胡曉麗 李志強(qiáng)

移植物抗宿主病與T細(xì)胞調(diào)控研究新進(jìn)展

胡曉麗 李志強(qiáng)

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的發(fā)生是引起造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）失敗的最主要原因之一，而T細(xì)胞的激活、增殖、分化在GVHD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文闡述T細(xì)胞在GVHD中的調(diào)控作用，為GVHD的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以及臨床防治提供依據(jù)。

移植物抗宿主病 T細(xì)胞

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療白血病、淋巴瘤以及其他惡性血液病和免疫學(xué)疾病的有效措施，但是造血干細(xì)胞移植后并發(fā)癥的發(fā)生大大影響其治療作用，其中移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）的發(fā)生是引起造血干細(xì)胞移植失敗的最主要原因。近年在血液學(xué)領(lǐng)域，針對GVHD的發(fā)生機(jī)制及其治療的研究甚多，在諸多研究中顯示供者T細(xì)胞的激活、增殖、分化在GVHD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。供者的T細(xì)胞識別受者相異的抗原引起對靶器官的損傷，從而導(dǎo)致GVHD的發(fā)生。然而若體外將T細(xì)胞全部剔除，又會導(dǎo)致移植物抗腫瘤（graft-versus-tumor，GVL）效應(yīng)的丟失，甚至引起嚴(yán)重感染，故研究各類T細(xì)胞在GVHD中的作用機(jī)制顯得至關(guān)重要。

1 CD4+T細(xì)胞與GVHD CD4+T細(xì)胞是指細(xì)胞表面表達(dá)CD4分子的T細(xì)胞，可識別由MHC-II類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽，其主要功能亞群是輔助T細(xì)胞。對臨床HSCT患者的研究表明，CD4+T細(xì)胞的重建明顯延后，導(dǎo)致CD4+/CD8+比例倒置[1]。CD4+T和/或CD8+T細(xì)胞均可導(dǎo)致GVHD，而CD4+T細(xì)胞被認(rèn)為在GVHD中起主導(dǎo)作用。在GVHD病程的第3~4期臨床階段CD4+T和CD8+T均有升高，而在GVHD病程的第2~3期臨床階段僅CD4+T增高[2]。從TTGC57BL/6（人CD4+/+，鼠CD4-/-，HLA-DR3+/+）為供鼠的GVHD小鼠模型中，證明用CD4抗體預(yù)處理供鼠細(xì)胞可以減輕GVHD，同時(shí)保存GVL作用[3]。NSG小鼠中移植入人的外周血單核細(xì)胞（PBMCs），用CD4抗體預(yù)處理PBMCs同樣可明顯改善GVHD癥狀，并且保留GVL作用[4]。在NOG小鼠中植入人的臍帶血建立的移植物抗宿主模型中，發(fā)現(xiàn)閉塞性細(xì)支氣管炎中有大量的IL-26+CD26+CD4+T細(xì)胞浸潤[5]。但也有報(bào)道CD4+T細(xì)胞在GVHD中并不都是消極作用。NOG小鼠建立的人源化GVHD模型中，CD4+T加強(qiáng)CD8+T細(xì)胞通過IL-2途徑擴(kuò)增以誘導(dǎo)GVHD，但同時(shí)CD4+T也促進(jìn)供體細(xì)胞的植入[6]。

