蔡靜靜 劉瑞娟

慢性阻塞性肺疾病與肺癌的相關(guān)研究進(jìn)展

蔡靜靜1,2劉瑞娟1

慢性阻塞性肺疾病簡(jiǎn)稱慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease ，慢阻肺)，是一種常見(jiàn)、可提前預(yù)防、可治療的疾病。主要特征為持續(xù)的不可逆的氣流受限及氣道慢性炎癥，典型的臨床表現(xiàn)為持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀如反復(fù)咳嗽、咳痰、憋喘[1]。肺癌(1ung cancer，LC )是主要發(fā)生于支氣管黏膜上皮及腺體的常見(jiàn)惡性腫瘤，二者均與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或氣道慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，且慢阻肺患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。慢阻肺和肺癌都是可以對(duì)肺組織造成破壞的疾病[2]?，F(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)顯示，吸煙相關(guān)的氣道阻塞獨(dú)立使肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)提高了2-4倍，即使被比較的隊(duì)列也被吸煙控制。在臨床上經(jīng)常遇到慢阻肺合并肺癌的患者，二者早期的臨床表現(xiàn)癥狀極為相似，如均表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，容易造成漏診誤診，從而延誤治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致預(yù)后不良。本文旨在綜述近年來(lái)慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素及致病機(jī)制，提高早期診斷率，及時(shí)采取綜合治療，改善病人的生活質(zhì)量及生存期。

流行病學(xué)

目前慢阻肺在全球的患病率為4%一20%，且慢阻肺在致死原因中位居第四位(300萬(wàn)例/年)，在全世界超過(guò)兩億人患有慢阻肺，預(yù)計(jì)慢阻肺將成為第三位常見(jiàn)的致死原因在2020年[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)肺癌仍然是中國(guó)乃至世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[4]。據(jù)《世界癌癥報(bào)告》指出，2012年因肺癌死亡人數(shù)約為159萬(wàn)。肺癌是慢阻肺的常見(jiàn)合并癥之一，Sin和他的同事對(duì)慢阻肺患者死亡的原因進(jìn)行研究，認(rèn)為造成輕中度慢阻肺患者死亡的主要原因是肺癌[5]。

慢性阻塞性肺疾病與肺癌關(guān)系

一、遺傳易感性

研究表明吸煙者中只有少數(shù)人會(huì)發(fā)生慢阻肺或肺癌，大多數(shù)人不會(huì)發(fā)生， 并且遺傳易感性經(jīng)常發(fā)生在家庭中。遺傳上易發(fā)生肺氣腫的患者，如具有α1抗胰蛋白酶缺乏的個(gè)體，有發(fā)生肺癌的高風(fēng)險(xiǎn)，原因可能是由于彈性蛋白酶活性的不平衡[6]?？s短的端粒也參與肺癌、肺氣腫、慢阻肺的發(fā)展，而且與肺癌預(yù)后較差有關(guān)。端粒由一組統(tǒng)稱為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶或TERT的專用酶控制，在最近的薈萃分析中，TERT基因多態(tài)性rs2736100與肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[7]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR)具有促進(jìn)炎癥和腫瘤進(jìn)展的作用，其也參與慢阻肺和肺癌的發(fā)生、發(fā)展，并且是肺癌治療的有希望的靶點(diǎn)之一[8]。VEGFR1由FLT1編碼，F(xiàn)LT1是癌細(xì)胞分化增殖的控制基因。在肺組織中高度表達(dá)的FAM13A基因的遺傳變體與慢阻肺和肺癌的共同易感性有關(guān)，但是其基因家族作用的機(jī)制是不確定的，可能參與抑制腫瘤的活性[9]。最近公布的兩個(gè)明確定義的慢阻肺患者的甲基化譜的研究鑒定了349個(gè)CPG位點(diǎn)(DNA區(qū)域，其中胞嘧啶核苷酸后面是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸)與改變的肺功能的存在和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。該研究中與慢阻肺相關(guān)的幾個(gè)位點(diǎn)也與肺腫瘤發(fā)生有關(guān)。隨后的表觀遺傳學(xué)研究確定了2個(gè)基因，分別是CCDC37和MAP1B，其具有與慢阻肺和肺癌易感性相關(guān)的甲基化模式。在慢阻肺患者中，支氣管上皮表達(dá)CCDC37減少和微管組裝介質(zhì)MAP1B可能使CCDC37和MAP1B基因通過(guò)尚未知的機(jī)制使其超甲基化并最終參與肺癌的發(fā)生[10]。

