黎蘊通 曾永毅

肝內(nèi)膽管癌的腹腔淋巴結清掃

黎蘊通 曾永毅

肝內(nèi)膽管癌； 淋巴結清掃； 腹腔

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤，是僅次于肝細胞癌的第2常見的肝臟原發(fā)惡性腫瘤。ICC在臨床上較少見，但發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢[1]。ICC具有較高侵襲轉移能力，預后較差，是臨床較為棘手的肝臟惡性腫瘤。許多患者在發(fā)現(xiàn)ICC時常合并血管侵犯、周圍神經(jīng)侵犯、多發(fā)肝內(nèi)轉移或者肝外轉移[2]。不能手術切除的ICC患者，5年生存率為5.0%～10.0%[1]。根治性切除仍是目前ICC最有效的治療方法[2]，但即使是行根治術后的ICC患者，其術后的復發(fā)和遠處轉移率仍極高[3]。肝切除是ICC目前唯一較有效的治療方法，但其手術方式選擇及其對預后影響仍存在爭議[4]。有學者認為，ICC患者存在較高的淋巴結轉移率，并且難以被傳統(tǒng)的影像學早期發(fā)現(xiàn)，因此，ICC手術過程中應常規(guī)行腹腔淋巴結清掃，而在大部分西方國家并沒有常規(guī)進行淋巴結清掃[5]，其爭議點是不同的手術方式是否能真正改善患者的預后。

一、腹腔淋巴結清掃的必要性

ICC與HCC(hepatocellular carcinoma)生物學行為不同，HCC的轉移以肝內(nèi)經(jīng)門靜脈血流播散轉移為主[6]，而ICC轉移方式主要以淋巴回流的形式向腹腔淋巴結轉移及肝外臟器的直接浸潤。在一項納入7868例ICC患者的系統(tǒng)評價中[7]，可以看到ICC具有很高的血管侵犯(30.0%)、膽管侵犯(40.0%)和淋巴管侵犯率(45.0%)，在有行淋巴結清掃的患者中術后淋巴結病理陽性率達28.0%，提示ICC可能需要在肝原發(fā)灶切除的同時行腹腔淋巴結清掃[8]。

是否行腹腔淋巴結清掃主要取決于對患者預后的影響。目前對ICC的分期主要有以TNM分期為基礎的分期：第七版 AJCC分期[9]、約翰霍普金斯大學的Nathan分期[10]、日本的Okabayashi分期[11]，日本肝癌研究組( LCSGJ)分期[12]，在這些分期中淋巴結轉移均提示較差的分期。另一類為采用列線圖方法建立的ICC術后預測模型，其能夠更準確對患者進行個體化預測。目前主要有東方肝膽列線圖[13]、Hyder列線圖[14]。東方肝膽外科醫(yī)院團隊基于367例ICC肝切除資料建立的列線圖顯示CEA、CA19-9、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、血管侵犯、淋巴結轉移以及直接侵犯和局部肝外轉移為影響總體生存的主要因素。約翰霍普金斯大學Hyder團隊，聯(lián)合東西方13個中心，基于514例ICC肝切除資料，發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤直徑、多發(fā)腫瘤、肝硬化、淋巴結轉移和血管為影響生存的危險因素。

目前的各種ICC分期及預測模型，均涉及到淋巴結轉移情況，而ICC術前診斷淋巴結轉移是臨床難題。有研究指出，術前CT評估淋巴結轉移率的敏感性、特異性分別是35.0%～50.0%及77.0%～92.0%，診斷準確率為46.1%，MRI判斷淋巴結轉移的作用也有限[15-16]。術中行淋巴結清掃能更準確評價。

本中心近十年行淋巴結清掃的88例ICC患者中，其中36例術后淋巴結病理陽性，5年生存率及無瘤生存率分別為31.0%和22.4%，與文獻報道的生存率情況相當。術后并發(fā)癥發(fā)生率為22.7%，其中Clavien-Dindo Ⅲb和Ⅳ級發(fā)生率為3.4%，無圍手術期死亡，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率低于既往文獻報道。我們認為，鑒于術前診斷淋巴結轉移的困難以及術后病理提示淋巴結的高轉移率，常規(guī)淋巴結清掃術是合理的，提高淋巴結清掃手術技能可以避免術后嚴重并發(fā)癥。淋巴結清掃術有利于對ICC進行精確的分期，對于淋巴結轉移的ICC患者通常預后較差，術后應接受輔助治療并監(jiān)測病情變化。