1.1 Th1細(xì)胞 Th1分泌細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-α，阻滯IL-17分泌可以促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化。T-bet、STAT1、STAT4以及c-Rel等轉(zhuǎn)錄因子對于Th1細(xì)胞的分化具有重要作用，其中尤以T-bet最重要。IFN-γ觸發(fā)的STAT1以及IL-12激活的STAT4與T-bet共同促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化[7]。Th1歷來被認(rèn)為是致GVHD的主要細(xì)胞。HSCT后患者發(fā)生GVHD時(shí)，Th1相關(guān)的信號在早期就被激活[8]。Th1細(xì)胞可以通過IFN-γ和IL-2的釋放激活CD8+T細(xì)胞引起宿主靶細(xì)胞的凋亡[3]。骨髓間充質(zhì)細(xì)胞（MSC）在大量實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了其抗GVHD的作用，而近期研究發(fā)現(xiàn)MSC減輕GVHD的主要機(jī)制是通過腺苷途徑調(diào)節(jié)由Th1介導(dǎo)的炎癥。細(xì)胞表面表達(dá)CD39的Th1細(xì)胞在CD73同時(shí)存在的條件下，可以被MSC調(diào)節(jié)，從而減輕GVHD[9]。另外，IFN-γ是Th1分泌的主要細(xì)胞因子，但是IFN-/-的T細(xì)胞反而加重GVHD癥狀，這說明Th1在GVHD中的作用具有多面性。有學(xué)者認(rèn)為發(fā)生GVHD時(shí)組織表達(dá)IFN-γ依賴的B7-H1，對于減輕Th1介導(dǎo)的組織損傷具有重要意義，IFN-/-不但削弱了Th1的作用，同時(shí)也減少了B7-H1的保護(hù)作用，可能在一定程度上解釋了IFN-/-的T細(xì)胞為何導(dǎo)致更嚴(yán)重的GVHD[10]。

1.2 Th2細(xì)胞 Th2分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13。轉(zhuǎn)錄因子Gata3在Th2分化中起主要作用，STAT6、STAT5、STAT3在Th2分化中也具有重要意義[11]。Gata3在IL-4刺激下使STAT6磷酸化從而促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化[7]。Th2一般認(rèn)為在GVHD啟動中不發(fā)揮作用，但可調(diào)節(jié)GVHD發(fā)揮保護(hù)作用。Th2以及Th17缺失時(shí)均可以引起Th1細(xì)胞的擴(kuò)增，同時(shí)Th2和Th17可以下調(diào)Th1分化而進(jìn)一步介導(dǎo)GVHD[10]。骨髓源性抑制細(xì)胞MDSC可使T細(xì)胞向Th2轉(zhuǎn)化，減輕GVHD[12]。另外，有研究表明Th2并不能減輕GVHD。如IFN-γ-/-以及IL-17-/-時(shí)Th2的損傷作用加大；STAT4-/-的Th2細(xì)胞也加重GVHD。在GVHD患者的皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)有Th2細(xì)胞浸潤，且Th2相關(guān)的細(xì)胞因子如IL-4、IL-13以及驅(qū)化因子CCL17均有上調(diào)[13]。但有報(bào)道雖然在肺和皮膚中都有Th2細(xì)胞浸潤，但Th2并不引起皮膚損傷，只有在肺中才介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[10]。

1.3 Th17細(xì)胞 Th17分泌細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-22。RORrt、STAT3、AhR和IRF4等轉(zhuǎn)錄因子對于Th17分化具有重要作用，其中尤以RORrt最重要[11]。TGF、IL-6、IL-1β以及IL-23可引起IL-17誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞產(chǎn)生，阻滯IFN-γ分泌可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化[6]。Th17細(xì)胞加重GVHD的癥狀，引起皮膚和肺的嚴(yán)重癥狀[5，14]。在GVHD的靶器官中發(fā)現(xiàn)RORrt染色的Th17細(xì)胞極為豐富，阻斷STAT及mTOR信號途徑可以避免Th17細(xì)胞極化而消除GVHD的嚴(yán)重癥狀。STAT信號通路對于Th17極化具有重要作用，在GVHD患者中發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞中的STAT被顯著激活，且Th17的數(shù)量與GVHD的臨床以及病理分級具有密切關(guān)系[8]。在慢性GVHD病程中，HSCT后Th17的升高發(fā)生在Th1和Th2上調(diào)后。當(dāng)CD4+T細(xì)胞由Th1轉(zhuǎn)為Th17時(shí)，可能預(yù)示GVHD特定的靶器官損傷。利用主要組織相容性抗原（MHC）相合、微小抗原H不相合的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞的溶細(xì)胞活性可能導(dǎo)致在GVHD靶器官中CD4+T向Th17轉(zhuǎn)化[14]。