二、氣道慢性炎癥反應(yīng)

篩查研究提供的最新證據(jù)顯示，吸煙相關(guān)的肺功能及肺部結(jié)構(gòu)的異常的患者比較容易發(fā)生肺癌，毫不奇怪，慢性炎癥被假定為連接慢阻肺和肺癌的明顯罪魁禍?zhǔn)譡11]。當(dāng)肺泡暴露于香煙煙霧時(shí)，炎癥細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，被召集和激活，釋放絲氨酸、基質(zhì)金屬蛋白酶及活性氧。肺氣腫時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和細(xì)胞死亡超出修復(fù)能力時(shí)，將導(dǎo)致肺泡腔的擴(kuò)大。支氣管干細(xì)胞(BASCs)試圖更換受損的肺泡細(xì)胞和保持肺泡的完整性。然而，在香煙致癌物和炎癥蛋白酶介導(dǎo)釋放的生長(zhǎng)因子的重復(fù)誘導(dǎo)作用下，BASC反復(fù)增殖，發(fā)生癌變，進(jìn)而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。組織在損傷和修復(fù)過(guò)程中，細(xì)胞會(huì)在炎癥微環(huán)境中發(fā)生癌前病變。慢阻肺是遠(yuǎn)端氣道的慢性炎性疾病，可以導(dǎo)致肺組織反復(fù)損傷和修復(fù)。NF-KB是控制細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活的基因調(diào)節(jié)因子和Th2促炎細(xì)胞因子的修飾因子，其促進(jìn)肺癌和慢阻肺的發(fā)展[12]。另一個(gè)與慢阻肺和肺癌相關(guān)的炎癥介質(zhì)是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑，其是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵啟動(dòng)子，并參與腫瘤增殖的存活[13]。Ping Yang 等[6]研究表明α1-AT的缺乏與大多數(shù)患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)， 因此α1-AT缺乏具有促進(jìn)肺癌發(fā)生的作用，α1-AT可能為慢阻肺與肺癌的共同致病因素。

三、吸煙

肺癌是位于全球癌癥致死原因的首位，吸煙者中有15%會(huì)發(fā)生肺癌，肺癌患者中90%以上都與吸煙有關(guān)[14]。對(duì)慢阻肺患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)久大量的抽煙會(huì)額外增高肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。Calabro等[16]研究表明，慢阻肺吸煙者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)慢阻肺吸煙者增高2-5倍，且肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨肺功能受損嚴(yán)重程度的增加而增加。研究表明被動(dòng)抽煙也是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的另一重要危險(xiǎn)因素[17]。Kim和他的同事對(duì)國(guó)際肺癌聯(lián)盟的18例病例對(duì)照的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在吸煙者與不吸煙者中肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨二手香煙煙霧暴露量的增加而增加[18]。煙草中含有許多致癌物質(zhì)增加，這些致癌物質(zhì)使炎癥細(xì)胞在肺內(nèi)聚集、活化、釋放活性氧增多直接對(duì)肺部造成損傷，促進(jìn)促炎因子、生長(zhǎng)因子及蛋白水解酶過(guò)度產(chǎn)生，從而可導(dǎo)致慢阻肺，亦可促發(fā)支氣管上皮細(xì)胞腺瘤樣增生。吸煙造成肺部的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)慢阻肺 或者肺癌的發(fā)生[19]。

