李風梅，李曉瑩

（廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

前期文章已將涉及臨床試驗的常見情況進行匯總，如1）抗原、抗體等主要材料供應商變更；2）檢測條件、陽性判斷值變更；3）增加預期用途變更。在此基礎上，本文主要對未涉及臨床試驗及不屬于許可變更范疇的常見申報情況進行匯總分析。

1 變更情況匯總

1.1 修改產(chǎn)品技術要求/說明書[1-3]。

1.1.1 對產(chǎn)品說明書和/或技術要求中文字修改，不涉及內(nèi)容修改。

例：按新版《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，將“主要組成成份”變更為“主要組成成分”。

針對此種變更，應提交：1）產(chǎn)品說明書和/或技術要求更改情況說明。2）變更前、后技術要求、說明書對比表。

1.1.2 變更產(chǎn)品性能指標，根據(jù)具體情況提交資料。

1.1.2.1常見性能指標“精密度、準確度、批間差”變更。

例：精密度/批間差由“CV＜10%”提高到“CV＜8%”。

針對此種變更，應提交：1）研究評估資料。2）變更前后技術要求和說明書變化對比表。

1.1.2.2降低精密度、準確度、批間差。

例：精密度/批間差由“CV＜8%”調(diào)整到“CV＜10%”，仍滿足現(xiàn)行行標要求。

針對此種變更，應提交：1）分析評估資料。2）產(chǎn)品降低標準后，仍滿足臨床需要的證明性資料。3）變更前、后技術要求、說明書對比表。

1.1.3 性能指標“分析靈敏度”變化，根據(jù)具體的檢測物質(zhì)而定。試劑“分析靈敏度”變化，產(chǎn)品本身不發(fā)生變化，僅為企業(yè)提高自身產(chǎn)品要求。

例：肌酐測定試劑，分析靈敏度由“0.5 mg/mL”變更為“0.2 mg/mL”，其他指標未發(fā)生變化，同時聲明產(chǎn)品本身未發(fā)生任何變化。

1.1.4 性能指標未變化，試驗方法發(fā)生變化。性能指標未變化，試驗方法操作要求提高。

例：線性范圍的檢驗方法，稀釋濃度由“5個點”變更為“7個點”。

針對此種變更，應提交：1）分析評估資料。2）變更前、后技術要求及說明書對比表。

1.2 變更包裝規(guī)格

包裝規(guī)格的變更僅限定于產(chǎn)品的體積、容量發(fā)生變化，其他特性應與變更前保持一致。

例1：產(chǎn)品包裝規(guī)格由“50mL/瓶”變更為“50mL/瓶、100mL/瓶”。

例2：增加配套質(zhì)控品/校準品，可按產(chǎn)品包裝規(guī)格的變更進行申報。

針對此種變更，應提交：1）變更前、后技術要求、說明書對比表、標簽樣稿（如涉及）。2）變更后包裝規(guī)格與已上市包裝規(guī)格如存在性能差異，應提交變更后包裝規(guī)格的分析性能資料；若無差異，應提交二者不存在性能差異分析資料。

1.3 變更適用機型。

變更應與使用變更后適用機型分析評估資料一致，不能出現(xiàn)覆蓋適用機型（各機型僅顏色/操作軟件差異除外）的情況。簡而言之，每個新增適用機型均應有相應的分析評估試驗相支持。且變更后適用機型的實際反應體系（加樣量/試劑量/反應時間/反應溫度等）應與原機型保持一致，否則應參照前期文章所述進行臨床試驗。

例：適用機型由“PA-100”變更為“PA-100、PA-200”。

針對此種變更，應提交：1）新適用機型分析評估試驗資料。2）變更前后技術要求、說明書對比表以及標簽樣稿（如涉及）。

1.4 變更產(chǎn)品儲存條件和/或有效期。

此處提到的有效期與注冊證載明的“產(chǎn)品的儲存條件及有效期”相對應，可包括產(chǎn)品的實時、開封、運輸?shù)扔行跁r間的變化，也可對產(chǎn)品儲存的條件進行變更。當儲存溫度范圍較寬時，需對溫度范圍進行分區(qū)域驗證。