1.4 CD4+Treg細(xì)胞 CD4+Treg細(xì)胞是調(diào)節(jié)性輔助T細(xì)胞，分泌IL-10和TGF-β等細(xì)胞因子。CD4+Treg細(xì)胞以表達(dá)于細(xì)胞表面的CD25以及核轉(zhuǎn)錄因子FOXP3為特征，對免疫反應(yīng)具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用[15]。Treg細(xì)胞種類繁多，僅傳統(tǒng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞就包含了記憶性Treg（mTreg）和自然Treg（nTreg）兩類[16]。胸腺是Treg起源并實(shí)現(xiàn)上調(diào)FOXP3的重要場所。因此，許多治療有利于重建HSCT后胸腺起源的T細(xì)胞產(chǎn)生，以發(fā)揮Treg細(xì)胞在GVHD中的積極作用，但除nTreg外還有一群外周起源的誘導(dǎo)性Treg（iTreg），其在TGF-β以及IL-2的作用下由傳統(tǒng)的T細(xì)胞（Tcn）上調(diào)FOXP3轉(zhuǎn)化而來，此過程不依賴胸腺途徑產(chǎn)生，故可能切除胸腺并不影響Treg細(xì)胞在GVHD中發(fā)揮作用[17]。CD4+Treg細(xì)胞可以通過阻斷IL-6、IL-21促炎癥因子的分泌實(shí)現(xiàn)自身擴(kuò)增以減輕GVHD[18]。Treg細(xì)胞的重建可以抑制快速單克隆增殖引起的致病性效應(yīng)CD4+T細(xì)胞的擴(kuò)增。研究表明CD4+FOXP3+的Treg頻率可以預(yù)示清髓性和非清髓性造血干細(xì)胞或者外周血單個(gè)核細(xì)胞移植后2周的GVHD的發(fā)生情況[1]。對HSCT后患者的觀察發(fā)現(xiàn)，總Treg、nTreg、mTreg以及它們與CD4+T細(xì)胞的相對比例與GVHD的發(fā)生有相關(guān)性[16]，但也有學(xué)者認(rèn)為對Treg細(xì)胞研究還不深入，HSCT患者發(fā)生GVHD前期Treg細(xì)胞是升高的[2]。

1.5 Th22細(xì)胞 Th22是2009年被首次描述的一類分泌IL-22的細(xì)胞。在銀屑病、過敏性濕疹、皮炎等疾病的發(fā)生中占主導(dǎo)作用。Th22細(xì)胞分泌IL-22、IL-10和TNF-α等細(xì)胞因子。被激活的原始CD4+T細(xì)胞在IL-6以及TNF-α作用下分化為Th22細(xì)胞，在TGF-β高濃度時(shí)阻止分化。Th22的擴(kuò)增受轉(zhuǎn)錄因子AHR的調(diào)節(jié)。近來關(guān)于Th22新型細(xì)胞的研究多集中在IL-22。IL-22是抗炎細(xì)胞因子IL-10的家族成員，既有抗炎作用又有促炎作用[11]。已有文獻(xiàn)表明IL-22通過IL-22R-STAT3途徑加重GVHD[19]。

1.6 Tfh細(xì)胞 Tfh是濾泡性輔助T細(xì)胞，高表達(dá)CXCR5，目前對于其是一群獨(dú)立的輔助T細(xì)胞還是其他傳統(tǒng)輔助T細(xì)胞的過度狀態(tài)，仍有爭議。B細(xì)胞分泌的IgA以及IgG可以上調(diào)Tfh細(xì)胞數(shù)量。轉(zhuǎn)錄抑制因子Bcl-6對Tfh活性具有重要作用。Bcl-6的集中表達(dá)可下調(diào)Tbox21和Gata3，提示T細(xì)胞向Thf轉(zhuǎn)化，抑制對Th1和Th2細(xì)胞極化具有重要意義的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[11]。濾泡性輔助T細(xì)胞可使供者起源的B細(xì)胞活化和成熟，導(dǎo)致慢性GVHD[5]。Tfh分泌IL-21，阻滯IL-21可明顯改善GVHD，但Tfh的作用仍需進(jìn)一步研究。

