馬 麗

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院西固醫(yī)院 蘭州市西固區(qū)人民醫(yī)院（甘肅蘭州 730060）

·論 著·

妊娠期高血壓與胎兒先天性心臟病發(fā)病風(fēng)險的meta分析

馬 麗

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院西固醫(yī)院 蘭州市西固區(qū)人民醫(yī)院（甘肅蘭州 730060）

目的評價妊娠期高血壓與胎兒先天性心臟發(fā)病的關(guān)系。方法通過數(shù)據(jù)庫（PubMed、Elsevier和Web of Science）檢索妊娠期高血壓與胎兒先天性心臟病發(fā)病相關(guān)的文獻(xiàn)。利用Stata軟件對其進(jìn)行綜合分析。結(jié)果納入13項病例對照和10項隊列研究。妊娠期高血壓增加胎兒先天性心臟病發(fā)病風(fēng)險（RR=1.65，95%CI：1.50～1.83）；亞組分析顯示，妊娠期高血壓治療組和未治療組，均會增加胎兒先天性心臟病發(fā)病風(fēng)險（RR=2.11，95%CI：1.72～2.58；RR=1.61，95%CI：1.34～1.94）；在高血壓治療組中，鈣離子通道阻滯劑、腎上腺素受體阻滯劑和利尿劑不會增加胎兒先天性心臟病發(fā)病風(fēng)險（P＞0.05），β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑者均會增加胎兒先天性心臟病發(fā)病風(fēng)險（P＜0.05）。結(jié)論妊娠期高血壓增加胎兒先天性心臟病發(fā)病風(fēng)險。

妊娠期高血壓； 先天性心臟??； 發(fā)病風(fēng)險

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是指胎兒時期心臟血管發(fā)育異常所致的心血管畸形，是兒童時期最常見的心臟病，所致死亡遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過感染原因，每1 000例活產(chǎn)嬰兒有6～12例發(fā)病[1]。據(jù)中國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，從2004年起CHD的發(fā)病率已升至出生缺陷第1位，且5歲兒童死因分析結(jié)果顯示，CHD的死亡率居前2位[2]。盡管CHD有較高的發(fā)病率以及可能產(chǎn)生的嚴(yán)重后果，但是引起CHD的病因?qū)W仍然是未知的，母體肥胖、糖尿病、高血壓和妊娠期不良行為被認(rèn)為是先心病的危險因素[3]。有相關(guān)報道妊娠期高血壓可以改變流向子宮的血流，可能會對胎兒造成嚴(yán)重影響，而大約有2%～10%孕婦患有高血壓[4,5]。本研究通過對母孕期高血壓與CHD的發(fā)病進(jìn)行meta分析，探討妊娠期高血壓、不同藥物治療高血壓和其他危險因素與CHD的發(fā)病關(guān)系，為CHD的病因?qū)W研究提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過檢索PubMed、Elsevier和Web of Science 數(shù)據(jù)庫，收集文獻(xiàn)至2016年8月1日公開發(fā)表的關(guān)于與母親孕期高血壓的文獻(xiàn)，并結(jié)合文獻(xiàn)追溯的方法，全面收集相關(guān)文獻(xiàn)。使用主題詞與自由詞結(jié)方式檢索并經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定檢索策略，主題詞為：（hypertension，pregnancy-induced 或pregnancy或hypertension或antihypertensive agents或labetalol或adrenergic alphaantagonists或nifedipine或calcium channel blockers或angiotensin-converting enzyme inhibitors或preeclampsia或eclampsia）和 （congenital abnormalities或 heart defects，congenital 或 ductus arteriosus，patent或 pulmonary valve stenosis 或 heart septal defects，ventricular 或 aortic valve stenosis 或 tetralogy of fallot）。

文獻(xiàn)納入必須同時滿足：①研究類型是病例對照或隊列研究；②研究內(nèi)容為妊娠期高血壓與發(fā)病的相對危險度（RR）及其95%的可信區(qū)間（95% CI）或提供原始數(shù)據(jù)可以進(jìn)行上述指標(biāo)的計算；③對照的選擇和病例的診斷有明確標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報道；②綜述類文獻(xiàn)；③病例診斷不明確及研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整。

1.2 方法

1.2.1 質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取 按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。該量表主要從三個方面評價納入meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量：研究對象的選擇，組間可比性，結(jié)局的測量。滿分為9分。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)的提取均有兩名作者完成，結(jié)果相矛盾的地方由兩人討論后達(dá)成一致。具體要提取的數(shù)據(jù)資料如下：①研究作者、發(fā)表年份；②納入研究對象的人數(shù)；③結(jié)局事件及其發(fā)生的例數(shù)。

1.2.2 暴露和結(jié)局的定義 影響CHD的影響因素眾多，本研究重點(diǎn)研究母親妊娠期高血壓對于患兒CHD的發(fā)病風(fēng)險的研究，同時根據(jù)文獻(xiàn)納入了不同治療藥物等相關(guān)影響因素。CHD包括肺動脈瓣狹窄、主動脈瓣狹窄、房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata 11及其glst命令完成，用Q值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2值來評估納入研究的異質(zhì)性的大??；當(dāng)I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，即將隨機(jī)誤差納入考慮范圍。評價分析結(jié)果的穩(wěn)定性，必要時進(jìn)行亞組分析和meta回歸來排除異質(zhì)性來源。為了評價潛在的發(fā)表偏倚，采用Begg法進(jìn)行檢驗(yàn)[6]，當(dāng)P＞0.05，提示存在發(fā)表偏移的可能性較小。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

