黃鈺竹，王薇，趙海建，王治國(guó)(.北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心/北京市臨床檢驗(yàn)工程技術(shù)研究中心，北京 00730；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 00730)

·專題筆談·

美國(guó)CLSI M52和CNAS指南關(guān)于商品化微生物鑒定系統(tǒng)及藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)驗(yàn)證方法的比較*

黃鈺竹1,2，王薇1，趙海建1，王治國(guó)1,2
(1.北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心/北京市臨床檢驗(yàn)工程技術(shù)研究中心，北京 100730；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730)

美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)在2015年發(fā)布了文件M52-商品化微生物鑒定及藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)的驗(yàn)證研究，旨在為執(zhí)行驗(yàn)證研究的實(shí)驗(yàn)室提供指導(dǎo)性建議。在實(shí)驗(yàn)室將商品化微生物鑒定系統(tǒng)和藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)用到常規(guī)檢測(cè)之前，應(yīng)對(duì)未加修改而使用的已確認(rèn)的檢驗(yàn)程序進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證。該文將CLSI文件M52和中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)(CNAS)指南中關(guān)于商品化微生物鑒定系統(tǒng)及藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)的驗(yàn)證方法進(jìn)行比較，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室的部分情況，分析對(duì)比兩者之間的差異，以供國(guó)內(nèi)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室制定符合自身情況的驗(yàn)證方案。

微生物鑒定系統(tǒng)；藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)；驗(yàn)證方法；商品化

當(dāng)實(shí)驗(yàn)室引入商品化微生物鑒定系統(tǒng)(microbial identification system，MIS)或藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)(antimicrobial susceptibility testing system，ASTS)時(shí)，或當(dāng)前使用系統(tǒng)發(fā)生重要改變時(shí)，美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI) M52文件[1]要求進(jìn)行驗(yàn)證研究。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)從制造商或方法開(kāi)發(fā)者處獲得相關(guān)信息，以確定檢驗(yàn)程序的性能特征[2]。驗(yàn)證研究的目的在于驗(yàn)證當(dāng)前系統(tǒng)是否滿足廠商規(guī)范，實(shí)驗(yàn)室人員檢驗(yàn)得到正確及可重復(fù)結(jié)果的能力以及實(shí)驗(yàn)室是否滿足監(jiān)管要求。驗(yàn)證過(guò)程證實(shí)的檢驗(yàn)程序的性能指標(biāo)應(yīng)與檢驗(yàn)結(jié)果的預(yù)期用途相關(guān)[2]。M52 提及的驗(yàn)證性能指標(biāo)包括正確度、精密度(重復(fù)性)、檢測(cè)結(jié)果的報(bào)告范圍以及廠商參考范圍是否適用于實(shí)驗(yàn)室患者。該文件同時(shí)給出了驗(yàn)證過(guò)程的具體流程，包括執(zhí)行驗(yàn)證前活動(dòng)、準(zhǔn)備驗(yàn)證協(xié)議、執(zhí)行驗(yàn)證檢測(cè)(MIS和/或ASTS)、判斷是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)、解決差異結(jié)果、記錄結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室主管審查等[1]。臨床微生物實(shí)驗(yàn)室可參考其流程，結(jié)合中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)(China National Accreditation Service for Conformity Assessment, CNAS)指南[2-3]，制定針對(duì)各個(gè)微生物實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證方案。

1 驗(yàn)證要求

實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行驗(yàn)證前，可參考CLSI文件EP23TM[4]評(píng)估實(shí)驗(yàn)室相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并在執(zhí)行驗(yàn)證研究時(shí)，至少保證30個(gè)樣品量。CLSI M52要求廠商在驗(yàn)證開(kāi)始前安裝儀器、檢查系統(tǒng)能否正常運(yùn)行，實(shí)驗(yàn)室須針對(duì)新系統(tǒng)的使用及驗(yàn)證過(guò)程的執(zhí)行培訓(xùn)相關(guān)人員，并在驗(yàn)證開(kāi)始前用廠商推薦的質(zhì)控菌株獲得可接受結(jié)果。