2 CD8+T細(xì)胞與GVHD CD8+T細(xì)胞是指細(xì)胞表面表達(dá)CD8分子的T細(xì)胞，可識別由MHC-I類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽，主要功能亞群是細(xì)胞毒性T細(xì)胞。顆粒酶B（GzmB）被認(rèn)為是CD8+T細(xì)胞致GVHD的主要原因，但目前大多數(shù)仍認(rèn)為在GVHD中CD8+T細(xì)胞不起主導(dǎo)作用。HSCT后2周CD8+/CD4+比例低下與GVHD的發(fā)生密切相關(guān)[20]。記憶性CD8+效應(yīng)T細(xì)胞可以減輕GVHD，這可能依賴于其分泌IFN-γ的能力與原始T細(xì)胞不一樣，但也有報(bào)道記憶性CD8+效應(yīng)T細(xì)胞加重GVHD[21]。200例HSCT后的患者在第28天、發(fā)生aGVHD之前，記憶性CD8+效應(yīng)T升高[22]。新近發(fā)現(xiàn)表達(dá)NKG2D的CD8+T細(xì)胞可以減輕GVHD。原始CD8+T細(xì)胞不表達(dá)NKG2D，但在TCR刺激后可以產(chǎn)生。CD8+T細(xì)胞表面NKG2D的表達(dá)提示IL-15在GVHD中起重要作用[23]。需要指出的是，在慢性GVHD模型中，CD8+T細(xì)胞較CD4+T細(xì)胞在GVHD病程中起主導(dǎo)作用[24]。大量文獻(xiàn)證明CD8較CD4在介導(dǎo)GVL效應(yīng)上占據(jù)主導(dǎo)地位[24]。CD8+T細(xì)胞可以被高表達(dá)B7分子的抗原提成細(xì)胞直接激活而不需要CD4+輔助T細(xì)胞。由Th1細(xì)胞激活的CD8+T細(xì)胞可以不通過穿孔素–顆粒酶B途徑，而是通過FAS-FASL途徑，從而介導(dǎo)GVL效應(yīng)[3]。但CD8+T細(xì)胞表面的FasL可以被iTreg下調(diào)[25]，可能導(dǎo)致GVL效應(yīng)的丟失。GZMB-/-CD8+T細(xì)胞可以減輕GVHD，但同時(shí)失去GVL的作用[26]。

2.1 Tc1細(xì)胞 Tc1分泌的細(xì)胞因子與Th1類似，如IFN-γ、IL-2。Tc1具有穿孔素和Fas兩條殺傷細(xì)胞的途徑[27]。Tc1向效應(yīng)性Tc1的分化是由IL-12增加T-bet和Id2的表達(dá)，IL-2上調(diào)Id2的表達(dá)，從而控制Id3和BCL-6實(shí)現(xiàn)的。IL-12通過PI3K-AKT以及STAT4信號途徑加強(qiáng)mTOR活性也能誘導(dǎo)這種分化。Foxo1使轉(zhuǎn)錄因子由T-bet向Eomes轉(zhuǎn)化從而誘導(dǎo)記憶性Tc1細(xì)胞的分化，mTOR會使轉(zhuǎn)錄因子Foxo1失活。此外，細(xì)胞間的相互接觸、MHC-TCR相互作用以及主要轉(zhuǎn)錄因子Eomes、T-bet、Blimp-1、BCL-6、Id2、Id3、TCF-7和Foxo1的表達(dá)以及各轉(zhuǎn)錄因子間的平衡，對效應(yīng)性Tc1分化傾向也具有重要作用，有氧磷酸化的代謝可以維持這種穩(wěn)定的分化傾向，而IRF4有利于氧化磷酸化的代謝過程[28]。IL-2以及IL-12可以上調(diào)GVHD病程中Tc1的數(shù)量，Tc1在誘導(dǎo)GVHD的同時(shí)也介導(dǎo)GVL作用[29]。

