呂佳昱， 韓 濤

(天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科， 天津醫(yī)科大學(xué)第三中心臨床學(xué)院， 天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170)

述評

關(guān)注重癥肝病臨床管理的熱點(diǎn)問題

呂佳昱， 韓 濤

(天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科， 天津醫(yī)科大學(xué)第三中心臨床學(xué)院， 天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170)

肝衰竭、急性失代償期肝硬化等重癥肝病病情危重，病死率高，其預(yù)后與早期預(yù)警、及時(shí)動態(tài)評估、綜合有效的治療密切相關(guān)?；颊咝枰畛虏∫蛩?、器官支持、并發(fā)癥防治等一系列有效的臨床管理措施。內(nèi)科治療-人工肝-肝移植是目前重癥肝病的重要治療模式。粒細(xì)胞集落刺激因子、干細(xì)胞治療、生物型人工肝等新的探索曙光在前，非選擇性β受體阻滯劑仍存在一定爭議。

肝功能衰竭； 肝硬化； 肝， 人工； 肝移植； 診斷； 治療； 述評

肝衰竭、急性失代償期肝硬化等是重癥肝病常見的臨床類型，盡管重癥肝病的診治水平已取得很大進(jìn)展，但生存率仍有待進(jìn)一步提高?；颊叩念A(yù)后與疾病的早期預(yù)警、及時(shí)準(zhǔn)確的動態(tài)評估以及綜合有效的治療密切相關(guān)。

1 病因及誘發(fā)因素的管理

患者入院后應(yīng)立即進(jìn)行全面的醫(yī)療評估，積極尋找病因和誘發(fā)因素，判斷是否存在肝硬化等基礎(chǔ)肝病并評估其嚴(yán)重程度，制訂相應(yīng)的診療方案。病因及其誘發(fā)因素對于初步評估患者預(yù)后乃至判斷是否需要肝移植具有一定的參考價(jià)值。病毒、藥物、自身免疫性紊亂、遺傳代謝性障礙等引起的肝衰竭可能需要肝移植。而肝臟惡性浸潤、急性缺血性損傷、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟引起的肝衰竭多不需要肝移植。針對病因和誘發(fā)因素的干預(yù)措施，是重癥肝病治療的基石。HBV DNA陽性的乙型肝炎相關(guān)重癥肝病，可給予恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷和核苷酸類藥物進(jìn)行抗病毒治療；如嚴(yán)重肝損傷與藥物相關(guān)，需立即停用可疑藥物；酒精性肝病需要戒酒等。妊娠急性脂肪肝和溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征所致急性肝衰竭，應(yīng)盡快終止妊娠，終止妊娠可改善孕婦的預(yù)后，經(jīng)過綜合治療，一般不需要肝移植[1-2]。

2 預(yù)警與預(yù)后的動態(tài)評估

早期預(yù)警、及早干預(yù)及準(zhǔn)確評估對于改善患者的預(yù)后十分重要。以肝衰竭為例，臨床上分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭。不同病因、不同類型和分期的肝衰竭主要臨床特征也存在一定差異，患者或以肝功能衰竭為主，或以肝外臟器衰竭為突出表現(xiàn)。肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展及其轉(zhuǎn)歸是不斷演變的動態(tài)過程，嚴(yán)重的免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺血性損傷、內(nèi)毒素血癥等多種機(jī)制參與推動疾病不斷進(jìn)展。其中，重度全身炎癥反應(yīng)、宿主免疫缺陷或麻痹是驅(qū)動重癥肝病患者發(fā)生多器官衰竭的重要因素，多器官衰竭是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。密切動態(tài)監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)的變化有助于了解疾病的進(jìn)展，評估-預(yù)警-干預(yù)應(yīng)貫穿疾病診治的全過程，這對于及時(shí)調(diào)整治療、改善患者的預(yù)后是十分重要的。有關(guān)預(yù)警及預(yù)后評估體系的文獻(xiàn)[3]已有不少，在此不再贅述。特別需要關(guān)注的是對于急性肝損傷患者，如短期內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病尤其是Ⅱ度以上者常提示肝功能急劇惡化，可作為急性肝衰竭或病情急性進(jìn)展的重要預(yù)警。急性重癥患者尤其是急性(暴發(fā)性)肝衰竭患者病情惡化迅速，具有高度的不可預(yù)測性，常在數(shù)小時(shí)有顯著變化。建議此類患者應(yīng)考慮轉(zhuǎn)至經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或ICU進(jìn)行救治。

