張 赟，楊 林*

（大理大學(xué)，云南 大理 671000）

使用氯吡格雷前行基因檢測(cè)的必要性

張 赟，楊 林*

（大理大學(xué)，云南 大理 671000）

由于腦卒中的發(fā)病率逐年增加，對(duì)于腦卒中的二級(jí)預(yù)防，抗血小板聚集是其中一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。目前提倡精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，氯吡格雷抗血小板聚集效果具有個(gè)體差異，有多種因素影響著抗血小板的效果，其中重要的因素是遺傳因素。應(yīng)用氯吡格雷前行基因檢測(cè)是可指導(dǎo)個(gè)體化治療。

腦卒中；氯吡格雷；抗血小板治療；基因檢測(cè)

[1] 溫宏峰,王瑞彤,李繼來.缺血性腦卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其聯(lián)合應(yīng)用抗血小板治療的研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2013,26:180.

[2] 王 雷,袁良津,唐向陽.CYP2C19 基因多態(tài)性與急性腦梗死患者氯吡格雷療效的相關(guān)性研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2015,28:103.

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本文編輯：趙小龍

R743.3

B

ISSN.2095-8242.2017.22.4337.02

楊林

腦梗死是由各種栓子堵塞腦部血管或腦血管急性閉塞而引發(fā)腦組織急性缺氧缺血性病。腦卒中是高發(fā)病率，其致死率、致殘率也很高。抗血栓形成是缺血性腦卒中的關(guān)鍵治療措施，可以有效降低復(fù)發(fā)率、致殘率和死亡率。抗血小板聚集是缺血性腦卒中治療上除溶栓以外重要的抗栓治療重要的治療措施。抑制血小板聚集的藥物有氯吡格雷、阿司匹林等藥物?？寡“屦じ骄奂淖饔脤?duì)于缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防很重要。氯吡格雷作為藥物前體，它的抗血小板機(jī)制是選擇性和不可逆性阻斷ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集的過程，氯吡格雷在肝內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶系活化的過程中產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，從而有效地預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。CYP450的重要的藥物代謝酶是CYP2C19，CYP2C19影響氯吡格雷在人體起抗血小板聚集的關(guān)鍵酶，氯吡格雷的敏感性不同是因?yàn)镃YP2C19基因多態(tài)性而導(dǎo)致的，而且影響CYP2C19的基因型不同還影響氯吡格雷活性產(chǎn)物的有效濃度和抗血小板效果。

CAPRIE研究顯示，氯吡格雷比阿司匹林的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的效果更佳。人群中存在一部分人對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)或無反應(yīng)性，稱為氯吡格雷抵抗，具體機(jī)制不是很清楚。導(dǎo)致氯吡格雷的抵制和療效降低的可能機(jī)制有內(nèi)在的和外在的因素，其中內(nèi)在的因素主要是年齡、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、心功能、腎功能、血脂和遺傳差異等，外在原因包括吸煙、飲酒、藥物相互作用等。其中遺傳差異是其中一重要因素。有關(guān)研究表示，是氯吡格雷的抗血小板聚集效果降低導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的因素有與VASP的磷酸化、ADP受體結(jié)合、抑制GpIIb/ IIIa活化，以及調(diào)控系統(tǒng)細(xì)胞色素P450同工酶的變異。參與了氯吡格雷的代謝是CYP450同工酶家族中的重要成員CYP2C19。影響格雷抵抗的其中一重要因素CYP2C19。Logistic多元回歸分析顯示不同基因型與氯吡格雷抵抗的關(guān)系，血小板抑制率與人體內(nèi)存在CYP2C19 突變雜合型和純合型的等位基因呈現(xiàn)正相關(guān)。研究證明氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是CYP2C19基因的突變。CYP2C19基因存在兩類突變：一類是是增強(qiáng)氯吡格雷抗血小板聚集作用的酶活性的突變，目前僅發(fā)現(xiàn)有CYP2C19*17；還有降低氯吡格雷抗血小板聚集作用的酶活性的突變，如 CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8等。氯吡格雷藥物的基因表現(xiàn)形式有三種，即攜帶兩個(gè)增強(qiáng)酶活性的突變位點(diǎn)的快代謝者，只攜帶一個(gè)降低或增強(qiáng)酶活性的突變位點(diǎn)的中間代謝者和攜帶兩個(gè)降低CYP2C19酶活性的突變位點(diǎn)的慢代謝者。行基因檢測(cè)，測(cè)得CYP2C19等位基因變異的情況，從而預(yù)測(cè)服氯吡格雷后抗血小效果的特異性只有75.0%，靈敏度只有45.1%。人群中有兩種情況特殊情況，一種基因型快代謝者，但實(shí)際患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)較差，是因?yàn)槟承┢渌麅?nèi)在或外在的干擾因素;而另一種情況基因型慢代謝者，卻對(duì)氯吡格雷抗血小板作用效果較好。所以僅僅靠基因檢測(cè)決定氯吡格雷的使用原則是不夠的，要結(jié)合考慮多種因素，當(dāng)然基因檢測(cè)是其中一個(gè)重要的因素。

氯吡格雷的常規(guī)300 mg負(fù)荷劑量75 mg維持劑量的非個(gè)體化給藥方法，通過基因檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷的使用劑量，從而行個(gè)體化用藥是指導(dǎo)治療迫切需要改變?；?qū)蛐灾委熢趥€(gè)體化用藥中其中位于指導(dǎo)性的地位。結(jié)合各文獻(xiàn)資料顯示CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷療效有顯著影響。所以使用氯吡格雷前很有必要性基因?qū)W檢測(cè)，從而了解氯吡格雷抗血小板作用的個(gè)體差異。