二、腹腔淋巴結清掃的范圍

雖然2016版NCCN指南已經(jīng)提出，ICC手術中肝門部淋巴結清掃是合理的，但就是否常規(guī)行擴大淋巴結清掃或行擴大淋巴結清掃的指征仍存在爭議[17]。Shimada等[18]引用胃癌淋巴結分組方法，將ICC的淋巴結引流分為3站：若腫瘤位于右肝，第一站為第12組淋巴結，第二站為7，8，9，13組淋巴結，第三站為 1，3，14，16組淋巴結；若腫瘤位于左肝，第一站為第1，3，12組淋巴結，第二站為第7，8，9，13組，第三站為第14，16組。淋巴結轉移往往不會局限在第一站淋巴結，且擴大淋巴結切除范圍手術時間更長，圍手術期死亡率更高。Igami等[19]根據(jù)第七版TNM分期[20]，將淋巴結分為以下4組：肝十二指腸韌帶內(nèi)的肝門及膽總管周圍淋巴結(H-LN)；肝總動脈周圍和胰頭上部后方淋巴結(P-LN)；沿胃小彎淋巴結(G-LN)；腹腔干及腹主動脈周圍淋巴結(A-LN)。對61例ICC患者術后淋巴結轉移情況進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤位于左肝的ICC沿胃小彎淋巴結陽性率明顯高于右肝，并發(fā)現(xiàn)胃小彎淋巴結及腹腔干及腹主動脈周圍淋巴結轉移的ICC手術患者總體生存情況與不能手術的ICC患者預后相似。Choi等[21]研究中報道了64例ICC患者，其中21例行常規(guī)淋巴結清掃(肝十二指腸韌帶淋巴結)，30例行擴大淋巴結清掃(在常規(guī)肝十二指腸韌帶區(qū)淋巴結清掃范圍基礎上擴大至肝總動脈周圍淋巴結、胃左動脈及腹腔干淋巴結、胰頭后方淋巴結、腹主動脈旁淋巴結)，其結果表明擴大淋巴結清掃并不能改善患者預后。有研究認為，對ICC位于右肝的患者，淋巴結清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈、腹腔干淋巴結；而對ICC位于左肝的患者，還需進一步清掃小網(wǎng)膜及胃左動脈淋巴結[18]。

本中心結合目前另外兩項研究的建議(Li等[22]和Shimada等[23])，對88例ICC患者行常規(guī)肝門部淋巴結清掃，若ICC位于左半肝或位于右肝的ICC累及左肝時，則進一步清掃胃小彎淋巴結，術后病理發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移率(40.9%)遠高于血管侵犯率(12.5%)，對臨床病理因素進一步進行Cox單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，有血管侵犯、切緣陽性、有淋巴結侵犯為影響ICC術后生存的獨立危險因素，但本中心研究以及既往其他中心的相關研究均存在根據(jù)術前、術中ICC患者的不同情況，選擇性的決定術中是否行淋巴結清掃，難以避免的造成了術式選擇上的偏倚，因此，需要進一步設計完善的隨機對照(RCT)臨床實驗方案，得到更具有說服力的結論。

三、有待進一步探討的問題

雖然淋巴結轉移預示較差的預后已經(jīng)成為共識，但是不同淋巴結轉移數(shù)量以及不同區(qū)域的淋巴結轉移是否有著不同的預后仍不明確，是否存在“前哨淋巴結”仍有待進一步探討。NCCN指南指出，若術中探查發(fā)現(xiàn)肝門淋巴結以外的淋巴結轉移，不建議手術治療。因此，術中有必要常規(guī)行腹腔各組淋巴結冰凍活檢，而擴大淋巴結清掃則能夠更準確提供ICC患者淋巴結的信息。對淋巴結陽性患者建議行氟尿嘧啶化放療或者以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎的化療，并定期進行影像學隨訪。但目前沒有明確循證學證據(jù)的情況下，建議結合腫瘤部位、大小、分期及可疑淋巴結轉移部位、數(shù)目等具體術中探查情況再決定是否行擴大清掃范圍。

總體來說，根治性手術治療仍然是唯一可能治愈 ICC 的治療措施，但是如何有效改善ICC患者術后預后仍需要進一步探索。目前針對ICC患者淋巴結清掃的大多數(shù)為單中心回顧性研究，而且擴大淋巴結清掃研究數(shù)據(jù)大多來自日本學者，存在較大偏倚。因此，需要大樣本多中心的RCT研究進一步解決目前的爭議。目前隨著對ICC認識的提高，對ICC治療方案的共識越來越多，相信在不久的將來，隨著臨床大數(shù)據(jù)的進一步完善，將會有更合理更個體化的治療方案。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.005

福建省科技廳引導性資助項目(2015Y0056)

350025 福州，福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院

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2017 -03-21)