陳 威，譚 寧，楊清勇

［1南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510515；2廣東省心血管病研究所心內(nèi)科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510100；3福建醫(yī)科大學(xué)，福州350004］

·綜述·

急性冠狀動脈綜合征的藥物精準(zhǔn)治療

陳 威1，譚 寧2，楊清勇3

［1南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510515；2廣東省心血管病研究所心內(nèi)科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510100；3福建醫(yī)科大學(xué)，福州350004］

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑膰?yán)重類型，規(guī)范的藥物治療可以明顯改善患者癥狀和預(yù)后。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由于擔(dān)心藥物的副作用或?qū)λ幬锏膶嶋H療效估計不足及患者個體化的要求愈發(fā)增長，臨床實際藥物治療和指南要求差距較大。精準(zhǔn)治療通過基于基因、生化標(biāo)記物、生理、表型等區(qū)分患有同一疾病患者間的不同治療靶點，以達(dá)到最大限度改善臨床預(yù)后及使不良反應(yīng)最小化的目的。本文就ACS臨床常用藥物的藥物基因組學(xué)做一綜述。

冠狀動脈疾?。痪珳?zhǔn)治療；基因多態(tài)性

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）屬于冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑膰?yán)重類型，在臨床可分為不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）、急性非ST段抬高型心肌梗死（nonST segmengt elevated myocardial infraction，NSTEMI）和急性ST段抬高型心肌梗死（ST segmengt elevated myocardial infraction，STEMI）。ACS的藥物治療以改善癥狀和預(yù)后為目的，包括抗血小板藥物、抗凝藥物、β受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、他汀類藥物以及合并疾病的藥物。國內(nèi)、外指南均明確指出，冠心病ACS患者如無禁忌，建議長期服用。然而，中國患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療后或者ACS后相關(guān)藥物應(yīng)用不足，導(dǎo)致目前ACS患者病死率仍然較高。在有I級推薦的患者中，使用率也僅為60%左右，并且多年來并無改善，很大程度上使得患者預(yù)后在近10年內(nèi)沒有明顯改善。使用不足的原因其一：可能包括對低血壓，心力衰竭，心律失常等副作用的顧慮，也包括對足量使用藥物認(rèn)識的不足；其二：指南所做的推薦多是來源于大型臨床試驗，通常是推薦一種藥物應(yīng)用于所有同類型患者，經(jīng)常忽視了個體特征，因此，可能導(dǎo)致某種措施對于整個臨床試驗的群體有效，對于個體的療效和安全性無法保證。如何預(yù)測或者篩選出患者的最佳獲益的劑量，同時減少藥物副作用，是目前醫(yī)生急需要面對的重要問題。近年來提出的精準(zhǔn)醫(yī)療（precision medicine）的含義明確同一疾病精確個體化：基于基因、生化標(biāo)記物、生理、表型等區(qū)分患有同一疾病患者間的不同治療靶點，以達(dá)到最大程度改善臨床預(yù)后及使不良反應(yīng)最小化的目的。本文擬對ACS臨床常用藥物的藥物基因組學(xué)做一綜述。

1硝酸酯類

硝酸酯類主要通過線粒體乙醛脫氫酶途徑及清除性轉(zhuǎn)化途徑代謝。其中前者是產(chǎn)生一氧化氮發(fā)揮擴(kuò)血管效應(yīng)的主要方式。線粒體乙醛脫氫酶（ALDH2）位于第12號染色體上，目前國內(nèi)、外主要關(guān)注rs671snp位點，其野生型（ALDH2*1）等位基因突變?yōu)橥蛔冃停ˋLDH2*2），將使ALDH2失去活性，影響硝酸脂類抗心肌缺血效應(yīng)。有研究表明，線粒體乙醛脫氫酶基因型與硝酸酯類療效相關(guān)，其野生型心絞痛患者緩解率明顯高于突變型，且用藥劑量前者明顯較后者低。并且ALDH2*2基因型也更容易導(dǎo)致硝酸酯類藥物耐受。最近有日本學(xué)者研究證實，相對于ALDH2*1，ALDH2*2與急性心肌梗死關(guān)系更為密切，更易發(fā)生冠狀動脈痙攣，其攜帶者心肌損傷更為嚴(yán)重，而在穩(wěn)定型心絞痛患者中卻沒有發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象［1］。

