鄭晨鈺 溫賢浩 郭玉霞 管賢敏 于 潔 肖劍文

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 兒童醫(yī)院兒科研究所 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

·論 著·

EVI1基因在兒童急性髓細(xì)胞白血病中的表達(dá)及意義

鄭晨鈺 溫賢浩 郭玉霞 管賢敏 于 潔 肖劍文

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 兒童醫(yī)院兒科研究所 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

目的探討EVI1基因表達(dá)與兒童急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系。方法檢測(cè)AML患兒EVI1基因表達(dá)，分析EVI1陽(yáng)性AML患兒臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)以及預(yù)后。結(jié)果145例AML患兒中EVI1陽(yáng)性38例，占26.21%。與陰性組相比，陽(yáng)性組患兒的年齡、性別、血紅蛋白量、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)FAB分型、異常核型檢出率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；陰性組復(fù)雜核型檢出率高于陽(yáng)性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.50，P=0.019）。38例陽(yáng)性患兒中，14例化療與7例異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）患兒的無(wú)事件生存（EFS）率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.00，P=0.045）。陽(yáng)性組與陰性組患兒化療完全緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（91.67%對(duì)91.18%，P＞0.05），陽(yáng)性組患兒復(fù)發(fā)率高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（64.29% 對(duì)22.22%，P=0.009）；兩組EFS率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.76，P=0.015）。2例陽(yáng)性組患兒骨髓復(fù)發(fā)時(shí)EVI1基因仍陰性。結(jié)論EVI1基因是兒童AML的不良預(yù)后因素，allo-HSCT可改善EVI1陽(yáng)性AML患兒預(yù)后。定量檢測(cè)EVI1基因表達(dá)可能不適用于微小殘留病監(jiān)測(cè)。

急性髓細(xì)胞白血??； EVI1基因； 預(yù)后； 兒童

急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前認(rèn)為克隆性染色體異常所形成的融合基因可干擾造血調(diào)控，在AML發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]。 EVI1（ecotropic virus integration site-1）基因是一種定位于人類染色體3q26的原癌基因，該基因可編碼一種鋅指蛋白并特異性地結(jié)合基因啟動(dòng)子DNA序列，其過(guò)度表達(dá)在AML發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[2]。文獻(xiàn)報(bào)道成人AML患者EVI1基因高表達(dá)提示預(yù)后不良，但兒童AML中EVI1基因表達(dá)及臨床意義的報(bào)道不多[3,4]。本研究就EVI1高表達(dá)對(duì)兒童AML臨床表現(xiàn)及與預(yù)后的影響進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2012年12月至2015年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤中心收治的145例兒童AML患兒為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡 5個(gè)月～ 14歲9個(gè)月；②均為首診患兒；③所有患兒均經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞組織化學(xué)染色、細(xì)胞免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢測(cè)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療相關(guān)性白血病，21-三體綜合征相關(guān)性白血病，慢性髓細(xì)胞白血病急性變，混合細(xì)胞性白血病及急性早幼粒細(xì)胞白血病，初診時(shí)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，合并其他腫瘤或未按WHO-2008標(biāo)準(zhǔn)[5]完善檢查者。入選研究對(duì)象根據(jù)初診EVI1基因檢測(cè)結(jié)果，分為陽(yáng)性組（EVI1基因高表達(dá)）和陰性組（EVI1基因陰性）。

本研究得到重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)患兒家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集研究對(duì)象的性別、年齡、初診血常規(guī)、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、骨髓檢查結(jié)果及療效等資料。

1.2.2 EVI1基因檢測(cè) 骨髓涂片分類計(jì)數(shù)并結(jié)合組織化學(xué)染色（包括過(guò)氧化酶、糖原染色、非特異性酯酶及氟化鈉抑制試驗(yàn)等）進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)FAB分型；EDTA抗凝骨髓液采用4色流式細(xì)胞儀（FCM）進(jìn)行免疫分型；骨髓液短期培養(yǎng)后G顯帶技術(shù)進(jìn)行核型分析，參照ISCN2005標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行核型描述[6]，染色體核型存在3種以上異常定義為復(fù)雜核型。骨髓分離單個(gè)核細(xì)胞提取RNA，采用多重巢式逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)包括EVI1基因在內(nèi)的29種融合基因[7]。EVI1基因陽(yáng)性者采用實(shí)時(shí)定量PCR（RQ-PCR）測(cè)定EVI1表達(dá)量，ABL作為內(nèi)參[3]。 EVI1表達(dá)量= 2-ΔΔCt（ΔΔCt= ΔCt患兒- ΔCt正常人，ΔCt正常人= Ct正常人EVI1- Ct正常人ABL，ΔCt患兒= Ct患兒EVI1- Ct患兒ABL）。2-ΔΔCt≤ 8為EVI1陰性，8 ＜ 2-ΔΔCt≤ 32為EVI1陽(yáng)性低表達(dá)，2-ΔΔCt＞ 32為EVI1陽(yáng)性高表達(dá)。其他陽(yáng)性基因使用單獨(dú)RT-PCR復(fù)核確認(rèn)[8]。

