楊璐璇， 張 新

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科， 哈爾濱 150000)

獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的慢性丙型肝炎患者發(fā)生肝細(xì)胞癌危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

楊璐璇， 張 新

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科， 哈爾濱 150000)

目前普遍認(rèn)為慢性丙型肝炎患者接受干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答等同于治愈，但臨床上可觀(guān)察到部分患者在獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后發(fā)生了肝細(xì)胞癌(HCC)。歸納并分析了近些年關(guān)于慢性丙型肝炎患者在獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后發(fā)生HCC的相關(guān)研究，總結(jié)了可能與HCC發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素。分析表明如男性、高齡、肝硬化、糖尿病等危險(xiǎn)因素可能與HCC發(fā)生相關(guān)，但仍有為數(shù)不少的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。

肝炎， 丙型， 慢性； 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答； 癌， 肝細(xì)胞； 綜述

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為2.8%，感染HCV的人群約為1.85億，HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)病率在感染30年后達(dá)到1%～3%，如發(fā)生肝硬化，這一比例則會(huì)升至2%～4%[1]。相關(guān)研究認(rèn)為積極的抗病毒治療可以有效清除HCV，從而延緩慢性肝炎的進(jìn)展，減少肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，以及降低HCC的發(fā)病率[1-11]。近期一些臨床研究[1-9，12-13]發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎(CHC)患者在清除HCV，甚至獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)后，其發(fā)生HCC的機(jī)會(huì)仍未完全消除，并且發(fā)生HCC的相關(guān)危險(xiǎn)因素尚無(wú)定論。本文將從一般因素、病毒因素、治療因素、不同人群、合并疾病、生活方式這幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 一般因素

1.1 性別 目前研究[7,11,14]認(rèn)為男性CHC患者發(fā)生HCC的幾率較女性更大。在獲得SVR的CHC患者中，性別和HCC的發(fā)生沒(méi)有明確的關(guān)系[11]。但有研究認(rèn)為在達(dá)到SVR的肝硬化人群中，性別和HCC存在一定關(guān)聯(lián)。Aleman等[14]隨訪(fǎng)了110例接受干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得SVR的肝硬化患者，平均隨訪(fǎng)5.3年，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Cox回歸分析后，發(fā)現(xiàn)只有年齡和性別與HCC的發(fā)生有關(guān)，其中男性作為危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為2.09。

1.2 年齡 目前認(rèn)為高齡是CHC患者發(fā)生肝硬化、肝臟相關(guān)并發(fā)癥、HCC的危險(xiǎn)因素[7-8,14-15]，同時(shí)在臨床上也觀(guān)察到高齡患者即使獲得SVR，也仍有HCC發(fā)生[11,16-17]。Chang等[17]對(duì)871例獲得SVR的CHC患者隨訪(fǎng)92個(gè)月后，統(tǒng)計(jì)得出HCC組和非HCC組的平均年齡分別為66歲和56.6歲，經(jīng)過(guò)Cox回歸分析，高齡(≥60歲)是CHC患者獲得SVR后發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HR為3.82[17]。有研究[8]認(rèn)為這與高齡患者HCV感染的時(shí)間較長(zhǎng)，肝纖維化的程度更嚴(yán)重有關(guān)。

2 病毒因素

2.1 基因型 由于不同基因型對(duì)于干擾素抗病毒應(yīng)答效果不同，所以不同基因型的CHC患者預(yù)后有所不同[1,18-19]。但HCV的不同基因型與HCC的關(guān)系尚無(wú)定論。Lee等[18]研究認(rèn)為，基因1b型的CHC患者發(fā)生HCC的幾率更大，通過(guò)logistic回歸模型分析后，認(rèn)為基因1b型人群較非基因1b型人群較易發(fā)生HCC，HR為1.85。而Kanwal等[19]研究認(rèn)為基因3型患者更易罹患HCC，在校正了種族、性別、HIV感染、飲酒、糖尿病、BMI和治療方案等因素后，基因3型同基因1型相比，肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)要高31%(HR=1.31)和80%(HR=1.80)，在獲得SVR12的人群中，基因3型發(fā)生HCC的比例也較高。但目前關(guān)于基因型對(duì)于獲得SVR的CHC患者的具體影響鮮有研究，有待進(jìn)一步探索。

2.2 病毒載量 關(guān)于病毒載量同獲得SVR后HCC關(guān)系的臨床研究較少，其具體關(guān)聯(lián)尚不明確。Watanabe等[11]認(rèn)為病毒載量較低更易達(dá)到SVR，故臨床上可考慮對(duì)于病毒載量較高的基因1型患者的療程進(jìn)行延長(zhǎng)。但無(wú)論何種基因型，病毒載量較低的HCC患者在行HCC切除術(shù)后，其復(fù)發(fā)率有所下降[20]。同時(shí)有研究[21]認(rèn)為在獲得SVR的肝硬化人群中，病毒載量高低與HCC發(fā)生率無(wú)關(guān)。

3 治療因素

3.1 治療方案 目前CHC患者抗病毒治療藥物主要有干擾素和直接抗病毒藥物(DAA)[1]。在DAA未上市之前，主要的治療方式為干擾素聯(lián)合利巴韋林，普遍認(rèn)為只要通過(guò)上述治療方案獲得了SVR就能降低HCC的發(fā)病率[11-12,22-26]。Watanabe等[11]選取1013例CHC患者進(jìn)行前瞻性分析，所有患者皆接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，在該試驗(yàn)中SVR組和非SVR組5年累計(jì)HCC發(fā)病率有顯著差異。Ogawa等[26]的試驗(yàn)則證明了只要達(dá)到了瞬間病毒學(xué)應(yīng)答，無(wú)論是肝硬化患者還是非肝硬化患者，無(wú)論后期是否發(fā)生突破或復(fù)發(fā)，其HCC的發(fā)病率都低于無(wú)應(yīng)答患者。同時(shí)有研究[12]認(rèn)為接受干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的患者較單用干擾素的患者，獲得SVR的幾率更大，但其獲得SVR后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)有無(wú)差異尚無(wú)定論。而且CHC患者只要通過(guò)接受干擾素治療方案獲得SVR，即使發(fā)生了HCC，其米蘭標(biāo)準(zhǔn)、總生存時(shí)間都較非SVR組長(zhǎng)，切除后的復(fù)發(fā)率及病死率都較非SVR組低[12，23]。