細(xì)菌鑒定和藥敏系統(tǒng)的驗(yàn)證，應(yīng)按優(yōu)先順序依次選擇標(biāo)準(zhǔn)菌株、質(zhì)控菌株或其他已知菌株對(duì)商品化鑒定系統(tǒng)(包括自動(dòng)、半自動(dòng)、手工)每種板(條/卡/管)的鑒定/藥敏結(jié)果符合性進(jìn)行驗(yàn)證[2]。驗(yàn)證開(kāi)始前實(shí)驗(yàn)室須根據(jù)分析類型及用途制定驗(yàn)證方案，確定驗(yàn)證計(jì)劃和可接受標(biāo)準(zhǔn)。CNAS指南GL41[2]定義定量檢測(cè)的可接受標(biāo)準(zhǔn)的方法之一是根據(jù)醫(yī)學(xué)和臨床要求確定總允許誤差，定性檢測(cè)的可接受標(biāo)準(zhǔn)可以用一致率(符合率)表達(dá)。CNAS指南CL42[3]提供了微生物鑒定和抗菌藥物敏感性試驗(yàn)程序須滿足的具體要求，微生物鑒定所選擇的涂片、染色技術(shù)、培養(yǎng)基應(yīng)能從樣品中分離、識(shí)別相應(yīng)的病原菌，鑒定方法應(yīng)符合要求；明確傷口樣品培養(yǎng)程序，深部傷口感染應(yīng)至少包括樣品采集、需氧菌及厭氧菌的培養(yǎng)及鑒定；厭氧菌培養(yǎng)時(shí)間與樣品類型、診斷有關(guān)，在第一次培養(yǎng)評(píng)估之前應(yīng)有足夠的培養(yǎng)時(shí)間(至少48 h)。

目前國(guó)內(nèi)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室在采用新批號(hào)及新貨次的MIS和ASTS試劑時(shí)，都會(huì)采用相應(yīng)的配套的質(zhì)控物質(zhì)(質(zhì)控菌株)進(jìn)行常規(guī)質(zhì)控，并根據(jù)各自實(shí)驗(yàn)室的工作特點(diǎn)和具體情況對(duì)質(zhì)控頻率進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，以驗(yàn)證其性能是否滿足要求，實(shí)驗(yàn)室均存有每批號(hào)產(chǎn)品質(zhì)量控制試驗(yàn)合格等文件[5]。關(guān)于MIS和ASTS試劑及耗材的驗(yàn)證要求，CNAS指南CL42詳細(xì)給出了具體的方案，可供實(shí)驗(yàn)室參考。

2 驗(yàn)證方案

2.1 樣本選擇 質(zhì)控菌株的檢測(cè)僅僅是MIS和ASTS驗(yàn)證的一部分，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)檢測(cè)系統(tǒng)的類型選擇合適的菌株類型和數(shù)量。就MIS驗(yàn)證過(guò)程的樣本選擇而言，CLSI M52建議根據(jù)MIS的預(yù)期用途選擇檢測(cè)菌種的類型。對(duì)于鑒定范圍廣泛的實(shí)驗(yàn)室須審查實(shí)驗(yàn)室所有分離菌種的分布和頻率，如此便能測(cè)定80%～90%實(shí)驗(yàn)室通常分離的菌種，建議每個(gè)菌種檢測(cè)3～5株菌；對(duì)于新引入系統(tǒng)或系統(tǒng)發(fā)生變化的實(shí)驗(yàn)室，每個(gè)應(yīng)用(如新的生化平板)應(yīng)至少檢測(cè)30株菌[1]。檢測(cè)的菌種類型應(yīng)包括：經(jīng)MIS鑒定的菌種、腸桿菌科中的常見(jiàn)菌種、不常見(jiàn)的病原體如非發(fā)酵菌、革蘭陽(yáng)性菌、其他在特定患者人群中出現(xiàn)的菌種(如酵母菌或苛養(yǎng)菌)及MIS數(shù)據(jù)庫(kù)中的菌種。菌株可來(lái)自臨床，也可從其他途徑獲得，如商品化菌種保存處和/或能力驗(yàn)證(proficiency testing，PT)調(diào)查中保存的菌株。CNAS指南GL41建議按優(yōu)先順序依次選擇標(biāo)準(zhǔn)菌株、質(zhì)控菌株或其他已知菌株，試驗(yàn)應(yīng)覆蓋實(shí)驗(yàn)室使用的全部卡片種類和/或方法。參照廠商說(shuō)明書選擇菌株種類，包括臨床留樣菌株和標(biāo)準(zhǔn)/質(zhì)控菌株，每種類型應(yīng)至少1株，總體不少于20 株[2]。大型醫(yī)院患病群體復(fù)雜，微生物種類多，因此該類醫(yī)院應(yīng)對(duì)更多的菌株進(jìn)行評(píng)估，驗(yàn)證菌株的選擇應(yīng)考慮樣本獲取難易程度及患者等因素。