2β-受體阻斷藥

β-受體阻斷藥療效主要取決其代謝酶和β腎上腺素受體（Beta adrenergic receptor，ADRB）活性，兩者基因多態(tài)性影響β-受體阻斷藥藥理作用。目前，臨床上常用的β受體阻斷藥有美托洛爾、卡維地洛和比索洛爾。前兩者主要經(jīng)由CYP2D6代謝，后者主要由CYP3A4代謝。CYP2D6占肝臟中總CYP的1%2%，已知其催化代謝的藥物多達(dá)80余種。CYP2D6基因位于22q13.1，總基因長度7 kb，含9個外顯子和8個內(nèi)含子，CYP2D6基因突變使酶活性和數(shù)量改變，導(dǎo)致個體對藥物代謝活性產(chǎn)生明顯差異。人群中根據(jù)代謝水平，可區(qū)分為超快代謝者（UM），強(qiáng)代謝者（EM），中代謝者（IM），弱代謝者（PM）。弱代謝者中CYP2D6酶活性缺陷的分子基礎(chǔ)是CYP2D6基因上的等位基因發(fā)生多種形式的突變。CYP2D6的等位基因主要有*1、*2、*3、*4、*5、*6、*9、*10和*17。其中*1是野生型，*3、*4、*5、*6為無功能性突變，*2、*9、*10、*17為功能性基因變異。中國人中弱代謝者主要是CYP2D6基因缺陷，51.6%的中國人具有*10，CYP2D6*10攜帶者表達(dá)的酶活性低，且不穩(wěn)定。美托洛爾是一種常用的β-受體阻斷藥，CYP2D6基因多態(tài)性對服用美托洛爾患者血壓和心率的有較大影響，慢代謝者血藥濃度是快代謝者的5倍，心率減慢、血壓下降的更為明顯。此外，CYP2D6基因多態(tài)性影響美托洛爾對ACS患者的療效。Samer等［2］通過查詢mediline數(shù)據(jù)庫薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CYP2D6弱代謝基因型在服用美托洛爾治療中會增加藥物中毒風(fēng)險。Batty研究也發(fā)現(xiàn)CYP2D6*4等位基因中中代謝者患者（CYP2D6*1*4）和PM（CYP2D6*4*4）血漿美托洛爾濃度分別是強(qiáng)代謝者患者的2.1倍和4.6倍。美托洛爾對心力衰竭CYP2D6*4基因攜帶者有更好的控制心率和血壓效應(yīng)，但有趣的是所有基因型都可以從美托洛爾治療中獲益［3］。對于CYP3A4基因，研究主要集中在*1G位點上，但國內(nèi)其與比索洛爾療效相關(guān)性研究結(jié)果截然相反，因此作用目前不詳。

腎上腺素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，ADRB有三種亞型β1、β2、β3。ADRB基因位于10號染色體，ADRB編碼β1受體，常見有ADRBR389G、ADRBS49G兩個功能多態(tài)上。其中研究較多的是G1165C位，其編碼的是受體389位Gly/Arg的多態(tài)性，存在明顯種族差異性，Arg389等位基因頻率白人為75%，中國人為73%，非洲人58%。該部位為受體與G蛋白偶聯(lián)的部位，是受體后信息傳遞的重要部位。ADRB通路基因變異確能影響ACS后β受體阻斷藥相關(guān)結(jié)局。也有Meta分析證實攜帶Arg389純合子患者對β受體阻斷藥反應(yīng)好，而雜合子或Gly純合子有必要提高劑量［4］。

ADRB2有 ADRB2R16G、ADRB2T164I、ADRB2Q27E三個功能性位點。ADRB3存在ADRB3W64R功能位點。另外，G蛋白偶聯(lián)受體激酶5（GRK5Q41L）、α腎上腺素受體2c（ADRA2C）I/D多態(tài)性也影響β-受體阻斷藥療效。一份超過2 000個樣本新研究中發(fā)現(xiàn)，在ACS患者中使用β受體阻斷藥的療效與人種相關(guān)。其中相對于非裔美國人，白種人中2年內(nèi)病死率明顯較低（7.5%vs.16.7%）。而在白種人中，ADRA2C322-325基因缺失（ADRA2CID、ADRA2CDD）者2年病率較非缺失者（ADRA2CII）顯著降低。且在非裔美國人中，ADRB2R16G等位基因與2年病死率明顯相關(guān)，其中2年死亡風(fēng)險ADRB2RR＞ADRB2GR＞ADRB2GG，而GRK5Q41L未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性［5］。另外，目前α腎上腺素受體1/D的基因多態(tài)性研究較少。