四、肺功能

第一秒用力呼氣量(FEV1)降低與肺部炎癥反應(yīng)程度及氣道阻塞有關(guān)，同時(shí)FEV1也是預(yù)測(cè)肺癌發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。流行病學(xué)調(diào)查，F(xiàn)EV1降低的吸煙者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常吸煙者高2-5倍，肺功能受損的程度與發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系，即使在戒煙者和不吸煙者中，這種關(guān)系仍然存在[16]。有研究表明，在控制吸煙因素以后，肺功能的下降仍與肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性有關(guān)，進(jìn)一步表明肺功能是游離于吸煙之外的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致肺功能下降的因素有可能導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。最近的研究證實(shí)，肺氣腫也是肺癌發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肺氣腫可以提高肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(約3-6倍)，且與肺癌患者的預(yù)后有關(guān)，肺氣腫越嚴(yán)重，肺癌患者的死亡率越高[20-21]。在一項(xiàng)具有高風(fēng)險(xiǎn)吸煙者的大型前瞻性研究中表明氣流受限的嚴(yán)重程度與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在強(qiáng)烈的線性關(guān)系[22]。氣道阻塞和肺氣腫是肺癌的危險(xiǎn)因素，對(duì)于此類人群可以積極采取干預(yù)措施，從而防止其向肺癌的發(fā)展[23]，比如定期復(fù)查肺功能。

臨床表現(xiàn)及診斷

老年慢阻肺患者的慢性咳喘癥狀反復(fù)發(fā)作，進(jìn)行性加重，極易掩蓋肺癌的早期臨床表現(xiàn)，即使并發(fā)肺癌后出現(xiàn)呼吸道癥狀，臨床上多診斷為AECOPD，容易造成漏診、誤診。因此對(duì)于慢阻肺患者，如出現(xiàn)痰中帶血、飲水嗆咳、進(jìn)行性消瘦、抗炎效果不佳、聲音嘶啞、胸腔積液、較長(zhǎng)時(shí)間的低熱等癥狀時(shí)需要警惕合并肺癌的可能，為了提高早期診斷率，要及時(shí)采取以下建議：① 定期復(fù)查胸片或胸部CT。對(duì)慢阻肺患者要定期復(fù)查影像，如常規(guī)半年進(jìn)行1次胸片檢查是盡早發(fā)現(xiàn)肺癌的一種篩查方法。國(guó)外學(xué)者表明對(duì)于45歲以上大量吸煙的慢阻肺患者,胸片篩查1次/年可能使病死率降低10%[24]。在肺癌篩查中，美國(guó)預(yù)防服務(wù)專案組(USPSTF) 推薦低劑量CT(LDCT)[25]。LDCT可以在較短的掃描時(shí)間內(nèi)，取得良好的空間分辨率，能清楚地顯示肺組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)，幾乎達(dá)到能顯示與大體標(biāo)本相似的形態(tài)學(xué)改變[26]。② 定期檢查肺功能。動(dòng)態(tài)觀察慢阻肺患者肺功能變化，若在肺功能降低的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)彌散功能也下降，要警惕合并肺癌的可能。③ 肺穿刺。若慢阻肺患者胸部CT表現(xiàn)為軟組織腫塊位于外周，并且經(jīng)抗感染治療后腫塊沒(méi)吸收或者變大時(shí)可在CT或B超引導(dǎo)下行腫塊穿刺術(shù)，進(jìn)一步明確診斷。④ 無(wú)痛纖維支氣管鏡。支氣管鏡檢查技術(shù)是診斷慢阻肺合并肺癌最常用的一種方法，此外經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(TBNA)和超聲支氣管鏡引導(dǎo)的經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA )可以穿刺氣管或支氣管旁的淋巴結(jié)和腫塊，有助于診斷和淋巴結(jié)分期，特別適合于中心型肺癌。⑤ 淋巴結(jié)穿刺或活檢。適用于頸部無(wú)痛性腫大的淋巴結(jié)患者。⑥ 痰找脫落細(xì)胞是診斷肺癌的一種簡(jiǎn)單、安全的無(wú)創(chuàng)性方法之一。⑦ 對(duì)于合并胸水的患者及時(shí)行胸腔穿刺術(shù)，并送檢胸水常規(guī)、胸水腫瘤標(biāo)志物、反復(fù)多次胸水找瘤細(xì)胞。⑧ 胸膜活檢術(shù)：使用于診斷不明的胸腔積液。