1.2.3 治療方案及療效評(píng)估 參考《兒童AML診療建議》[9]進(jìn)行化療和鞘內(nèi)注射藥物預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。①誘導(dǎo)化療：2個(gè)療程DAE方案，即柔紅霉素（DNR）40 mg/(m2·d)，d1-3，靜滴30 min；阿糖胞苷（Ara-C）200 mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射；依托泊苷(VP16)100 mg/(m2·d)，d1-3，靜滴3～4 h。②鞏固化療：3個(gè)療程中大劑量Ara-C+DNR(或VP 16)：DNR 40mg/(m2·d)，d1-2，靜滴30 min或VP 16 100mg/(m2·d)，d1-2，靜滴3～4h；Ara-C2g/m22，q12h，d1-3，靜滴2～3h或AraC1g/m2，q12h，d1-4，靜滴2～3h；2個(gè)療程HA方案，高三尖杉酯堿（HRT）3 mg/(m2·d)，d1-7，靜滴30 min，Ara-C 200 mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射。③強(qiáng)化化療：2～3個(gè)療程中大劑量Ara-C+DNR(或VP16)：DAR 40mg/(m2·d)，d1-2，靜滴30min或VP16 100mg/(m2·d)，d1-2，靜滴3～4h；Ara-C 2g/m2，q12h，d1-3，靜滴2～3h或AraC1g/m2，q12h，d1-4，靜滴2～3h。根據(jù)家屬意愿，部分患兒接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）。兩次誘導(dǎo)方案后及鞏固、強(qiáng)化階段化療前均行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，使用FCM進(jìn)行微小殘留?。╩inimal resident disease，MRD）監(jiān)測(cè)，MRD＜10-4定義為陰性[10]。RQ-PCR和RT-PCR技術(shù)分別檢測(cè)EVI1基因和其他陽(yáng)性基因表達(dá)情況[8]。1.2.4 隨訪 隨訪時(shí)間截至2016年5月30 日。中位隨訪時(shí)間25.65個(gè)月（0 ～ 50個(gè)月）。無(wú)事件生存（eventfree survival，EFS）期定義為從診斷到第1次事件（包括復(fù)發(fā)、在完全緩解期間死亡）或末次隨訪的時(shí)間。參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]，完全緩解（complete remission，CR）定義為骨髓增生活躍或明顯活躍，白血病細(xì)胞＜5%；復(fù)發(fā)定義為骨髓白血病細(xì)胞≥20%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線，多組生存率的比較應(yīng)用Log-Rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

145例患兒中男84例、女61例，平均年齡為（42.76±46.84）月（5個(gè)月 ～ 14歲9個(gè)月），其中38例檢出EVI1基因且均為高表達(dá)（占26.21%），107例為EVI1基因低表達(dá)。與陰性組相比，陽(yáng)性組初診年齡、性別、血紅蛋白量、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 骨髓檢查

結(jié)合免疫分型，陽(yáng)性組FAB分型以AML-M5型最為常見(jiàn)，與陰性組相比，AML各亞型分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.410）。見(jiàn)表2。

陽(yáng)性組2例患兒未見(jiàn)分裂相；其余36例中，13例正常核型，23例異常核型（包括復(fù)雜核型10例），異常核型和復(fù)雜核型檢出率分別為63.89%和27.78%。陽(yáng)性組2例患兒3號(hào)染色體異常，分別為t(3;13)(q22;q13)和t(3;17)(p26;q23)。陰性組10例患兒未見(jiàn)分裂相；其余97例中，25例正常核型，72例異常核型（包括復(fù)雜核型49例），異常核型和復(fù)雜核型檢出率分別為74.23%和50.51%。陰性組和陽(yáng)性組的異常核型檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.37，P=0.241），但陰性組的復(fù)雜核型檢出率高于陽(yáng)性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.50，P=0.019）。38例陽(yáng)性組患兒中，9例（23.68%）檢出其他白血病基因，包括MLL/AF9（4例）、MLL/ AF1q（2例）、AML/ETO（2例）和CBFβ/MYH11（1例）。2.3 療效分析