3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是一種細(xì)胞膜上的含鋅脫羧基二肽酶，主要功能是催化血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化，同時通過激肽釋放酶激肽原系統(tǒng)抑制緩激肽的活性。ACE基因的16內(nèi)含子插入（I）/缺失（D）多態(tài)性是指有/無一個287 bp的Alu重復(fù)片段。中國漢族血壓正常人群D等位基因頻率為38%。D等位基因與血清中的ACE濃度有關(guān)，純合子缺失（DD）型＞純合子雜合子（ID）型＞純合子插入（Ⅱ）型。DD純合子攜帶者心臟ACE活性也高。ACE基因多態(tài)性ACE（I/D）對降壓效果也有影響，依那普利對Ⅱ型者的效果更強(qiáng)也更為持久。而心肌梗死患者中，ACE DD基因型或D等位基因增加了左心室擴(kuò)張或重構(gòu)的風(fēng)險，也增加了心肌梗死后缺血擴(kuò)張型心肌病的風(fēng)險。2012年Chen等［6］研究表明，在臺灣ACE DD型ACS發(fā)病風(fēng)險是I攜帶者的4倍，可作為ACS（尤其是心肌梗死）的獨立高危因素。此外，相對于I攜帶ACS患者中，ACE DD型患者存在更嚴(yán)重的心肌梗死（發(fā)生左前降支閉塞和前壁心肌梗死風(fēng)險高3倍），且心源性猝死風(fēng)險增高6倍。

CYP2C9占肝微粒體P450總量的20%，常用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）類藥物包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦均主要由CYP2C9代謝。到目前為止，多種CYP2C9基因的等位基因變異已經(jīng)確定。其中，CYP2C9*2（cys144和ile359）和 CYP2C9*3（arg144和 leu359）是其中較為重要的變異，原因在于其均能影響ARB在體內(nèi)代謝活動。有進(jìn)一步數(shù)據(jù)表明CYP2C9基因多態(tài)性顯著影響厄貝沙坦的藥代動力學(xué)，CYP2C9*3等位基因與厄貝沙坦代謝降低有關(guān)［7］，厄貝沙坦血液濃度升高，但似乎不影響降壓幅度。

腎素血管緊張素系統(tǒng)是機(jī)體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ是該系統(tǒng)非常重要的體液因子，其超過90%的效應(yīng)通過血管緊張Ⅱ的1型受體（angiotensinⅡreceptor gene1，AGTR1）介導(dǎo)。目前對A1166C的研究較多，存在AA、AC、CC三個基因型。中國正常人群中AA、AC、CC基因型的頻率分別為0.672、0.297、0.027。研究還發(fā)現(xiàn)在ACE相關(guān)的通路的遺傳多態(tài)性，包括AGTR1和AGTR2，與心肌梗死相關(guān)的心律失常和心臟驟停風(fēng)險相關(guān)。A1166C基因多態(tài)性和厄貝沙坦的降壓效果也存在相關(guān)，AC型較AA型降壓效果更好。此外，較小樣本的研究表明，ACE DD和AGTR1 1166 CC基因型與舒張性心力衰竭相關(guān)性較其他基因型更為密切。2012年Cheng等［6］一份105個國內(nèi)樣本揭示AGTR1基因A1166C多態(tài)性與急性心肌梗死無明顯關(guān)聯(lián)。但在2013年Kruzliak等［8］1 376個歐洲樣本表明，與對照組比較，ACS患者中CC比例更高，AC、AA比例更低。CC基因型發(fā)生心肌梗死風(fēng)險是A攜帶者的2.76倍。此外，CC基因型發(fā)生冠狀動脈左前降支閉塞和前壁心肌梗死風(fēng)險分別是A攜帶者4.08倍和3.07倍。并且CC基因型遭受心源性猝死可能性明顯較其他兩種高。兩份研究的矛盾結(jié)果，不排除與人種、地區(qū)和樣本量有關(guān)。