3 宿主免疫功能障礙與感染的防控

感染是重癥肝病常見的重要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致病情惡化的重要因素之一。即使是病情相對穩(wěn)定的慢性肝病，一旦合并感染常誘發(fā)多器官衰竭，病情進(jìn)展兇險(xiǎn)，病死率明顯提高。肝病患者對細(xì)菌、真菌感染的易感性與宿主免疫功能障礙、腸道微生態(tài)紊亂、基因易感性等密切相關(guān)[4]。肝硬化相關(guān)免疫功能障礙可表現(xiàn)為系統(tǒng)性炎癥和免疫缺陷綜合征。來自腸道細(xì)菌的病原體相關(guān)分子模式和(或)損傷相關(guān)分子模式，可激活免疫系統(tǒng)，加重系統(tǒng)性炎癥。持續(xù)性刺激后，“促炎”表型轉(zhuǎn)換為“免疫缺陷”表型，出現(xiàn)免疫麻痹，進(jìn)一步增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致多器官衰竭。除了細(xì)菌感染，真菌感染亦不能忽視。肝硬化患者真菌感染的發(fā)生率達(dá)2%～15%，且病死率高。因此，臨床上一定要提高細(xì)菌和真菌感染的警覺性，密切監(jiān)測，嚴(yán)格無菌操作尤其是規(guī)范侵入性操作，合理使用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，同時(shí)做好社區(qū)及院內(nèi)感染及高危人群的防控。一旦發(fā)生感染，在綜合分析患者疾病特點(diǎn)、病原體感染等信息基礎(chǔ)上，早診斷、早治療，及時(shí)進(jìn)行科學(xué)合理、充分有效的抗感染治療。

免疫炎癥因素在重癥肝病的發(fā)病機(jī)制中占有十分重要的地位，但仍有許多具體問題尚不十分清楚。不同病因、不同分型與分期以及疾病的不同階段的肝衰竭患者，其臨床病理特征存在很大差異。因此，基于重癥肝病免疫學(xué)特點(diǎn)的免疫干預(yù)策略十分重要但又十分復(fù)雜，臨床上一定要嚴(yán)格掌握好激素等免疫干預(yù)措施的指征，合理使用。本期專家論壇特別邀請韓英教授、孟慶華教授分別就慢加急性肝衰竭的免疫治療，肝衰竭患者激素治療的時(shí)機(jī)、安全性和療效做專題闡述，從而使我們對肝衰竭不同類型、不同分期的免疫學(xué)特征及治療措施有更加深刻的思考。

4 器官損傷及其并發(fā)癥的防治

多器官衰竭是導(dǎo)致重癥患者死亡的重要原因，近年來國內(nèi)外不少重癥肝病的指南均特別強(qiáng)調(diào)了器官功能損傷及其并發(fā)癥的防治[1-2]。本文僅以急性腎損傷、肝性腦病為例做一概述。

4.1 急性腎損傷/肝腎綜合征 急性腎損傷很常見，其發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素包括高齡、低血壓、全身炎癥反應(yīng)綜合征、感染、腎毒性藥物等。預(yù)防策略主要包括糾正低血壓、積極治療感染、避免應(yīng)用腎毒性藥物、謹(jǐn)慎實(shí)施需要靜脈造影的放射性操作等。白蛋白或聯(lián)合特利加壓素等血管收縮劑被推薦為肝腎綜合征的一線治療方案。嚴(yán)重者建議立即啟動腎臟替代治療。

