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蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5表觀調(diào)控cccDNA抑制HBV復(fù)制

【據(jù)《Hepatology》2017年6月報道】題：蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5通過表觀調(diào)控cccDNA轉(zhuǎn)錄及干擾pgRNA包裝抑制HBV復(fù)制(作者Zhang W等)

目前認(rèn)為，慢性HBV感染難以治愈的根本原因之一在于HBV感染肝細(xì)胞后會在細(xì)胞核內(nèi)形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，并以微小染色體結(jié)構(gòu)形式穩(wěn)定存在，是病毒持續(xù)轉(zhuǎn)錄復(fù)制及停藥復(fù)發(fā)的源頭。已有證據(jù)表明組蛋白乙酰化修飾有助于cccDNA轉(zhuǎn)錄，但對組蛋白甲基化是否影響cccDNA轉(zhuǎn)錄活性及相關(guān)宿主因子尚不明確。

復(fù)旦大學(xué)袁正宏研究員課題組通過篩選系列宿主甲基轉(zhuǎn)移酶及去甲基化酶，鑒定到蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(PRMT5)可顯著抑制cccDNA微小染色體的轉(zhuǎn)錄。在HBV感染細(xì)胞模型中，發(fā)現(xiàn)PRMT5可在病毒核心蛋白的輔助下相對特異地結(jié)合至核內(nèi)cccDNA微小染色體，并在Brg1相關(guān)hSWI/SNF染色質(zhì)重塑子的參與下介導(dǎo)cccDNA組蛋白H4第3位精氨酸(H4R3)的對稱雙甲基化修飾(H4R3me2s)，由此導(dǎo)致RNA聚合酶Pol Ⅱ結(jié)合至cccDNA減少進(jìn)而抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步在慢性乙型肝炎患者肝穿刺標(biāo)本中確認(rèn)cccDNA上H4R3me2s的含量與cccDNA轉(zhuǎn)錄活性呈顯著負(fù)相關(guān)。此外，PRMT5還被發(fā)現(xiàn)可以甲基轉(zhuǎn)移酶活性非依賴的方式在細(xì)胞漿與HBV聚合酶蛋白的逆轉(zhuǎn)錄酶及RNA酶H結(jié)構(gòu)域結(jié)合、阻礙HBV聚合酶參與病毒前基因組RNA的包裝，進(jìn)而抑制病毒核心顆粒DNA的產(chǎn)生。

該研究首次揭示組蛋白的甲基化也可影響ccc DNA轉(zhuǎn)錄，PRMT5蛋白可通過表觀調(diào)控cccDNA微小染色體轉(zhuǎn)錄活性抑制HBV復(fù)制。這加深了對cccDNA微小染色體表觀調(diào)控及宿主限制病毒復(fù)制的認(rèn)識，同時為新型抗HBV手段的開發(fā)提供了潛在靶點和理論基礎(chǔ)。

(復(fù)旦大學(xué) 袁正宏 報道)