通過數(shù)據(jù)庫檢索到文獻(xiàn)總量為2 118篇，手動補(bǔ)充檢索文獻(xiàn)13篇，剔除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)1 968篇；通過閱讀題目和摘要，排除1 846篇，對符合條件的122篇文獻(xiàn)進(jìn)一步全文閱讀，排除99篇（其中63篇無法獲取有效數(shù)據(jù)；24篇研究結(jié)局指標(biāo)不符合；12篇為綜述或系統(tǒng)評價文獻(xiàn)）后，最終23篇文獻(xiàn)，共9 830 490例研究對象納入研究[4,6-27]。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)及meta分析結(jié)果

經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，23篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性（I2=79.5%，P＜0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算妊娠期高血壓與CHD發(fā)病風(fēng)險的合并效應(yīng)（RR=1.65，95% CI：1.50～1.83)，可以認(rèn)為妊娠期高血壓可以增加CHD的發(fā)病風(fēng)險，是妊娠期未患高血壓所育嬰兒的1.65倍。見圖2。

2.3 妊娠高血壓與CHD發(fā)病風(fēng)險的樣本量分析

對樣本量進(jìn)行分層，樣本量≤200例，各項研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=2.45，95% CI：0.70～8.65）；樣本量＞200例，各項研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=1.63，95% CI：1.48～1.80）。兩者之間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示納入研究樣本量會對妊娠期高血壓與先心病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性產(chǎn)生影響。見表1。

2.4 妊娠高血壓治療與CHD發(fā)病風(fēng)險的分析

表1 妊娠高血壓與CHD病發(fā)病風(fēng)險的亞組分析

對于治療與否進(jìn)行分層，治療時，各項研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=2.11，95%CI：1.72～2.58）；未治療時，各項研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=1.61，95%CI：1.34～1.94）；未提及治療時，各項研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=1.36，95%CI：1.15～1.59）。亞組之間存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），并且治療時，妊娠期高血壓增加CHD發(fā)病風(fēng)險的可能性相對較大?？赡芴崾救焉锲诟哐獕旱膰?yán)重程度會對CHD發(fā)病風(fēng)險產(chǎn)生影響。

圖2 妊娠期高血壓增加先天性心臟病的發(fā)病風(fēng)險

2.5 妊娠期高血壓與不同CHD亞型的發(fā)病風(fēng)險

4篇文獻(xiàn)涉及到妊娠期高血壓與室間隔缺損，各項研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=2.05，95%CI：1.12～3.73）；6篇文獻(xiàn)涉及到妊娠期高血壓與房間隔缺損，各項研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=2.25，95%CI：1.35～3.74）；5篇文獻(xiàn)涉及到妊娠期高血壓與主動脈瓣狹窄，各項研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=1.48，95%CI：1.16～1.89）；2篇文獻(xiàn)涉及到妊娠期高血壓與法洛四聯(lián)癥，各項研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=1.60，95%CI：1.09～2.50）；1篇文獻(xiàn)涉及到妊娠期高血壓與肺動脈瓣狹窄，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=2.60，95%CI：1.30～5.40）。結(jié)果提示，妊娠期高血壓會不同程度增加CHD不同亞型的發(fā)病風(fēng)險，且在肺動脈瓣狹窄、房間隔缺損和室間隔缺損分型中風(fēng)險較高。見表2。

2.6 不同藥物治療妊娠高血壓后CHD的發(fā)病風(fēng)險

5篇文獻(xiàn)包含使用鈣離子通道阻滯劑降壓與CHD的研究，各項研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=1.13，95%CI：0.72～1.77），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示妊娠期高血壓，使用鈣離子通道阻滯劑降壓不會增加CHD的發(fā)病風(fēng)險；5篇文獻(xiàn)包含使用β受體阻滯劑降壓與CHD關(guān)系的研究，各項研究之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=1.95，95%CI：1.01～3.75），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示妊娠期高血壓，使用β受體阻滯劑降壓會增加CHD的發(fā)病風(fēng)險；5篇文獻(xiàn)包含使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降壓與CHD的研究，各項研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（RR=1.54，95% CI：1.08～2.21），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示妊娠期高血壓，使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降壓會增加CHD的發(fā)病風(fēng)險。提示妊娠期高血壓藥物的使用會對CHD的發(fā)病風(fēng)險產(chǎn)生影響。見表3。

表2 妊娠高血壓與不同CHD亞型的發(fā)病風(fēng)險

2.7 發(fā)表偏移

采用Begg法對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測，漏斗圖結(jié)果顯示大部分研究的效應(yīng)點(diǎn)分布集中在一定區(qū)域內(nèi)，呈基本對稱，且P=0.132，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

