dá)和分泌。Zanchi等[31]在代謝綜合征模型ZDF大鼠的腎近端和遠(yuǎn)端小管中發(fā)現(xiàn)FGF23 mRNA，然而大鼠的腎臟中則并未發(fā)現(xiàn)。隨著衰老加劇，血液中FGF23水平顯著增加，而FGF23共受體蛋白αKlotho mRNA和蛋白在ZDF大鼠的腎臟中逐漸減少。在該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制減少蛋白尿和腎損傷，維持血磷正常，減弱腎FGF23轉(zhuǎn)錄物上調(diào)和改善αKlotho表達(dá)。但這些實(shí)驗(yàn)均不能表明FGF23減少或αKlotho的恢復(fù)與腎功能和形態(tài)的改善有因果關(guān)系。

對(duì)于相同eGFR，常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)患者FGF23水平明顯低于其他原因誘發(fā)CKD的患者，與非糖尿病早期CKD患者和健康志愿者相比，ADPKD患者的血液FGF23和尿磷酸鹽排泄更高[32-33]，表明FGF23的生物活性可能很高，但FGF23升高的原因和來(lái)源并不清楚。在PKD大鼠模型中，Spichtig等[34]發(fā)現(xiàn)FGF23在腎囊腫細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，但PKD大鼠和對(duì)照大鼠的骨中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)FGF23表達(dá)的差異。然而，F(xiàn)GF23在腎臟中的異常表達(dá)似乎不是血液FGF23增加的主要原因，因?yàn)檠篎GF23升高先于腎FGF23。

總之，AKI中FGF23升高潛在的機(jī)制可能是：①不明原因?qū)е鹿羌?xì)胞產(chǎn)生FGF23增多，且不依賴(lài)于PTH或維生素D信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)和含磷飲食；②損傷的腎小管的異常產(chǎn)生；③循環(huán)FGF23的腎清除率降低。

三、FGF23在AKI研究中亟待解決的問(wèn)題

過(guò)去的數(shù)十年中，對(duì)FGF23的研究從最初的礦物穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑到CKD/ESRD患者不良結(jié)局標(biāo)記物，無(wú)論臨床還是基礎(chǔ)都可以說(shuō)有質(zhì)的飛躍。與CKD中FGF23的廣泛工作相比，AKI中FGF23的研究還處于起步階段。然而，不論何時(shí)，搞清楚FGF23作為AKI的早期生物標(biāo)志物的潛在效用、作為AKI發(fā)生后不良結(jié)局預(yù)測(cè)因子的作用及不利激素治療靶點(diǎn)作用都是至關(guān)重要的。

1.是否有可靠的檢測(cè)方式？ 在血液中FGF23有3種存在方式，分別是完整FGF23蛋白(iFGF23)、N末端及C末端FGF23(cFGF23)，但僅iFGF23和cFGF23具有生物學(xué)活性。目前的FGF23 C末端ELISA試劑盒[35]檢測(cè)到的是iFGF23和cFGF23的混合水平，而不是各自的絕對(duì)數(shù)值。鑒于有證據(jù)表明FGF23抗原水平與其生物活性有關(guān)[36]，對(duì)FGF23進(jìn)行活性測(cè)定也很重要。雖然在實(shí)驗(yàn)室中可以通過(guò)測(cè)量FGFR/α-Klotho下游信號(hào)傳導(dǎo)活化水平觀測(cè)活性變化，但是目前還沒(méi)有針對(duì)臨床使用的FGF23生物活性的快速和高通量測(cè)定方法。

2.iFGF23和cFGF23二者誰(shuí)能更好的起到標(biāo)記物作用？ 一項(xiàng)前瞻性研究檢測(cè)了接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者血液FGF23水平發(fā)現(xiàn)，血液FGF23升高來(lái)源于cFGF23，iFGF23并無(wú)變化[37]。心臟術(shù)后AKI患者和非AKI患者相關(guān)病例對(duì)照研究[8]也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，非AKI患者在心臟手術(shù)后24 h內(nèi)cFGF23水平有1至2倍的瞬時(shí)增加，說(shuō)明cFGF23可能在暴露于手術(shù)壓力后起到急性期反應(yīng)物的作用。這一發(fā)現(xiàn)也在隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，正常大鼠服用制劑2 h后但并不進(jìn)行手術(shù)的情況下檢測(cè)血液FGF23，cFGF23表達(dá)增加，進(jìn)一步分析顯示cFGF23的升高和麻醉劑的使用并無(wú)關(guān)系[38]。在短暫的實(shí)驗(yàn)期間，沒(méi)有任何手術(shù)干預(yù)的情況下，動(dòng)物cFGF23顯著增加暗示cFGF23可能是在應(yīng)激條件下產(chǎn)生了變化。此外，這些研究結(jié)果也表明血液FGF23水平在嚴(yán)重疾病中的增量變化與AKI的發(fā)生無(wú)關(guān)。然而，C-末端片段是否在壓力條件下作為急性期反應(yīng)物或反映腎灌注不足，而完整的FGF23是腎損傷的真正標(biāo)志物，仍有待探索。事實(shí)上，基于以上研究，可以假設(shè)盡管iFGF23的增加晚于cFGF23，但它可以作為腎臟病理學(xué)更具體的預(yù)測(cè)因子，而不是急性應(yīng)激和炎癥的一般狀態(tài)，能更好預(yù)測(cè)AKI后不良事件的發(fā)生。

四、展望

綜上所述，F(xiàn)GF23升高不僅導(dǎo)致AKI的發(fā)生，又是慢性腎臟病替代治療患者生存時(shí)間及病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、左心室肥厚以及血管、神經(jīng)功能等不良結(jié)局息息相關(guān)，作為潛在性標(biāo)記物對(duì)于AKI的早期診斷具有重要意義。然而，目前對(duì)于FGF23的研究還需要更加深入、更加透徹，例如FGF23發(fā)揮生物學(xué)活性的是C末端還是完整FGF23或者二者兼而有之；C末端和完整FGF23哪一個(gè)能更好的在AKI早期起到監(jiān)測(cè)作用。

對(duì)于AKI中FGF23升高的現(xiàn)象，反過(guò)來(lái)我們是否可以通過(guò)操縱FGF23水平達(dá)到治療疾病的目的。FGF23拮抗劑已經(jīng)在CKD動(dòng)物模型中開(kāi)始應(yīng)用，但仍存在著很大爭(zhēng)議。理論上有3種類(lèi)型的試劑可用于阻斷或抑制FGF23活性，包括FGF23結(jié)合或信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑，F(xiàn)GF23抗體和FGF23的C末端片段抗體，F(xiàn)GF23相關(guān)的某些低磷血癥疾病已有小規(guī)模的I期臨床試驗(yàn)[35，39-40]。但最大的爭(zhēng)議還是FGF23升高到底是單純適應(yīng)性補(bǔ)償，還是適應(yīng)不良的致病性紊亂，這就需要我們能更好的了解FGF23生物學(xué)和病理生理學(xué)作用，為FGF23臨床應(yīng)用提供廣泛的基礎(chǔ)研究證據(jù)。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.013

湖北省自然科學(xué)基金(No.2015CFC813)

443000 宜昌，三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科(胡蓉)；湖北省宜昌市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科(胡大軍)

胡大軍，E-mail：13487210688@163.com

2017-04-10

2017-07-17)