就ASTS驗(yàn)證過(guò)程的樣本選擇而言，國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)院的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室對(duì)藥敏系統(tǒng)的驗(yàn)證僅限于使用質(zhì)控菌株對(duì)已知的抗菌藥物進(jìn)行敏感性測(cè)試[6]，這往往不足以保證驗(yàn)證后的ASTS性能符合要求。CNAS指南給出的驗(yàn)證方案是使用藥敏質(zhì)控菌株和根據(jù)廠家說(shuō)明書要求的藥敏卡驗(yàn)證藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)性能。要求既保證藥敏試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，又要確保耐藥菌株的檢出敏感性。CLSI M52要求進(jìn)行ASTS驗(yàn)證時(shí)，每藥敏板至少檢測(cè)30株菌。選擇菌株類型時(shí)還應(yīng)考慮板卡類型、每個(gè)藥敏試劑的活性譜[7]、檢測(cè)范圍、敏感和非敏感表型。建議使用新鮮臨床菌株、來(lái)自實(shí)驗(yàn)室的凍存菌株、質(zhì)粒攜帶耐藥基因菌株，也可用來(lái)自PT調(diào)查或其他來(lái)源的菌株。檢測(cè)前，再次培養(yǎng)所有凍存菌株并保證培養(yǎng)時(shí)間的時(shí)效性(不超過(guò)24 h)。

2.2 驗(yàn)證方法 CNAS指南GL41給出關(guān)于MIS的驗(yàn)證方法是讓實(shí)驗(yàn)室根據(jù)廠商說(shuō)明書或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)程序規(guī)定對(duì)驗(yàn)證菌株進(jìn)行檢測(cè)，鑒定水平一般是種。對(duì)于特殊類型的微生物(如棒狀桿菌、厭氧菌和芽胞桿菌)，可鑒定到屬水平。指南中還給出了血清學(xué)鑒定試驗(yàn)的驗(yàn)證方案，包括沙門菌、志賀菌、致病性大腸埃希菌等，菌株類型根據(jù)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政管理和實(shí)驗(yàn)室具體情況選擇，每種本地區(qū)常見(jiàn)血清型菌株至少1株。關(guān)于ASTS的驗(yàn)證，CNAS指南CL42中的方案：連續(xù)檢測(cè)20～30 d，每一組藥物/細(xì)菌的抑菌圈直徑或最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)超出參考范圍的頻率應(yīng)不超過(guò)1/20或3/30；也可采用替代質(zhì)控方案，即連續(xù)5 d，每天對(duì)每一組藥物/細(xì)菌重復(fù)測(cè)定3次，每次單獨(dú)制備接種物，15個(gè)數(shù)據(jù)中超出參考范圍(抑菌圈直徑或 MIC)的結(jié)果應(yīng)不超過(guò)1個(gè)，若失控結(jié)果為2～3個(gè)，則如前述，再進(jìn)行5 d，每天3次重復(fù)試驗(yàn)，30個(gè)數(shù)據(jù)失控結(jié)果應(yīng)不超過(guò)3個(gè)。以上驗(yàn)證結(jié)果通過(guò)后可轉(zhuǎn)為每周使用標(biāo)準(zhǔn)菌株進(jìn)行質(zhì)控。若檢測(cè)頻率小于每周1次，則應(yīng)在每個(gè)檢測(cè)日進(jìn)行質(zhì)控。用自動(dòng)或半自動(dòng)儀器檢測(cè)MIC時(shí)，應(yīng)按照制造商要求進(jìn)行質(zhì)控。