例1：產(chǎn)品儲存條件由“2～8℃”變更為“2～30℃”，穩(wěn)定性研究建議將“2～30℃”進行分段“2～10℃”、“10～20℃”、“20～30℃”等多個溫度區(qū)域進行試驗。

例2：變更產(chǎn)品運輸穩(wěn)定性。

運輸過程對產(chǎn)品的性能可能會有影響，建議企業(yè)將運輸后的產(chǎn)品，同時進行實時穩(wěn)定性的研究。運輸條件可以和實時儲存條件不同，企業(yè)可根據(jù)試驗研究的實際情況分開描述。如描述為“1）生產(chǎn)后2～8℃可保存12個月。2）該產(chǎn)品2～30℃運輸后，可在2～8℃放置6個月?！?。

針對此種變更，應提交：1）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究試驗資料。2）變更前后技術要求、說明書對比表及標簽樣稿。

1.5 其他可能影響產(chǎn)品有效性的變更

應當依據(jù)產(chǎn)品變更情況，提交變更對產(chǎn)品性能產(chǎn)生的影響試驗資料（如涉及）。

例：主要組成成分變化

如：增加校準品、質(zhì)控品，可按包裝規(guī)格的變更申報。提交資料的要求詳見上述“變更包裝規(guī)格”內(nèi)容。

2 以下不屬于上述規(guī)定變更申請事項[4-5]

2.1 基本反應原理改變。

例1：原產(chǎn)品原理為競爭法，現(xiàn)申請變更為雙抗體夾心法。

例2：原產(chǎn)品為比濁法，現(xiàn)申請變更為化學反應顯色原理。

2.2 陽性判斷值改變，具有新臨床診斷意義。

例：常規(guī)C反應蛋白試劑，分析靈敏度提高，變?yōu)槌鬋反應蛋白，應按首次申報。

2.3 其他影響產(chǎn)品性能的重大改變。

2.3.1 抗原/抗體的屬性、性狀發(fā)生變化。

例：羊抗鼠抗體變更為鼠抗兔抗體，或者液態(tài)抗體變化為凍干粉抗體制劑。

2.3.2 性能指標“分析靈敏度”變化，可能涉及到新的臨床意義的。

例：常規(guī)C反應蛋白試劑，分析靈敏度提高，變?yōu)槌鬋反應蛋白。

2.3.3 性能指標未變化，試驗方法變化，可涉及到產(chǎn)品反應體系。

例：試驗方法中檢測吸光度的波長均由“560 nm”變更為“450 nm”，試劑整個檢測體系均發(fā)生變化。

2.3.4 主要組成成分發(fā)生變化。

例：當產(chǎn)品組成成分由“液體型”變更為“凍干粉型”時，涉及到產(chǎn)品的“主要組成成分”、整個反應體系、產(chǎn)品設計研發(fā)及生產(chǎn)工藝變化。

3 討 論

本文依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》及《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2014年第44號）》等一系列新法規(guī)的相關要求，針對省內(nèi)二類診斷試劑許可變更注冊在審評中遇到的一些簡單不涉及臨床試驗及不屬于許可變更的常見情況進行匯總。

該文章與前期涉及臨床試驗的法規(guī)解讀之一文章研究內(nèi)容相輔相成，兩篇文章內(nèi)容相結合，可構成對《許可事項變更申報資料要求》整體法規(guī)較為完整的理解和分析。從而使相關審評人員能夠更加深入地理解二類診斷試劑許可變更注冊的諸多類型，明確各種變更類型提交申報資料的要求，以更好地把握注冊審評的工作尺度。希望通過上述總結內(nèi)容，為相關生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊工作提供一定的指導作用。

[1] 《體外診斷試劑注冊管理辦法》國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號.

[2] 《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第9號.

[3] 《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第17號通告.

[4] 《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第16號通告.

[5] 《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告(2014年第44號)》.