4他汀類藥物

他汀類藥物的代謝相關(guān)基因（SLC01BI、BCRP/ABCG2、KIF6、APOE等）影響著其降脂療效。與他汀類藥物代謝有關(guān)的可溶性載體陰離子轉(zhuǎn)運體（SLCO1B1）基因參與編碼肝細(xì)胞表面攝取他汀類藥物的載體（OATP1B1），OATP1B1在肝細(xì)胞基底外側(cè)膜表達(dá)，調(diào)節(jié)他汀類藥物從門靜脈血液中進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi)。SLCO1B1基因多態(tài)性研究多集中在388A＞G和521T＞C兩個位點的突變。人類OATP1B1基因定位于12號染色體，存在至少20個的功能基因位點。研究表明，OATP1B1中分布較低的521CC基因型（在白種人中占2%5%）比521TT基因型更能增加人體內(nèi)普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀的血藥濃度。已有大量研究證實OATP1B1對他汀類藥物的藥代動力學(xué)的影響。另外，521CC基因型患者與521TT基因型患者相比，在服用他汀類藥物時，增加15.9倍的肌溶解風(fēng)險。

BCRP/ABCG2屬于ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族G亞家族成員，BCRP基因位于4q22，BCRP蛋白定位于細(xì)胞膜，主要分布在具有分泌和排泄功能的組織中，對藥物在體內(nèi)吸收、分布、排泄等過程有重大作用。在膽道細(xì)胞膜表面表達(dá)的BCRP/ABCG2參與他汀類藥物的代謝。ABCG2 421C＞A SNP（rs22231142；p.Gln141Lys）是 BCRP/ABCG2基因特征性的功能性多態(tài)位點，可降低BCRP的活性。有研究報道，BCRP AC等位基因雜合子瑞舒伐他汀血漿峰濃度較CC型增加，而AA型增加效應(yīng)更明顯。此外，有研究指出在接受瑞舒伐他汀治療的原發(fā)性高脂血癥中國人群中，瑞舒伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇濃度的幅度AA＞AC＞CC基因型［9］。2015年一份研究表明，中國男性中421C＞A突變率為0.282。在接受瑞舒伐他汀治療的中國男性中，421C＞A基因A攜帶者的藥物濃度是CC純合子的2倍［9］。證實了ABCG2 421C＞A基因多態(tài)性對他汀類藥物療效的影響。

載脂蛋白E（APOE）參與脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)化，載脂蛋白E存在ε2、ε3、ε4三種等位基因。但近幾年對載脂蛋白E基因多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂作用相關(guān)性研究結(jié)果不一致。研究指出中國人載脂蛋白E基因多態(tài)性與阿托伐他汀調(diào)脂作用無明顯相關(guān)，但有Meta分析提出在中國人群中載脂蛋白E基因多態(tài)性與他汀類藥物療效相關(guān)，ε2等位基因攜帶者具有更好的降脂效果。驅(qū)動蛋白分子6基因（KIF6）與ACS相關(guān)性尚有爭議。驅(qū)動蛋白分子6基因位于第6號染色體，存在Trp719Arg功能位點。ARIC研究指出在非裔美國人中驅(qū)動蛋白分子6基因變異增加罹患缺血性心臟病風(fēng)險，而在漢人中驅(qū)動蛋白分子6基因Trp719Arg變異與心肌梗死相關(guān)，但在阿拉伯人中卻缺乏該相關(guān)性［10］，提示該基因與ACS相關(guān)性可能與人種有關(guān)。