4.2 肝性腦病 根據(jù)基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度等因素，肝性腦病大致可分為A、B和C三種類型，West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)和格拉斯哥昏迷量表是臨床最常用的判斷肝性腦病嚴(yán)重程度的分級方法。及早發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病，準(zhǔn)確分型和分級對于治療方案的選擇及預(yù)后判斷具有十分重要的意義。急性肝衰竭如伴有顱內(nèi)高壓腦水腫，常提示病情危急，預(yù)后不良。而伴有門體分流的肝硬化肝性腦病多不伴有腦水腫，可呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的慢性過程。

5 人工肝支持系統(tǒng)與肝移植

肝移植是治療重型肝病最有效的方法，人工肝支持系統(tǒng)成為通向肝移植的橋梁。人工肝支持系統(tǒng)、血液凈化技術(shù)可以改善機(jī)體紊亂的內(nèi)環(huán)境及免疫炎癥狀態(tài)，從而有利于受損臟器功能的改善和受損肝臟的再生。肝衰竭和急性失代償期肝硬化的發(fā)病機(jī)制與主要臨床特征也支持人工肝及血液凈化技術(shù)在重癥肝病救治中的重要地位，該療法有助于改善患者病情、提高早中期肝衰竭患者的生存率業(yè)已得到臨床實(shí)踐的肯定。中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會2016年更新了《非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭指南》[5]，對于進(jìn)一步規(guī)范我國人工肝的治療具有重要的指導(dǎo)作用。但臨床上仍面臨許多挑戰(zhàn)，高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有待進(jìn)一步加強(qiáng)。如何優(yōu)化組合、創(chuàng)制新的治療模式，如何精準(zhǔn)指導(dǎo)患者的規(guī)范化、個(gè)體化治療等一系列問題亟待解決。本期專家論壇特別邀請陳煜教授、丁義濤教授分別就血漿緊缺下的人工肝治療新模式、生物人工肝和肝移植進(jìn)行專題闡述，必將有助于大家共同努力，推動治療新模式研究與實(shí)踐的新浪潮。

6 營養(yǎng)管理

肝臟是人體新陳代謝的中樞器官，肝硬化尤其是重癥患者存在復(fù)雜的營養(yǎng)代謝異常和中重度的蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良是影響患者預(yù)后的重要因素。作為營養(yǎng)不良的一種形式，骨骼肌減少癥受到廣泛關(guān)注。骨骼肌質(zhì)量的減少、力量的減弱，不僅導(dǎo)致患者體力與生活質(zhì)量的下降，還會影響患者的預(yù)后。失代償期肝硬化通常有30%～45%的患者存在消瘦和肌少癥[6]。肝衰竭患者高分解代謝更加明顯，其營養(yǎng)代謝異常更為突出，脂肪和蛋白質(zhì)消耗均很明顯。肝硬化合并肌少癥的患者比不合并者的生存率明顯降低，膿毒癥相關(guān)的病死率更高[2，7]。合并肌少癥的肝癌患者生存率低、復(fù)發(fā)率高[8]。

營養(yǎng)管理主要包括營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查、評定與干預(yù)等環(huán)節(jié)。近些年來，國內(nèi)外相關(guān)學(xué)術(shù)組織頒布了一系列肝病相關(guān)的腸外腸內(nèi)營養(yǎng)指南或共識。2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會、美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會更新了《成人危重癥患者營養(yǎng)支持治療實(shí)施與評價(jià)指南》[9]。2017年我國學(xué)者結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)指南或共識意見以及我國臨床經(jīng)驗(yàn)頒布了《慢性肝病患者腸外腸內(nèi)營養(yǎng)支持與膳食干預(yù)專家共識》[10]。本期專家論壇特別邀請鄭昕教授就重癥肝病的營養(yǎng)治療專題闡述。這些對于指導(dǎo)重癥肝病的營養(yǎng)管理具有十分重要的意義。當(dāng)然臨床實(shí)踐過程中仍需要結(jié)合患者的實(shí)際以及疾病的診治情況綜合考慮，從而制訂科學(xué)可行的規(guī)范化和個(gè)體化方案。營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查目前多采用NRS-2002工具進(jìn)行。營養(yǎng)評定常用的評價(jià)方法主要有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、直接人體測量參數(shù)、主觀全面評價(jià)等評定工具。

