謝建蘭，周小鴿

淋巴組織疾病的種類很多，病理診斷非常困難，其中最難的是良惡性疾病的鑒別。由于不同性質(zhì)的疾病具有完全不同的處理措施或治療方法。因此，良惡性疾病的正確區(qū)分就顯得尤為重要。目前雖然已有多種檢測技術(shù)鑒別良惡性病變，但仍然有一些病變或病例的性質(zhì)難以得到準確辨認。因此，在病理診斷中有時會采用“淋巴組織不典型增生(atypical lymphoid hyperplasia, ALH)”的診斷術(shù)語來表達性質(zhì)不明確的病變或病例。那么什么是ALH？它的定義是什么？怎么理解它？在實際工作中如何應用及處理？下面就這些問題談談我們的心得體會。

1 ALH的定義及范疇

ALH的定義和概念：ALH是指在組織學和細胞學上存在不同于典型反應性增生、被疑為卻又不能肯定為淋巴瘤的淋巴組織增生[1-2]。它不是一種特定的疾病名稱，僅是一種性質(zhì)尚不明確的淋巴組織交界性病變的病理診斷術(shù)語[3]，其中包含一些難以確認的早期淋巴瘤和各種原因引起的特殊增生[4]。由于ALH是一個老名詞或老術(shù)語，以前的研究多局限在形態(tài)學范圍，現(xiàn)階段多采用免疫組化和分子生物學技術(shù)對ALH病例進行分析，發(fā)現(xiàn)其中一部分具有明確的腫瘤證據(jù)而被確定為淋巴瘤[5-6]。即使如此，還有一部分病例仍然未確定性質(zhì)，仍保留為ALH名稱?，F(xiàn)代的ALH定義應為經(jīng)組織形態(tài)學及相關(guān)輔助技術(shù)檢測尚不能確定性質(zhì)的、介于良惡性之間的淋巴組織增生。

ALH屬于良惡性交界的、性質(zhì)不明的病變，該病變涉及的范圍有多廣，至今尚未有明確的界定，其實它涉及的范圍因人而異、因技術(shù)而異。隨著新技術(shù)應用越來越多，ALH的范圍變得越來越窄，以往僅憑形態(tài)學不能確定性質(zhì)的病例越來越多的被認識，分別被診斷為反應性增生或淋巴瘤。另外，在相同技術(shù)條件下，經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師比經(jīng)驗較少的病理醫(yī)師診斷ALH的范圍會更窄。因此，臨床醫(yī)師在對待一份ALH診斷報告時，除了知道采用哪些技術(shù)外，還需了解該病理醫(yī)師的診斷能力，以便決定采用進一步的處理方法。

多年來ALH只是形態(tài)學的診斷術(shù)語，后來出現(xiàn)免疫組化、流式細胞學、克隆性檢測、細胞遺傳學檢測等技術(shù)，逐漸豐富了ALH的內(nèi)容。因此，ALH的內(nèi)涵是變化發(fā)展的。盡管如此，目前在我國廣大的基層醫(yī)院仍然是靠形態(tài)學做出病理診斷，他們?nèi)匀辉谛螒B(tài)學層面上使用ALH。不過，在不同技術(shù)層面獲得ALH診斷的內(nèi)涵不同。如僅根據(jù)形態(tài)學診斷技術(shù)做出的ALH診斷，與同時采用形態(tài)學和免疫組化甚至分子診斷技術(shù)得出的ALH結(jié)論所具有的“含金量”是不同的。因此，病理和臨床醫(yī)師應該分別對待和處理不同“含金量”的ALH。了解ALH“含金量”的方法是閱讀病理報告，重點關(guān)注是否有形態(tài)學和相關(guān)技術(shù)的描述以及相關(guān)檢測的診斷依據(jù)。

2 ALH的形態(tài)學特點

由于ALH涉及的是病變的一個范圍而非特定疾病，因此具有很廣泛的形態(tài)學改變，但缺乏固定的形態(tài)學診斷標準?？傮w說來，它是一種介于典型增生與淋巴瘤之間的形態(tài)學改變；或者是具有部分典型增生和部分淋巴瘤的形態(tài)學特征，或不完全是增生也不完全是淋巴瘤。