5阿司匹林

影響阿司匹林抗血小板療效，從而導(dǎo)致阿司匹林抵抗的可能基因有環(huán)氧合酶1（COX1）基因、GPIIIa基因、GPIV基因、GPIa/IIa基因、GPIbα基因和PEAR1基因。在一份基于620份全外顯子組數(shù)據(jù)關(guān)于阿司匹林藥物基因組學(xué)分析中，阿司匹林藥物多個相關(guān)位點在種族中存在明顯差異性，影響藥物療效。環(huán)氧合酶1為前列腺素過氧化物合酶的1種，基因位于第9號染色體q3233.3，存在A842G、C50T兩個功能性位點。近來Ulehlova等［11］研究表明，在急性心肌梗死患者中環(huán)氧合酶1A842G突變型者與阿司匹林抵抗明顯相關(guān)，而與環(huán)氧合酶1-C50T、GPIbα-5T＞C無明顯相關(guān)。在GPIIIa基因中，ITGB3 PIA1/A2基因變異則與ACS、支架血栓形成和心源性猝死有關(guān)［12］。血小板內(nèi)皮聚集受體1（PEAR1）在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，其基因定位于1q23.1。近期一份研究指出血小板內(nèi)皮聚集受體1 rs12041331突變明顯減少阿司匹林治療患者PCI治療后的1年生存率和增加心肌梗死發(fā)生風(fēng)險［13］。

6氯吡格雷

6.1腸道吸收基因多態(tài)性

腸道吸收基因（ABCB1）是ATP結(jié)合盒亞家族運載體1，表達(dá)產(chǎn)物為P糖蛋白，參與包括氯吡格雷在內(nèi)的多種藥物吸收。其中腸道吸收基因C3435T多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板效應(yīng)可能有關(guān)。今年一份受試者超過10 000的Meta分析表明，C3435T基因多態(tài)性并不能作為預(yù)測心血管不良事件的指標(biāo)［14］。而另一份Meta分析結(jié)果顯示，C3435T變異與短期和長期心血管事件發(fā)生相關(guān)［15］。

6.2CYP2C19

CYP2C19屬于CYP450酶第二亞家族，顯著影響氯吡格雷代謝。CYP2C19*1基因為野生型，突變可產(chǎn)生失功能等位基因（CYP2C19*2、CYP2C19*3），降低活性代謝產(chǎn)物療效。非洲人和高加索人CYP2C19*2基因突變頻率是0.15，亞洲人為0.35。亞洲人CYP2C19*3突變頻率＜0.089［16］，中國人為0.065［17］。另外，突變型CYP2C19*17可增加活性產(chǎn)物，增加出血風(fēng)險。中國人中其突變頻率為0.01［17］。根據(jù)不同基因型對應(yīng)臨床表型不同，將基因型分為超快代謝型（*1/*17、*17/*17）、快代謝型（*1/*1）、中間代謝型（*1/*2、*1/*3、*17/*2、*17/*3）和慢代謝型（*2/*2、*2/*3、*3/*3）［21］。有學(xué)者研究報告，在中國人群ACS患者中，CYP2C19*2與抗血小板效應(yīng)下降相關(guān)，且CYP2C19基因變異個數(shù)與抗血小板能力負(fù)相關(guān)［18］，且多個Meta分析表明，CYP2C19*2變異與支架血栓形成風(fēng)險相關(guān)。

6.3對氧磷酶1

對氧磷酶1（PON1）是鈣離子依賴酯酶的一種，參與氯吡格雷代謝。對氧磷酶1 Q192R基因有QQ、QR、RR三種基因型。Q攜帶者酶活性減弱，氯吡格雷抗血小板活性降低。Park等［19］研究提出PCI治療后患者對氧磷酶1基因Q攜帶者發(fā)生血栓不良事件是RR型11倍，Q位點可作為心血管不良事件的獨立預(yù)測指標(biāo)。

由于藥物代謝基因和相關(guān)受體基因的變異對藥物濃度和療效有較大影響，藥物代謝基因和受體基因的多態(tài)性與ACS行PCI治療患者預(yù)后有關(guān)，通過檢測篩查出藥物代謝基因和受體基因，預(yù)測個體對藥物反應(yīng)，選擇最佳劑量和篩選出獲益的最佳人群，可以避免藥物副作用發(fā)生。藥物的精準(zhǔn)療法已經(jīng)是疾病治療個體化的趨勢，但需要更多的研究來深入了解基因和臨床預(yù)后的關(guān)系，特別是多基因的綜合影響。

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10079688（2017）04049204

20160909）

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.04.34

陳威（1977），男，在職博士研究生，研究方向為心血管病學(xué)。

譚寧，Email：tanning100@vip.126.com