治療及預(yù)后

慢阻肺和肺癌是一類通常共存并且存在許多臨床挑戰(zhàn)的肺部破壞性疾病，慢阻肺合并肺癌的治療是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)槁璺慰稍黾邮中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后發(fā)病率及降低存活率[23]。最近De-Torres JP等人設(shè)計(jì)了一種預(yù)后模型(COPD-LUCSSDLCO)[27]進(jìn)一步證明了慢阻肺合并肺癌的患者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Kurishima和他的同事研究表明最大可能減輕慢阻肺合并肺癌患者的臨床癥狀，改善及提高生存質(zhì)量是治療的主要目標(biāo)[28]。 因此我們需要做到以下幾點(diǎn)：① 戒煙及減少二手煙吸入。一個(gè)隨訪31年的人群隊(duì)列研究表明戒煙者比不戒煙者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少50%[17]。② 給予慢阻肺患者長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合制劑如布地奈德福莫特羅來(lái)改善臨床癥狀，研究表明吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)對(duì)肺癌有預(yù)防作用。病例對(duì)照研究表明，慢阻肺的病人長(zhǎng)期規(guī)律吸入ICS，將顯著減少肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[29]。此外，Parimon和他的同事觀察到慢阻肺患者吸入較多的ICS (≥1, 200 ug/d)將使肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降61%[30]。③ 手術(shù)：肺切除術(shù)是慢阻肺合并肺癌治療的最佳方案，但是約1/3的患者由于較差的肺功能，無(wú)法耐受手術(shù)治療[31]。Jeon和他的同事對(duì)慢阻肺合并肺癌的患者的手術(shù)方法進(jìn)行了傾向得分匹配分析的研究得出，視頻輔助胸腔鏡手術(shù)與開(kāi)胸手術(shù)相比可以減少術(shù)后肺部并發(fā)癥[32]。Takegahara等人對(duì)108位慢阻肺合并肺癌的患者進(jìn)行臨床回顧性分析，認(rèn)為肺切除術(shù)后使用長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張劑可以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[33]。④ 立體定位體放療(SBRT)：由于肺功能差和/或慢阻肺相關(guān)全身共病(例如缺血性心臟病)而不適合手術(shù)的患者，可以選擇立體定向體放療，它已被證明是一種安全和有效的治療早期肺癌的替代方案[34]。Pamla 和他的同事報(bào)道了一例TNM分期Ⅰ期的非小細(xì)胞肺癌合并慢阻肺(肺功能為重度)的患者經(jīng)過(guò)SBRT治療后，3年有效率達(dá)到89%[35]。⑤ 全身化療：美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南( National Comprehensive Cancer Network, NCCN)推薦美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 體力狀況( performance status， PS)評(píng)分≤2 分，重要臟器功能可耐受化療可給予全身化療。雖然有報(bào)道稱慢阻肺增加化療誘發(fā)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，但是關(guān)于慢阻肺合并肺癌化療效果的數(shù)據(jù)有限[36]。⑥ 局部化療：胸腔內(nèi)灌注化療藥物可以抑制惡性胸水的生長(zhǎng)。⑦ 中藥治療：與化療聯(lián)合使用可以減輕不良反應(yīng)，并增加抗腫瘤的效果。