科學(xué)合理的營養(yǎng)治療有助于延緩疾病進(jìn)程、加速患者的康復(fù)。重癥肝病患者不僅存在嚴(yán)重的蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良，且常合并多種并發(fā)癥，因此制訂營養(yǎng)干預(yù)方案時(shí)，需要綜合考量，還要結(jié)合患者的耐受性等因素。肝衰竭患者的能量供應(yīng)量可按35～40 kcal·kg-1·d-1計(jì)算，其中給予蛋白1.5～2.0 g·kg-1·d-1。 有學(xué)者建議應(yīng)用營養(yǎng)密集方法(1.5～2.0 kcal/ml)來滿足重癥患者的能量需求，做好腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)的結(jié)合，尤其要注意腸道功能的合理利用。補(bǔ)充支鏈氨基酸，有助于降低慢性肝病患者肝性腦病的發(fā)生，改善營養(yǎng)狀況，增強(qiáng)患者對蛋白質(zhì)飲食的耐受性。重癥患者易發(fā)生低血糖，低血糖的預(yù)防與治療十分重要，建議每日攝入50%～70%的碳水化合物。鼓勵(lì)少食多餐，提倡晚間加餐。適當(dāng)補(bǔ)充其他營養(yǎng)成分，注意營養(yǎng)的均衡。

近年來，有關(guān)肝病尤其是重癥患者的代謝特征及其內(nèi)在機(jī)制的研究不斷增多。有研究[11]發(fā)現(xiàn)血清瘦素與終末期肝病患者營養(yǎng)不良相關(guān)。Nie等[12]探討了乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者血清代謝組學(xué)特征及不同轉(zhuǎn)歸患者的動態(tài)變化。Ye等[13]發(fā)現(xiàn)血清甘油磷酸膽堿、鳥氨酸、葡萄糖醛酸、甘油磷酸絲氨酸和?；悄懰岬榷喾N代謝產(chǎn)物可能是評估乙型肝炎肝硬化患者營養(yǎng)狀況和代謝特征的重要指標(biāo)。相信隨著研究的不斷深入，必將有助于完善目前的營養(yǎng)管理策略。

7 其他

7.1 粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF) 全身炎癥反應(yīng)綜合征是慢加急性肝衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要驅(qū)動因素，但持續(xù)的炎癥刺激，會導(dǎo)致宿主免疫缺陷或免疫麻痹，膿毒癥是慢加急性肝衰竭中晚期患者的重要特征。近年來，G-CSF治療慢加急性肝衰竭的研究不斷增多，研究[14-16]表明G-CSF治療可動員骨髓干細(xì)胞，刺激肝臟自分泌及旁分泌，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，并可改善中性粒細(xì)胞的吞噬作用和細(xì)菌殺傷作用，從而有助于改善慢加急性肝衰竭的免疫功能，減少膿毒癥的發(fā)生，降低短期病死率。未來有必要開展更為規(guī)范及深入的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證G-CSF的療效與安全性，探索合適的治療時(shí)機(jī)、劑量與療程。

