黎蘊(yùn)通 曾永毅

肝內(nèi)膽管癌的腹腔淋巴結(jié)清掃

黎蘊(yùn)通 曾永毅

肝內(nèi)膽管癌； 淋巴結(jié)清掃； 腹腔

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤，是僅次于肝細(xì)胞癌的第2常見(jiàn)的肝臟原發(fā)惡性腫瘤。ICC在臨床上較少見(jiàn)，但發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)[1]。ICC具有較高侵襲轉(zhuǎn)移能力，預(yù)后較差，是臨床較為棘手的肝臟惡性腫瘤。許多患者在發(fā)現(xiàn)ICC時(shí)常合并血管侵犯、周?chē)窠?jīng)侵犯、多發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或者肝外轉(zhuǎn)移[2]。不能手術(shù)切除的ICC患者，5年生存率為5.0%～10.0%[1]。根治性切除仍是目前ICC最有效的治療方法[2]，但即使是行根治術(shù)后的ICC患者，其術(shù)后的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍極高[3]。肝切除是ICC目前唯一較有效的治療方法，但其手術(shù)方式選擇及其對(duì)預(yù)后影響仍存在爭(zhēng)議[4]。有學(xué)者認(rèn)為，ICC患者存在較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，并且難以被傳統(tǒng)的影像學(xué)早期發(fā)現(xiàn)，因此，ICC手術(shù)過(guò)程中應(yīng)常規(guī)行腹腔淋巴結(jié)清掃，而在大部分西方國(guó)家并沒(méi)有常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[5]，其爭(zhēng)議點(diǎn)是不同的手術(shù)方式是否能真正改善患者的預(yù)后。

一、腹腔淋巴結(jié)清掃的必要性

ICC與HCC(hepatocellular carcinoma)生物學(xué)行為不同，HCC的轉(zhuǎn)移以肝內(nèi)經(jīng)門(mén)靜脈血流播散轉(zhuǎn)移為主[6]，而ICC轉(zhuǎn)移方式主要以淋巴回流的形式向腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外臟器的直接浸潤(rùn)。在一項(xiàng)納入7868例ICC患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中[7]，可以看到ICC具有很高的血管侵犯(30.0%)、膽管侵犯(40.0%)和淋巴管侵犯率(45.0%)，在有行淋巴結(jié)清掃的患者中術(shù)后淋巴結(jié)病理陽(yáng)性率達(dá)28.0%，提示ICC可能需要在肝原發(fā)灶切除的同時(shí)行腹腔淋巴結(jié)清掃[8]。

是否行腹腔淋巴結(jié)清掃主要取決于對(duì)患者預(yù)后的影響。目前對(duì)ICC的分期主要有以TNM分期為基礎(chǔ)的分期：第七版 AJCC分期[9]、約翰霍普金斯大學(xué)的Nathan分期[10]、日本的Okabayashi分期[11]，日本肝癌研究組( LCSGJ)分期[12]，在這些分期中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均提示較差的分期。另一類(lèi)為采用列線圖方法建立的ICC術(shù)后預(yù)測(cè)模型，其能夠更準(zhǔn)確對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)。目前主要有東方肝膽列線圖[13]、Hyder列線圖[14]。東方肝膽外科醫(yī)院團(tuán)隊(duì)基于367例ICC肝切除資料建立的列線圖顯示CEA、CA19-9、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及直接侵犯和局部肝外轉(zhuǎn)移為影響總體生存的主要因素。約翰霍普金斯大學(xué)Hyder團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合東西方13個(gè)中心，基于514例ICC肝切除資料，發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤直徑、多發(fā)腫瘤、肝硬化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管為影響生存的危險(xiǎn)因素。

目前的各種ICC分期及預(yù)測(cè)模型，均涉及到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，而ICC術(shù)前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是臨床難題。有研究指出，術(shù)前CT評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的敏感性、特異性分別是35.0%～50.0%及77.0%～92.0%，診斷準(zhǔn)確率為46.1%，MRI判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用也有限[15-16]。術(shù)中行淋巴結(jié)清掃能更準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。

本中心近十年行淋巴結(jié)清掃的88例ICC患者中，其中36例術(shù)后淋巴結(jié)病理陽(yáng)性，5年生存率及無(wú)瘤生存率分別為31.0%和22.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道的生存率情況相當(dāng)。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為22.7%，其中Clavien-Dindo Ⅲb和Ⅳ級(jí)發(fā)生率為3.4%，無(wú)圍手術(shù)期死亡，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低于既往文獻(xiàn)報(bào)道。我們認(rèn)為，鑒于術(shù)前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的困難以及術(shù)后病理提示淋巴結(jié)的高轉(zhuǎn)移率，常規(guī)淋巴結(jié)清掃術(shù)是合理的，提高淋巴結(jié)清掃手術(shù)技能可以避免術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。淋巴結(jié)清掃術(shù)有利于對(duì)ICC進(jìn)行精確的分期，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者通常預(yù)后較差，術(shù)后應(yīng)接受輔助治療并監(jiān)測(cè)病情變化。