CLSI M52認(rèn)為精密度(重復(fù)性)和正確度是MIS和ASTS驗(yàn)證過(guò)程中最重要的性能指標(biāo)，驗(yàn)證方法就兩個(gè)指標(biāo)展開(kāi)。為檢測(cè)MIS的精密度，可選用MIS完整質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)集的一個(gè)有代表性的子集，其中應(yīng)包括MIS的關(guān)鍵指示菌株和臨床菌株。最少檢測(cè)5株菌株(質(zhì)控或臨床菌株)，每株菌檢測(cè)3次，同時(shí)應(yīng)比較鑒定結(jié)果和非個(gè)體基質(zhì)效應(yīng)?？紤]ASTS的精密度時(shí)，應(yīng)考慮藥敏試劑±1個(gè)稀釋度的變化(抗真菌試劑應(yīng)考慮±2個(gè)稀釋度的變化)，使用有代表性的質(zhì)控菌株子集和臨床菌株，至少檢測(cè)5株菌(質(zhì)控或臨床菌株)，每株菌檢測(cè)3次，可在同一天或多天內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，不要求用當(dāng)前系統(tǒng)檢測(cè)菌株。當(dāng)評(píng)估ASTS的精密度時(shí)，至少95%的菌株檢測(cè)結(jié)果應(yīng)在基本一致(essential agreement，EA)內(nèi)，至少95%的質(zhì)控菌株結(jié)果應(yīng)在質(zhì)控范圍內(nèi)。

評(píng)估ASTS正確度時(shí)，首先選擇適當(dāng)?shù)膮⒖挤椒?。?shí)驗(yàn)室可將新引入的藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)和當(dāng)前或已驗(yàn)證的ASTS進(jìn)行比較。若當(dāng)前未使用商品化的ASTS，則可用新引入的ASTS檢測(cè)已知藥敏結(jié)果的保存菌株；或者將新引入ASTS的藥敏結(jié)果與參考實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，其中參考實(shí)驗(yàn)室指的是經(jīng)美國(guó)臨床檢驗(yàn)改進(jìn)修正計(jì)劃(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)認(rèn)證的商業(yè)性實(shí)驗(yàn)室或其他應(yīng)用已驗(yàn)證過(guò)ASTS的診斷實(shí)驗(yàn)室。實(shí)驗(yàn)室也可將新引入的ASTS與參考方法(如紙片擴(kuò)散法或肉湯微量稀釋法)進(jìn)行比較加以驗(yàn)證。如果新系統(tǒng)與當(dāng)前系統(tǒng)等效或更好，則認(rèn)為該測(cè)試是有效的。其次分析ASTS結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮分類一致(category agreement，CA)(新系統(tǒng)和當(dāng)前系統(tǒng)對(duì)敏感、中介和耐藥結(jié)果的一致性)及EA(如新系統(tǒng)的一個(gè)細(xì)菌MIC結(jié)果在舊系統(tǒng)MIC結(jié)果的一個(gè)稀釋度內(nèi)；新系統(tǒng)的一個(gè)酵母菌MIC結(jié)果在舊系統(tǒng)MIC結(jié)果的2個(gè)稀釋度內(nèi))的評(píng)估?？山邮苄阅芤驝A和EA的一致性均≥90%[1]。

2.3 可接受標(biāo)準(zhǔn) CNAS指南GL41建議用一致性(符合率)表達(dá)定性檢測(cè)結(jié)果的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并給出了微生物鑒定的具體符合率供實(shí)驗(yàn)室參考，即標(biāo)準(zhǔn)/質(zhì)控菌株的符合率應(yīng)為100%，臨床菌株的符合率應(yīng)在90%以上，血清學(xué)鑒定試驗(yàn)要求準(zhǔn)確率100%。如若未能滿足要求，則該檢測(cè)系統(tǒng)不能通過(guò)驗(yàn)證或者制造商和/或使用者須采取措施，修正后的檢測(cè)系統(tǒng)應(yīng)再次進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)室將新的藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)用于臨床前，須滿足質(zhì)控要求，通過(guò)后在日常檢測(cè)中轉(zhuǎn)為室內(nèi)控制要求。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)較大和重大偏差進(jìn)行分析[2]。