7.2 非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blocker，NSBB) NSBB作為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的一級預(yù)防和二級預(yù)防經(jīng)典藥物在臨床應(yīng)用已有多年歷史。2010年Serste等[17]發(fā)現(xiàn)NSBB可能對肝硬化頑固性腹水的預(yù)后存在負(fù)面影響。也有研究[18]發(fā)現(xiàn)NSBB可增加終末期肝硬化患者急性腎損傷的發(fā)生率，增加自發(fā)性腹膜炎的病死率。上述結(jié)果促使臨床上對NSBB類藥物的應(yīng)用更加謹(jǐn)慎，有學(xué)者提出了NSBB治療時(shí)間窗的概念，認(rèn)為失代償期肝硬化存在明顯的血流動力學(xué)異常，腎臟等重要臟器的灌注有所減少，而β受體阻滯劑有可能會加重這種影響。但近來也有不少研究得出不同的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)NSBB可減少肝硬化患者的腸道細(xì)菌易位，發(fā)揮額外的抗炎作用。Mookerjee等[19]發(fā)現(xiàn)，入組病情較輕的慢加急性肝衰竭患者應(yīng)用NSBB能降低系統(tǒng)性炎癥的程度和28 d病死率。有研究[20]發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果的差異可能與NSBB的類型和劑量大小有關(guān)，與傳統(tǒng)的NSBB(普萘洛爾或納多洛爾)相比，卡維地洛還可阻滯α1受體，降低動脈壓能力更強(qiáng)，可能會對部分重癥患者不利。不同劑量的NSBB產(chǎn)生效果也存在一定差異，小劑量的普萘洛爾(<80 mg/d)似乎是安全的，有助于減少病死率，而大劑量(>160 mg/d)會增加病死率[21]。目前認(rèn)為，NSBB仍可用于肝硬化患者靜脈曲張出血的一級預(yù)防和二級預(yù)防，但需要密切監(jiān)測血壓、腎功能以及有無感染。低劑量的經(jīng)典NSBB藥物對于伴有重度或頑固型腹水肝硬化患者似乎是安全的，但卡維地洛因其降壓作用明顯不適合用于此類患者?？傊匕Y肝病患者的NSBB類藥物的應(yīng)用尚存爭議，藥物的合理種類、劑量、干預(yù)的時(shí)機(jī)與療程仍需進(jìn)一步研究。

7.3 干細(xì)胞移植 干細(xì)胞移植作為治療重癥肝病的重要補(bǔ)充手段，一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。初步研究[22]已經(jīng)顯示出令人鼓舞的近期結(jié)果，但細(xì)胞移植數(shù)月后常常表現(xiàn)為功能的下降，其長期療效尚待進(jìn)一步明確。此外，細(xì)胞治療聯(lián)合人工肝或肝移植的探索不斷增多。雖然目前該領(lǐng)域有許多問題需要解決，但作為治療重癥肝病的一種新策略值得進(jìn)一步研究。

8 總結(jié)

重癥肝病及其并發(fā)癥的管理與患者的預(yù)后密切相關(guān)，臨床上需要密切動態(tài)監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)的變化，評估-預(yù)警-干預(yù)應(yīng)貫穿疾病診治的全過程。重癥肝病的診治仍面臨許多挑戰(zhàn)，未來需要開展更加規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯浚M(jìn)一步探索新的診治手段，不斷豐富目前的臨床管理策略，從而進(jìn)一步降低重癥患者的病死率。

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(本文編輯：王 瑩)

Hotspotsinclinicalmanagementofsevereliverdiseases

LYUJiayu,HANTao.

(DepartmentofHepatologyandGastroenterology,TianjinThirdCentralHospital,TianjinMedicalUniversity,TianjinKeyLaboratoryofArtificialCell,TianjinInstituteofHepatobiliaryDisease,Tianjin300170,China)

Severe liver diseases such as liver failure and acute decompensated cirrhosis have critical conditions and high mortality rates, and the prognosis of such patients is closely associated with early warning, timely dynamic assessment, and comprehensive and effective therapy. The patients require a series of effective clinical management measures for elimination of causative factors, organ support, and prevention and treatment of complications. Medical treatment-artificial liver-liver transplantation is an important modality for severe liver diseases. Granulocyte colony-stimulating factor, stem cell therapy, and bioartificial liver have a promising future, while there are still controversies over non-selective β-blocker. This article reviews the hotspots in the clinical management of severe liver diseases.

liver failure; liver cirrhosis; liver, artificial; liver transplantation; diagnosis; treatment; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.001

2017-07-07；

：2017-07-07。

呂佳昱(1991-)，女，醫(yī)師，主要從事肝臟疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。

韓濤，電子信箱：hantaomd@126.com。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1617-04