從形態(tài)學分析，ALH包括組織結(jié)構(gòu)和細胞學兩方面的改變。(1)結(jié)構(gòu)紊亂：病變區(qū)域原有的組織結(jié)構(gòu)不清晰，難以準確辨認，似有非有，既無清晰的固有結(jié)構(gòu)也無明確的結(jié)構(gòu)破壞，如淋巴結(jié)、皮質(zhì)、副皮質(zhì)、髓質(zhì)不清晰；淋巴濾泡和淋巴竇隱約可見；或淋巴濾泡增多但不擁擠；部分濾泡不完全具有清晰的生發(fā)中心和套區(qū)；T區(qū)擴大等。(2)細胞似有異型或輕度異型且數(shù)量增多：無論細胞大小，與原有細胞相比形態(tài)均出現(xiàn)輕微變化，主要表現(xiàn)為細胞核的輕微增大或輕微不規(guī)則，并且這些細胞不同程度的增多，但未達到單一成片的程度，這些細胞也沒有明顯的浸潤現(xiàn)象。O′Malley 等[2]將ALH的形態(tài)特征歸納為3個方面：濾泡的不典型增生、濾泡間區(qū)的不典型增生和霍奇金淋巴瘤樣的不典型增生。Good等[7]更為具體地討論了以濾泡為主的6種不典型增生形態(tài)學：反應性濾泡增生、進行性轉(zhuǎn)化生發(fā)中心、免疫母細胞增生、Castleman病、Kikuchi病和皮病性淋巴結(jié)炎，這些類型易誤診為淋巴瘤。其實ALH形態(tài)學表現(xiàn)很廣泛，不同組織中的ALH均有所不同，一一列舉并非易事，只要掌握以下兩點：(1)病變中淋巴組織增多但不是典型的增生；(2)也不具備淋巴瘤的形態(tài)特征，如結(jié)構(gòu)破壞、單一成片異型細胞浸潤、濾泡增多擁擠、炎性背景中散在HRS細胞、散在和灶狀透明T細胞、彌漫淋巴細胞漿細胞伴Dutcher小體。即采用排除法，排除典型的反應性增生和典型的淋巴瘤，剩下的淋巴組織增生就是形態(tài)學層面的ALH。

3 ALH的免疫表型

首先，ALH缺乏診斷淋巴瘤的典型免疫表型特征：即在ALH形態(tài)特征基礎(chǔ)上，進行免疫組化分析后尚不具備典型淋巴瘤免疫表型。如某些淋巴瘤的免疫表型：濾泡性病變中BCL-2陽性，結(jié)節(jié)或彌漫性病變中Cyclin D1陽性；彌漫性病變中ALK陽性，漿細胞和淋巴漿細胞病變中Lambda和Kappa呈單克隆表型，T細胞病變中CD2、CD3、CD5、CD7抗原丟失等。其次，不具備典型增生的免疫表型：如某些增生性病變的免疫表型CD21顯示散在分布的規(guī)則樹突細胞網(wǎng)；CD20顯示淋巴濾泡陽性，濾泡間區(qū)散在細胞陽性；CD3顯示濾泡間區(qū)陽性為主，生發(fā)中心散在細胞陽性；Ki-67顯示生發(fā)中心高表達，濾泡間區(qū)散在陽性；CD30濾泡間區(qū)散在中大細胞強弱不等陽性；BCL-2顯示生發(fā)中心陰性，生發(fā)中心外多數(shù)細胞陽性；CD10顯示生發(fā)中心陽性，濾泡間區(qū)散在嗜中性粒細胞陽性；BCL-6顯示生發(fā)中心陽性，生發(fā)中心外部分T細胞陽性等?？傊?，病變在形態(tài)學基礎(chǔ)上的免疫表型既不支持淋巴瘤，也不支持反應性增生才能考慮為ALH。

當然免疫表型不止上述典型表現(xiàn)形式，形式復雜但很有意義。聯(lián)合免疫表型與組織形態(tài)特征檢測，有較好的分析效果。總體有以下出現(xiàn)3種ALH情況：(1)形態(tài)學支持ALH，免疫表型也支持ALH；(2)形態(tài)學像淋巴瘤，但免疫表型不支持ALH；(3)形態(tài)學像增生，免疫表型支持ALH。

4 ALH的分子遺傳學特征

分子遺傳學在淋巴瘤的病理診斷工作中應用極其廣泛，缺乏明確淋巴瘤特征的分子遺傳學改變時，就可能為ALH的特征。(1)缺乏Ig和TCR克隆性特征；(2)缺乏特異性細胞遺傳學特征，如t(2;5)、t(11;14)、t(14;18)等基因異位。值得一提的是，克隆性是考慮腫瘤的依據(jù)之一，但不是唯一依據(jù)或決定性依據(jù)，也就是說單克隆不等于腫瘤[9]。