38例陽(yáng)性組患兒中，1例確診前死亡，13例放棄治療，24例接受化療。接受化療的24例陽(yáng)性組患兒中，21例首次誘導(dǎo)治療后CR，3例未獲CR患兒中2例接受第二療程誘導(dǎo)治療（1例CR），1例直接予allo-HSCT，誘導(dǎo)治療共22例患兒CR（占91.67%）；22例誘導(dǎo)治療獲CR的患兒中2例放棄治療，14例繼續(xù)接受化療，6例接受allo-HSCT。14例繼續(xù)化療患兒中，復(fù)發(fā)9例（骨髓復(fù)發(fā)8例，中樞復(fù)發(fā)1例），復(fù)發(fā)率64.29%；失訪2例；中位EFS時(shí)間（11.00±15.70）月，3年EFS率為（41.10±0.16）%。7例接受allo-HSCT患兒均為外周血allo-HSCT（HLA相合同胞移植2例、無(wú)關(guān)供者1例、HLA半相合親緣供者4例），復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率14.29%，無(wú)治療相關(guān)死亡，中位EFS時(shí)間（24.14±15.87）月。38例陽(yáng)性組患兒中，14例化療與7例allo-HSCT患兒的EFS率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.00，P=0.045）。見(jiàn)圖1。

107例陰性組患兒中，3例確診前死亡，28例放棄治療，8例按其他方案治療，共68例接受與陽(yáng)性組患兒相同誘導(dǎo)方案化療。53例首次誘導(dǎo)治療后CR；15例未CR患兒中12例接受第二療程誘導(dǎo)治療，9例CR，2例未CR，1例失訪。誘導(dǎo)治療共62例患兒CR（占91.18%），其中45例接受化療，13例接受allo-HSCT，4例放棄治療。45例化療患兒中，骨髓抑制合并感染死亡4例，復(fù)發(fā)10例（骨髓復(fù)發(fā)9例、睪丸復(fù)發(fā)1例），復(fù)發(fā)率22.22%，失訪4例，中位EFS時(shí)間（23.67± 15.40）月。

陽(yáng)性組與陰性組患兒相比，化療CR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（91.67% 對(duì)91.18%，χ2=0.00，P=1.000）；陽(yáng)性組患兒復(fù)發(fā)率高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（64.29% 對(duì)22.22%，χ2=6.83，P=0.009）；兩組EFS率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.76，P=0.015）。見(jiàn)圖2。

陽(yáng)性組24例經(jīng)誘導(dǎo)治療后共22例達(dá)CR。CR患兒中15例行FCM-MRD檢測(cè)，12例陰性，3例陽(yáng)性；12例復(fù)查EVI1基因，8例陰性，2例陽(yáng)性低表達(dá)，2例陽(yáng)性高表達(dá)。陽(yáng)性組14例單純化療患兒中共8例骨髓復(fù)發(fā)，復(fù)查EVI1基因2例陰性，2例陽(yáng)性低表達(dá)，4例陽(yáng)性高表達(dá)。陽(yáng)性組接受allo-HSCT組移植的6例CR患兒中4例EVI1陰性，1例陽(yáng)性高表達(dá)，1例陽(yáng)性低表達(dá)；1例移植前未CR患兒為EVI1陽(yáng)性低表達(dá)，1例移植復(fù)發(fā)患兒為移植前細(xì)胞學(xué)CR且EVI1陰性。

3 討論

AML臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異較大。一般認(rèn)為與兒童AML預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括診斷年齡、初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞遺傳學(xué)改變等，其中特殊基因異常表達(dá)是重要的預(yù)后影響因子[9]。人類EVI1基因定位于染色體3q26，該基因高表達(dá)可抑制粒系細(xì)胞對(duì)集落刺激因子的反應(yīng)，還能抑制轉(zhuǎn)錄因子GATA-1誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，阻礙紅細(xì)胞生成素誘導(dǎo)的紅系祖細(xì)胞分化，從而阻礙髓系細(xì)胞成熟分化[2]。