小 結(jié)

慢性阻塞性肺疾病與肺癌的發(fā)病之間存在很多危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素可以單一或混合促進(jìn)慢性阻塞性肺疾病向肺癌發(fā)展。因此我們應(yīng)該對(duì)慢阻肺或CT檢測(cè)到肺氣腫患者盡早實(shí)施肺癌預(yù)防及篩查策略，比如說(shuō)戒煙及減少二手煙的暴露,定期復(fù)查胸片或CT，動(dòng)態(tài)觀察肺功能變化，規(guī)律吸入ICS。若影像異常或FEV1下降要注意警惕合并肺癌的可能。此外對(duì)于慢阻肺合并肺癌的患者，早期肺癌可以通過(guò)多學(xué)科綜合治療實(shí)現(xiàn)較好的預(yù)后，降低死亡率及改善患者的生存質(zhì)量。

[1] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD(2017 Report)[S/OL].(2016-11-16)[2016-12-9].http://goldcopd.org.html.

[2] GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators.Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].Lancet,2015,385(9963):117-171.

[3] Sekine Y，Sakairi Y，Yoshino M，et al．The impact of combined pulmonary fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease on long-term survival after lung cancer surgery[J].Thorac Cardiovasc Surg,2014, 62(4): 332-337.

[4] Chen W,Zheng R,Baade PD，et al.Cancer Statistics in China, 2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[5] Sin DD,Anthonisen NR,Soriano JB，et al.Mortality in COPD: Role of comorbidities[J].Eur Respir J,2006,28(6):1245-1257.

[6] Yang P,Sun Z,Krowka MJ,et al.Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk[J].Arch Intern Med,2008，168(10):1097-1103.

[7] Gao L,Thakur A,Liang Y,et al.Polymorphisms in the TERT gene are associated with lung cancer risk in the Chinese Han population[J].Eur J Cancer Prev，2014，23(6):497-501.

[8] Wang H,Yang L,Deng J,et al.Genetic variant in the 3’-untranslated region of VEGFR1 gene influences chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer development in Chinese population[J].Mutagenesis，2014，29(5):311-317.

[9] Young RP,Hopkins RJ,Hay BA,et al.FAM13A locus in COPD is independently associated with lung cancer—evidence of a molecular genetic link between COPD and lung cancer[J].Appl Clin Genet，2010，4:1-10.

[10] Tessema M,Yingling CM,Picchi MA,et al.Epigenetic repression of CCDC37 and MAP1B links chronic obstructive pulmonary disease to lung cancer[J].J Thorac Oncol，2015，10(8):1181-1188.

[11] Houghton AM,Mouded M,Shapiro SD.Common origins of lung cancer and COPD[J].Nat Med，2008，14(10):1023-1024.

[12] Shen HM,Tergaonkar V.NF-κB signaling in carcinogenesis and as a potential molecular target for cancer therapy[J].Apoptosis，2009，14(4):348-363.

[13] Gadgeel SM,Wozniak A.Preclinical rationale for PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitors as therapy for epidermal growth factor receptor inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2013，14(4):322-332.

[14] Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer stasistics,2009[J]．CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[15] de-Torres JP,Wilson DO,Sanchez-Salcedo P,et al.Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Development and validation of the COPD Lung Cancer Screening Score[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,191(3):285-291.

[16] Calabrò E,Randi G,La Vecchia C,et al.Lung function predicts lung cancer risk in smokers:a tool for targeting screening programmes[J]．Eur Respir J,2010,35(1):146-151.

[17] Godtfredsen NS,Prescott E,Osler M.Effect of smoking reduction on lung cancer risk[J].JAMA,2005,294(12):1505-1510.

[18] Kim CH,Lee YC,Hung RJ,et al.Exposure to secondhand tobacco smoke and lung cancer by histological type: a pooled analysis of the International Lung Cancer Consortium (ILCCO)[J].Int J Cancer,2014,135(8):1918-1930.