表3 不同藥物治療妊娠高血壓后天性心臟病的發(fā)病風(fēng)險

3 討論

CHD是目前最常見的一種出生缺陷，有嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，且并發(fā)癥較多，嚴(yán)重威脅患兒的生命。雖然國內(nèi)外一直對其進(jìn)行研究，但其病因至今尚未明確。本文對國外發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，通過調(diào)整混雜因素，進(jìn)行不同亞組分析，結(jié)果顯示妊娠期高血壓增加CHD及其亞型發(fā)病的風(fēng)險，是它的危險因素，其發(fā)病風(fēng)險為非妊娠期高血壓的1.65倍；妊娠期高血壓藥物治療中，鈣離子通道阻滯劑、腎上腺素受體阻滯劑和利尿劑不會增加CHD的發(fā)病風(fēng)險，β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可能會增加CHD的發(fā)病風(fēng)險。然而，到底是降壓藥物的使用導(dǎo)致了胎兒CHD的發(fā)生還是母體潛在的高血壓導(dǎo)致了胎兒的CHD，存在混雜，其結(jié)果有待于大樣本前瞻性隊列研究證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓增加CHD的發(fā)病風(fēng)險（RR=1.65，95% CI：1.50～1.91）。有研究顯示妊娠期高血壓患者發(fā)生出生缺陷、早產(chǎn)等不良出生結(jié)局的危險性高[28]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓是CHD發(fā)病的危險因素（RR=1.81，95%CI：1.61～2.03）[19]，與本研究一致。進(jìn)一步對妊娠期高血壓治療與否進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示治療組發(fā)病風(fēng)險（RR=2.11）高于未治療組（RR=1.61）。

有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期藥物的使用會增加CHD發(fā)病風(fēng)險[29]。因此，本研究對妊娠期不同降壓藥的使用進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑會增加CHD的發(fā)病風(fēng)險（RR=1.95，95% CI：1.01～3.75；RR=1.54，95% CI：1.08～2.21），相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)使用β受體阻滯劑較未使用會增加CHD的發(fā)病風(fēng)險（RR=2.60，95% CI：1.20～5.30）[4]，也與本研究結(jié)果一致。妊娠期高血壓使孕婦全身小動脈痙攣，胎盤微血管生成血栓，導(dǎo)致絨毛膜栓塞或壞死，胎盤和子宮血流量明顯減少，胎盤功能受損，胎兒對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取量減少，從而影響宮內(nèi)胎兒的正常發(fā)育，導(dǎo)致CHD的發(fā)生[4,30]。另有研究發(fā)現(xiàn)在妊娠期高血壓早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是不安全的，應(yīng)該避免使用，它會增加CHD的發(fā)病風(fēng)險（RR=2.71，95% CI：1.72～4.27）[21]，這也支持本研究的結(jié)論。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在早期胚胎的心、腦和腎組織中發(fā)揮主要作用[31,32]。在老鼠致畸實(shí)驗(yàn)中，染色體3q作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的作用位點(diǎn)，增加小鼠室間隔缺損風(fēng)險，同時血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在個體的心室隔膜發(fā)揮作用[33]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑擴(kuò)增胎兒動脈導(dǎo)管中的心室平滑肌細(xì)胞，可能會導(dǎo)致動脈導(dǎo)管未閉[32]。

綜上所述，CHD的發(fā)生可能與妊娠期高血壓、高血壓用藥等有關(guān)，為降低CHD的發(fā)病率，應(yīng)加強(qiáng)健康教育，增強(qiáng)孕期保健意識，重視產(chǎn)前檢查，早期發(fā)現(xiàn)CHD的危險因素，及早干預(yù)，降低發(fā)病風(fēng)險。

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Meta-analysis of pregnancy induced hypertension with risk of morbidity in congenital heart diseases

MA Li

（Department of Pediatrics, Xigu Hospital, The Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou,730060, Gansu, China）

ObjectiveSystematical evaluation of studies published abroad on pregnancy induced hypertension and incidence of congenital heart diseases (CHDs), to investigate the relationship between pregnancy induced hypertension and the risk of CHDs morbidity.MethodsStudies of pregnancy induced hypertension and CHDs were identi fi ed by searching major electronic databases (PubMed, Elsevier and Web of Science) by the medical subject headings and keywords without language restriction. Stata was conducted to determine the risk of CHDs related to pregnancies induced hypertension.ResultsThirteen (13) case-control and 10 cohort studies were identi fi ed. Pregnancy induced hypertension was associated with an increased risk of CHDs morbidity (RR=1.65，95%CI： 1.50～1.83). Subgroup analysis showed that both of the pregnancy hypertension treated group and the untreated group increased the risk of CHDs morbidity (RR=2.11，95% CI： 1.72～2.58; RR=1.61，95% CI：1.34～1.94). Calcium channel blockers, adrenergic receptor blockers and diuretics did not increase the risk of CHDs morbidity (P＞0.05), β-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitor increased the risk of CHDs morbidity (P＜0.05).ConclusionsPregnancies induced hypertension increased risk of CHDs morbidity.

pregnancy induced hypertension; congenital heart disease; risk of morbidity

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.013

2016-09-02)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

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