CLSI M52就MIS和ASTS的質(zhì)量控制和可接受標(biāo)準(zhǔn)給出了詳細(xì)的方案。一旦證明MIS可提供重復(fù)性結(jié)果，則無(wú)需對(duì)整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制，除非廠商說(shuō)明書要求執(zhí)行。當(dāng)MIS新系統(tǒng)顯示錯(cuò)誤或不顯示鑒定結(jié)果時(shí)，要求在鑒定前進(jìn)行額外檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)室須詳細(xì)審查MIS新系統(tǒng)的結(jié)果差異類型，若新系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)不包括當(dāng)前系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中的部分菌株，則考慮用替代方法檢測(cè)這些菌株。實(shí)驗(yàn)室無(wú)需對(duì)每一菌株進(jìn)行驗(yàn)證，報(bào)告菌株鑒定結(jié)果時(shí)，要求額外檢測(cè)能使用戶對(duì)微生物鑒定結(jié)果的正確度滿意。

在ASTS驗(yàn)證過(guò)程中，CLSI M52建議每天對(duì)新系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量控制。如CLSI文件M02[8]和M07[9]中所述，微生物實(shí)驗(yàn)室想減少ASTS的質(zhì)控頻率，將頻率從每日縮減到每周，這些實(shí)驗(yàn)室須使用支持該類改變的數(shù)據(jù)執(zhí)行個(gè)體化質(zhì)量控制方案(individualized quality control plan，IQCP)。廠商在出售藥敏平板前，對(duì)美國(guó)食品及藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的每臺(tái)儀器和每一藥敏試劑都建立了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)(包括EA和生長(zhǎng)失敗等)[10-11]。若出現(xiàn)CA和EA≥90%、總耐藥菌株的非常主要差異(very major discrepancy，VMD)或非常主要誤差(very major error，VME)率<3%[12]、總敏感菌株的主要差異或主要誤差率<3%這 3種情況之一時(shí)，則考慮ASTS已成功驗(yàn)證。若檢測(cè)系統(tǒng)未滿足任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，則須進(jìn)行額外測(cè)試。國(guó)內(nèi)大多數(shù)微生物實(shí)驗(yàn)室都建立了微生物檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作程序(standard operation procedure，SOP)，其中包括微生物鑒定和藥敏試驗(yàn)質(zhì)量控制方案和可接受標(biāo)準(zhǔn)[5]，實(shí)驗(yàn)室人員按照SOP進(jìn)行日常質(zhì)控工作，以保證結(jié)果在可接受范圍之內(nèi)。但是我國(guó)目前沒(méi)有統(tǒng)一或公認(rèn)的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)實(shí)驗(yàn)室參照CLSI文件，比如在常規(guī)狀況下，藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)質(zhì)量控制的質(zhì)量和頻度按M100[7]執(zhí)行。

3 小結(jié)

CLSI文件M52是以美國(guó)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室為研究中心的文件，其中部分內(nèi)容反映了美國(guó)的監(jiān)管要求，將其與CNAS指南中關(guān)于商品化微生物鑒定系統(tǒng)和藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)驗(yàn)證方法的內(nèi)容進(jìn)行對(duì)比，兩者存在較大差異。CLSI M52提供的驗(yàn)證方法適用于當(dāng)實(shí)驗(yàn)室新引入微生物檢測(cè)系統(tǒng)，或?qū)嶒?yàn)室采用新的鑒定培養(yǎng)基、藥敏試劑、數(shù)據(jù)庫(kù)、軟件或硬件而造成系統(tǒng)更新時(shí)，主要針對(duì)商品化微生物鑒定系統(tǒng)和藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)。而CNAS指南提供了包括顯微鏡檢查、分離培養(yǎng)和鑒定、藥物敏感試驗(yàn)等在內(nèi)的各項(xiàng)微生物檢驗(yàn)活動(dòng)的驗(yàn)證要求及方案，其中CNAS指南CL42詳盡列出了關(guān)于檢驗(yàn)前、中、后的具體注意事項(xiàng)。我國(guó)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室可參考其中的差異，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室的具體情況制定驗(yàn)證方案。

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[11]US Food and Drug Administration. ClassⅡspecial controls guidance document: antimicrobial susceptibility test(AST) systems: guidance for industry and FDA[S].http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm080564.htm.Accessed July 17, 2015.

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(本文編輯：周萬(wàn)青，劉群)

北京市自然科學(xué)基金(7143182)；北京醫(yī)院課題(BJ-2015-025)。

黃鈺竹，1995年生，女，碩士研究生，研究方向?yàn)閷?shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理。

王治國(guó)，E-mail:zgwang@nccl.org.cn。

10.13602/j.cnki.jcls.2017.04.18

R446.5

A

2017-02-06)