本研究顯示，初診AML患兒EVI1基因陽(yáng)性高表達(dá)比例為25.50%，高于文獻(xiàn)報(bào)道[3,4]，可能與本研究未納入慢性髓細(xì)胞白血病急性變、急性早幼粒細(xì)胞白血病等有關(guān)。EVI1陽(yáng)性患兒的發(fā)病年齡、性別、血紅蛋白、白細(xì)胞及血小板水平與EVI1陰性患兒的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)相符[4]。EVI1激活常發(fā)生于AML的M0、M1和M2亞型[3]，但本組患兒除AML-M0外各亞型均有分布，AML-M5型最常見(jiàn)。本研究中染色體異常核型及復(fù)雜核型檢出率分別達(dá)63.89%和27.78%，但與EVI1陰性組比較無(wú)顯著差異。EVI1基因常見(jiàn)于t(3;3)(q21;q26)和inv(3q21;q26)，但本組患兒中僅2例檢出3號(hào)染色體異常（占5.56%）且均非上述改變，提示缺乏3號(hào)染色體異常的AML患兒也可檢出本基因[2]。本研究中合并其他白血病基因比例為23.68%，既有提示預(yù)后不良的MLL重排相關(guān)基因，也有提示預(yù)后較好的AML/ETO和CBFβ/MYH11基因[12]，而EVI1基因利用其兩個(gè)含鋅指樣結(jié)構(gòu)的區(qū)域與DNA發(fā)生作用并抑制啟動(dòng)子合成，提示EVI1基因可能通過(guò)調(diào)節(jié)其他基因表達(dá)而在AML的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[13]。

本研究顯示，EVI1陽(yáng)性AML患兒誘導(dǎo)治療CR率91.67%，與EVI1陰性組無(wú)差異，也與本中心前期研究（總CR率87.8%）結(jié)果相似[14]。但EVI1陽(yáng)性組接受化療患兒復(fù)發(fā)率高，EFS低于EVI1陰性組，中位生存時(shí)間僅13個(gè)月，相關(guān)研究也表明EVI1基因高表達(dá)提示兒童AML預(yù)后不佳[4]。本研究包括未CR在內(nèi)共7例EVI1陽(yáng)性患兒接受allo-HSCT，復(fù)發(fā)率14.29%，與EVI1陽(yáng)性化療組比較療效有顯著差異，相關(guān)研究也報(bào)道EVI1陽(yáng)性且接受allo-HSCT的年輕成人患者2年EFS達(dá)47%[3]，提示allo-HSCT可提高EVI1陽(yáng)性患兒生存率，且EVI1基因是否轉(zhuǎn)陰可能不影響allo-HSCT療效。

值得注意的是治療后EVI1基因表達(dá)與細(xì)胞學(xué)和FCM檢測(cè)結(jié)果不同步，化療后細(xì)胞學(xué)及FCM均達(dá)CR的患兒部分仍有不同程度EVI1基因表達(dá)，而8例化療后骨髓細(xì)胞學(xué)已達(dá)復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)仍有2例（25%）患兒EVI1基因?yàn)殛幮浴Ｏ嚓P(guān)研究顯示，AML復(fù)發(fā)時(shí)EVI1基因表達(dá)水平雖高于誘導(dǎo)治療后但低于初診時(shí)的表達(dá)[15]。以上研究均提示隨訪EVI1基因表達(dá)可能不能作為MRD監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但本研究樣本量較小，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間證實(shí)該推論。

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Expression of EVI1 gene and its clinical significance in pediatric acute myeloid leukemia

ZHENG Chenyu, WEN

Xianhao, GUO Yuxia, GUAN Xianmin, YU Jie, XIAO Jianwen
(Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Pediatric Research Institute of Children’s Hospital, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo investigate the relationship between EVI1 gene expression and clinical features and prognosis of children with acute myeloid leukemia (AML).MethodsEVI1 gene was detected in AML children, correlation of clinical and lab features, prognosis of AML children with EVI1 gene were analyzed.ResultsEVI1 expression is positive in 38 of 145 children with AML. There were no significant differences in age, gender, hemoglobin concentration, leukocytes and platelet count, subtype of morphology, ratio of chromosomal anomaly and complex karyotypes between EVI1 positive and EVI1 negative group (P＞0.05); coexist genes were detected in 9 cases (23.68%) of EVI1 positive group. Rate of complete remission (CR) was 91.67% in 24 cases of EVI1 positive patients received chemotherapy. Relapse rate was 64.29% and 14.29% in EVI1 positive patients who received chemotherapy and allo-hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT), retrospectively and signi fi cant differences were found (P＜0.05). There was no signi fi cant difference in CR but signi fi cant difference was found in event free survival (P＜0.05) for EVI1 positive and EVI1 negative patients who received chemotherapy. EVI1 gene kept negative when bone marrow relapse occurred in two patients with EVI1 positive at diagnosis.ConclusionEVI1 gene may play adverse role in pediatric AML; prognosis of EVI1 positive AML patients can be improved by allo-HSCT; follow-up of EVI1 transcript levels is insuf fi cient to monitoring of minimal residual disease.

acute myeloid leukemia; EVI1 gene; prognosis; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.003

2016-05-15)

(本文編輯：蔡虹蔚)

重慶市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目（No.2015msxm042）

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