[19] Sundar IK，Mullapudi N，Yao H，et al．Lung cancer and its association with chronic obstructive pulmonary disease: update on nexus of epigenetics[J].Curr Opin Pulm Med，2011，17(4): 279-285.

[20] de Torres JP, Bastarrika G，Wisnivesky JP，et al．Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on low-dose CT of the chest[J]．Chest，2007,132(6)：1932-1938.

[21] Ueda K，Jinbo M，Li TS，et al.Computed tomography-diagnosed emphysema, not airway obstruction,is associated with the prognostic outcome of early-stage lung cancer[J]. Clin Cancer Res，2006,12(22)：6730-6736.

[22] Hopkins RJ,Duan F,Chiles C,et al.Reduced Expiratory Flow Rate among Heavy Smokers Increases Lung Cancer Risk. Results from the National Lung Screening Trial-American College of Radiology Imaging Network Cohort[J].Ann Am Thorac Soc,2017,14(3):392-402.

[23] Dai J，Yang P,Cox A,et al.Lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease: From a clinical perspective[J].Oncotarget,2017,8(11):18513-18524.

[24] Wang J，Spitz MR，Amos CI，et al.Mediating effects of smoking and chronic obstructive pulmonary disease on the relation between the CHRNA5-A3 genetic locus and lung canccr risk[J].Cancer，2010，116(14)：3458-3462.

[25] Moyer VA.Screening for lung cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement[J].Ann Intern Med,2014,160(5):330-338.

[26] Liu S，Zhou Y，Wang X，et al．Biomass fuels are the probable risk factor for chronic obstructive pulmonary disease in rural South China[J].Thorax，2007,62(10):889-897.

[27] de-Torres JP,Marín JM,Casanova C,et al.Identification of COPD Patients at High Risk for Lung Cancer Mortality Using the COPD-LUCSS-DLCO[J].Chest,2016,149(4):936-942.

[28] Kurishima K，Satoh H，Ishikawa H，et al．Lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]．Oncol Rep,2001,8(1):63-65.

[29] Kiri VA,Fabbri LM,Davis KJ,et al.Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among COPD patients who quit smoking[J].Respir Med,2009,103(1):85-90.

[30] Parimon T,Chien JW,Bryson CL,et al.Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,175(7):712-719.

[31] Hashimoto N,Matsuzaki A,Okada Y,et al.Clinical impact of prevalence and severity of COPD on the decision-making process for therapeutic management of lung cancer patients[J].BMC Pulm Med,2014,14:14.

[32] Jeon JH,Kang CH,Kim HS,et al.Video-assisted thoracoscopic lobectomy in non-small-cell lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease is associated with lower pulmonary complications than open lobectomy:a propensity score-matched analysis[J].Eur J Cardiothorac Surg,2014,45(4):640-645.

[33] Takegahara K,Usuda J,Inoue T,et al.Preoperative management using inhalation therapy for pulmonary complications in lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg，2017,65(7):388-391.

[34] Jeppesen SS,Hansen NC,Schytte T,et al.Comparison of survival of chronic obstructive pulmonary disease patients with or without a localized non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2016,100:90-95.

[35] Palma D,Lagerwaard F,Rodrigues G,et al.Curative treatment of Stage I non-small-cell lung cancer in patients with severe COPD: stereotactic radiotherapy outcomes and systematic review[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(3):1149-1156.

[36] Chao C,Page JH,Yang SJ,et al.History of chronic comorbidity and risk of chemotherapy-induced febrile neutropenia in cancer patients not receiving G-CSF prophylaxis[J].Ann Oncol,2014,25(9):1821-1829.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.045

1.272100 山東 濟(jì)寧，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 2.250022 山東 濟(jì)南，濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院

劉瑞娟，E-mail: mqb_6@163.com

2017-03-28]