5 ALH的特殊情況

做出ALH診斷不僅僅是由于病變的原因，有時也因人為因素造成對病變形態(tài)觀察不清或判斷困難而做出ALH的診斷。人為因素包括活檢組織太小或病變組織太少、組織擠壓、燒灼、干涸等造成組織損傷嚴重、組織固定不好、脫水不徹底、切片太厚、染色不清楚等情況。這些人為因素可能造成病變性質(zhì)難以確定，因而將其歸為ALH。這種ALH并不代表病變的特性，僅需要改進獲取標本的方法或制片方法。

6 ALH的處理方法及病理報告建議

ALH的處理方法：(1)如果是從形態(tài)學定義為ALH，應建議進一步行免疫組化甚至分子遺傳學檢查。(2)如果是從形態(tài)學和免疫表型定義為ALH，應建議做基因克隆性檢測，并觀察隨訪，必要時再取活檢；如果克隆性檢測為陽性，可以增加判斷淋巴瘤的籌碼，但不是診斷的絕對指標，而是需要再次取活檢的信號。如果是全身多發(fā)病灶，可建議取另一部位病灶活檢[10]；或建議找專家會診。同時，建議進一步做臨床方面的相關(guān)檢查，如血液、骨髓的化驗，B超、CT、MRI、PET-CT等影像學檢查。另外，還需深入了解患者的病情變化和進展。

ALH報告書寫建議：(1)如果考慮ALH更傾向于良性增生，建議寫為ALH，并觀察隨訪。(2)如果考慮為ALH更傾向于淋巴瘤，建議寫為ALH，不除外淋巴瘤，并密切觀察隨訪，必要時再取組織做活檢。

總之，ALH是一種良惡性尚不明確病變的診斷術(shù)語，診斷ALH應遵循綜合性原則，即形態(tài)學、免疫表型、分子遺傳學和臨床信息綜合分析。診斷方法采用“排除法”，即排除典型增生和淋巴瘤后才做出ALH的診斷。對不明確是否為ALH的患者，需進一步觀察隨訪和(或)再取組織活檢。

[1] Ioachim H L, Medeiros L J. Atypical lymphoid hyperplasia. Ioachim’s lymph node pathology [M]. 4th ed. Philadelphia: LWW, 2009:181-185.

[2] O’Malley D P, George T I, Orazi A,etal. Benign and reactive conditions of lymph node and spleen. Atlas of nontumor pathology[M]. Washington D C: ARP Press, 2009:117-119.

[3] Huang W C, Hsieh T Y, Chu H C,etal. Giant atypical lymphoid hyperplasia of the colon[J]. Endoscopy, 2010,42(Suppl 2): E195-E196.

[4] Kaneko Y, Kojima M, Suzuki S,etal. Atypical interfollicular hyperplasia of tonsils resembling mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: a clinicopathological, immunohistochemical study and epstein-barr virus findings in 12 cases[J]. J Clin Exp Hematop, 2014,54(2):111-116.

[5] Takano Y, Kato Y, Sugano H. Histopathological and immunohistochemical study of atypical lymphoid hyperplasia and benign lymphoid hyperplasia of the stomach[J]. Jpn J Cancer Res, 1992,83(3):288-293.

[6] Schroer K R, Franssila K O. Atypical hyperplasia of lymph nodes: a follow-up study[J]. Cancer, 1979,44(3):1155-1163.

[7] Good D J, Gascoyne R D. Atypical lymphoid hyperplasia mimicking lymphoma[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2009,23(4):729-745.

[8] Swerdlow S H, Campo E, Pileri S A,etal. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms [J]. Blood, 2016,127(20):2375-2390.

[9] Kojima M, Nakamura N, Itoh H,etal. Epstein-Barr virus-related atypical lymphoproliferative disorders in Waldeyer′s ring: a clinicopathological study of 9 cases[J]. Pathobiology, 2010,77(4): 218-224.

[10] Wilmas K, Duvic M, Oki Y. Atypical lymphoproliferative disorder-clinical and pathological features[J]. Dermatol Online J, 2016，22(9). pii:13030/qt69g535qf.