2.2 Tc2細(xì)胞 Tc2分泌的細(xì)胞因子與Th2類似，分泌IL-4、IL-6、IL-10，但分泌IL-4的能力大大弱于Th2，特異性轉(zhuǎn)錄因子Gata3也不及Th2細(xì)胞。Tc2細(xì)胞主要通過穿孔素介導(dǎo)細(xì)胞溶解。Tc2細(xì)胞可以減輕GVHD并介導(dǎo)GVL效應(yīng)，在調(diào)節(jié)GVHD、預(yù)防移植物排斥反應(yīng)、介導(dǎo)GVL中均有作用[27]。這可能與其分泌的細(xì)胞因子，通過Fas途徑介導(dǎo)殺傷時(shí)有一定的自限能力有關(guān)。Tc2細(xì)胞對于異體移植的免疫平衡也有益處，但Tc2細(xì)胞介導(dǎo)的GVL效應(yīng)可被細(xì)胞因子IL-10消除[29]。

2.3 Tc17細(xì)胞 Tc17是分泌IL-17的CD8+T細(xì)胞，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORrt以及RORa，RORrt-/-的T細(xì)胞無法在體內(nèi)/體外分化為Tc17細(xì)胞，DCs在IL-6協(xié)同下通過抗原提呈可以使Tc17完成分化。Tc17是一群新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞型，近期研究表明Tc17細(xì)胞可能參與GVHD病程。Tc17出現(xiàn)在GVHD早期，可能在GVHD啟動中起關(guān)鍵作用[30]，干擾T-bet可增加Tc17數(shù)量并誘導(dǎo)GVHD發(fā)生[31]。有研究表明Tc17不但導(dǎo)致GVHD且對于GVL完全沒有作用[32]，故在T細(xì)胞中去除Tc17細(xì)胞，對于治療GVHD同時(shí)誘導(dǎo)GVL效應(yīng)可能具有重要意義。

2.4 CD8+Treg細(xì)胞 CD8+Treg細(xì)胞在細(xì)胞表面表達(dá)與CD4+Treg細(xì)胞相同的分子如GITR、CD103、CTLA-4，在體外同樣顯示出免疫抑制活性，對GVHD具有抑制作用。骨髓移植后在胃腸道中可以觀測到大量的CD8+Treg細(xì)胞，這些細(xì)胞通過抑制MHC-H限制的T細(xì)胞反應(yīng)預(yù)防GVHD[28]。另外，CD8+iTreg細(xì)胞數(shù)量在HSCT后早期占絕對優(yōu)勢，但在HSCT后4周完全檢測不到，可能與FOXP3在炎癥環(huán)境中無法穩(wěn)定存在有關(guān)[18]。

總之，T細(xì)胞種類繁多，其表面的特征性分子和免疫學(xué)特征仍待挖掘，并且中間狀態(tài)的T細(xì)胞的功能也有待進(jìn)一步探究，這對于抑制GVHD，保留GVL均具有重要的臨床意義。由于在GVHD的不同組織損傷中可能由不同的T細(xì)胞起作用，有的可能同時(shí)具有促進(jìn)和抑制的雙重作用，另外在不同的模型以及不同藥物干預(yù)中T細(xì)胞的角色也在不斷變化，故探究在GVHD中起作用的T細(xì)胞及其機(jī)制仍任重而道遠(yuǎn)。

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R392.4

A

1671-2587（2017）03-0309-04

2017-01-12）

（本文編輯：王紅梅）

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.03.029

200233 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院

胡曉麗（1991–），女，在讀碩士研究生，主要從事腫瘤血液病學(xué)研究，（Tel）15000026531（E-mail）15000026531@163.com。

李志強(qiáng)（1963–），男，主任醫(yī)師，教授，主要從事血液病學(xué)與輸血反應(yīng)診防研究，（Tel）021-24058703（E-mail）kcb039@126.com。