二、腹腔淋巴結(jié)清掃的范圍

雖然2016版NCCN指南已經(jīng)提出，ICC手術(shù)中肝門(mén)部淋巴結(jié)清掃是合理的，但就是否常規(guī)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃或行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的指征仍存在爭(zhēng)議[17]。Shimada等[18]引用胃癌淋巴結(jié)分組方法，將ICC的淋巴結(jié)引流分為3站：若腫瘤位于右肝，第一站為第12組淋巴結(jié)，第二站為7，8，9，13組淋巴結(jié)，第三站為 1，3，14，16組淋巴結(jié)；若腫瘤位于左肝，第一站為第1，3，12組淋巴結(jié)，第二站為第7，8，9，13組，第三站為第14，16組。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往不會(huì)局限在第一站淋巴結(jié)，且擴(kuò)大淋巴結(jié)切除范圍手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，圍手術(shù)期死亡率更高。Igami等[19]根據(jù)第七版TNM分期[20]，將淋巴結(jié)分為以下4組：肝十二指腸韌帶內(nèi)的肝門(mén)及膽總管周?chē)馨徒Y(jié)(H-LN)；肝總動(dòng)脈周?chē)鸵阮^上部后方淋巴結(jié)(P-LN)；沿胃小彎淋巴結(jié)(G-LN)；腹腔干及腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)(A-LN)。對(duì)61例ICC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤位于左肝的ICC沿胃小彎淋巴結(jié)陽(yáng)性率明顯高于右肝，并發(fā)現(xiàn)胃小彎淋巴結(jié)及腹腔干及腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的ICC手術(shù)患者總體生存情況與不能手術(shù)的ICC患者預(yù)后相似。Choi等[21]研究中報(bào)道了64例ICC患者，其中21例行常規(guī)淋巴結(jié)清掃(肝十二指腸韌帶淋巴結(jié))，30例行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃(在常規(guī)肝十二指腸韌帶區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍基礎(chǔ)上擴(kuò)大至肝總動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)、胃左動(dòng)脈及腹腔干淋巴結(jié)、胰頭后方淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié))，其結(jié)果表明擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃并不能改善患者預(yù)后。有研究認(rèn)為，對(duì)ICC位于右肝的患者，淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、肝總動(dòng)脈、腹腔干淋巴結(jié)；而對(duì)ICC位于左肝的患者，還需進(jìn)一步清掃小網(wǎng)膜及胃左動(dòng)脈淋巴結(jié)[18]。

本中心結(jié)合目前另外兩項(xiàng)研究的建議(Li等[22]和Shimada等[23])，對(duì)88例ICC患者行常規(guī)肝門(mén)部淋巴結(jié)清掃，若ICC位于左半肝或位于右肝的ICC累及左肝時(shí)，則進(jìn)一步清掃胃小彎淋巴結(jié)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(40.9%)遠(yuǎn)高于血管侵犯率(12.5%)，對(duì)臨床病理因素進(jìn)一步進(jìn)行Cox單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，有血管侵犯、切緣陽(yáng)性、有淋巴結(jié)侵犯為影響ICC術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本中心研究以及既往其他中心的相關(guān)研究均存在根據(jù)術(shù)前、術(shù)中ICC患者的不同情況，選擇性的決定術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃，難以避免的造成了術(shù)式選擇上的偏倚，因此，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)完善的隨機(jī)對(duì)照(RCT)臨床實(shí)驗(yàn)方案，得到更具有說(shuō)服力的結(jié)論。

三、有待進(jìn)一步探討的問(wèn)題

雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)示較差的預(yù)后已經(jīng)成為共識(shí)，但是不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量以及不同區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否有著不同的預(yù)后仍不明確，是否存在“前哨淋巴結(jié)”仍有待進(jìn)一步探討。NCCN指南指出，若術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝門(mén)淋巴結(jié)以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不建議手術(shù)治療。因此，術(shù)中有必要常規(guī)行腹腔各組淋巴結(jié)冰凍活檢，而擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃則能夠更準(zhǔn)確提供ICC患者淋巴結(jié)的信息。對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者建議行氟尿嘧啶化放療或者以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療，并定期進(jìn)行影像學(xué)隨訪。但目前沒(méi)有明確循證學(xué)證據(jù)的情況下，建議結(jié)合腫瘤部位、大小、分期及可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位、數(shù)目等具體術(shù)中探查情況再?zèng)Q定是否行擴(kuò)大清掃范圍。

總體來(lái)說(shuō)，根治性手術(shù)治療仍然是唯一可能治愈 ICC 的治療措施，但是如何有效改善ICC患者術(shù)后預(yù)后仍需要進(jìn)一步探索。目前針對(duì)ICC患者淋巴結(jié)清掃的大多數(shù)為單中心回顧性研究，而且擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃研究數(shù)據(jù)大多來(lái)自日本學(xué)者，存在較大偏倚。因此，需要大樣本多中心的RCT研究進(jìn)一步解決目前的爭(zhēng)議。目前隨著對(duì)ICC認(rèn)識(shí)的提高，對(duì)ICC治療方案的共識(shí)越來(lái)越多，相信在不久的將來(lái)，隨著臨床大數(shù)據(jù)的進(jìn)一步完善，將會(huì)有更合理更個(gè)體化的治療方案。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.005

福建省科技廳引導(dǎo)性資助項(xiàng)目(2015Y0056)

350025 福州，福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院

曾永毅，Email：lamp1973@medmail.com.cn

2017 -03-21)