目前關(guān)于接受DAA治療后發(fā)生HCC的臨床研究仍較少。Kobayashi等[3]的研究認(rèn)為在基因1b型的人群中，選擇接受何種治療方案對(duì)于SVR后發(fā)生HCC的幾率影響并不大。他們選取了接受DAA治療方案的77例和接受干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案的528例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，以上患者均達(dá)到SVR，最后發(fā)現(xiàn)DAA組3年和5年HCC發(fā)病率分別為1.30%和3.03%，干擾素組的3年和5年HCC發(fā)病率為1.02% 和2.19%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且不論FIB-4評(píng)分高低，這一結(jié)論依舊成立[1]。但是關(guān)于其他基因型的研究仍較少，有待進(jìn)一步研究。

3.2 治療期間相關(guān)指標(biāo) 目前有研究[2,4,8-9,11,27-28]認(rèn)為治療前后的血清學(xué)指標(biāo)與SVR后HCC的發(fā)病率有關(guān)。Watanabe等[11]認(rèn)為SVR24時(shí)ALT>40 U/ml和PLT<1×105/mm3是SVR后發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HR分別為3.94和2.75。根據(jù)最新的一項(xiàng)研究[8]，低齡、女性、非基因1型、病毒載量較低、較高的PLT計(jì)數(shù)和非肝硬化是達(dá)到SVR的有利因素，而治療前的ALT水平對(duì)于SVR率并無(wú)明顯影響，但在分析SVR后HCC發(fā)生幾率時(shí)，ALT異常組的HCC累計(jì)發(fā)病率顯著高于ALT正常組，同時(shí)SVR后ALT與PLT的比值持續(xù)≥0.7也是發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素。但具體機(jī)制目前尚無(wú)定論。

有研究[27]證實(shí)GGT水平與SVR后HCC的發(fā)生密切相關(guān)，經(jīng)Cox回歸分析，在非肝硬化人群中，SVR后GGT>75 U/ml的患者發(fā)生HCC的HR為6.44，在肝硬化人群中，GGT水平與HCC的發(fā)生率無(wú)明顯相關(guān)性。該研究同時(shí)認(rèn)為高水平GGT可能提示肝細(xì)胞存在過(guò)度氧化應(yīng)激，從而提示較高的HCC發(fā)病率。

AFP亦被認(rèn)為與SVR后HCC的發(fā)生相關(guān)[6-8,22]，Wu等[8]隨訪(fǎng)1351例獲得SVR的患者，治療前后AFP持續(xù) ≥15 ng/ml的患者，其1年和5年的肝癌發(fā)生率顯著高于其他患者，同時(shí)治療前AFP ≥15 ng/ml的患者只要在治療后AFP達(dá)到正常范圍，獲得SVR后HCC的發(fā)生率也能有所下降。有研究[6]認(rèn)為AFP可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，從而高水平AFP對(duì)HCC的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用。

有研究[4,26]認(rèn)為，獲得SVR后的Alb水平也與HCC的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。Hedenstierna等[4]隨訪(fǎng)399例獲得SVR的患者7.8年，經(jīng)過(guò)Cox回歸分析，Alb<35g/dl的CHC患者發(fā)生HCC的HR為6.2，該研究認(rèn)為低水平的Alb提示肝纖維化嚴(yán)重程度高。

4 不同人群

4.1 非肝硬化人群 非肝硬化人群獲得SVR的比率較高，但其獲得SVR后發(fā)生HCC的機(jī)會(huì)并未完全消除[9，12，22-23]。Toyoda等[9]隨訪(fǎng)了522例接受干擾素治療后獲得SVR的非肝硬化患者，在平均隨訪(fǎng)7.2年后，發(fā)現(xiàn)是否是初始治療與達(dá)到SVR后HCC的發(fā)生率無(wú)關(guān)，多因素分析認(rèn)為，糖尿病和達(dá)到SVR24時(shí)FIB-4指數(shù)≥2是非肝硬化人群發(fā)生肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HR分別為2.08和1.73。

4.2 肝硬化人群 普遍認(rèn)為肝硬化人群獲得SVR率較非肝硬化人群低，發(fā)生HCC幾率較非肝硬化人群更高，但只要獲得SVR，其HCC發(fā)生幾率也會(huì)有所降低，即使未達(dá)到SVR，只要接受了干擾素治療，HCC的發(fā)病率也會(huì)有所下降[10-11,21]。Pinzone等[21]隨訪(fǎng)了598例接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的肝硬化患者，其中221例患者獲得SVR，平均隨訪(fǎng)10年后，對(duì)比了HCC組和非HCC組后發(fā)現(xiàn)，HCC的發(fā)生與男性、基因1型、高齡、高AFP水平相關(guān)，與初始治療時(shí)病毒載量無(wú)關(guān)。

5 合并疾病

5.1 糖尿病 大量研究[4-5,22,25,29]認(rèn)為糖尿病可增加HCC的風(fēng)險(xiǎn)，并且可以和HCV共同促進(jìn)肝硬化的進(jìn)展。而且合并糖尿病的CHC患者發(fā)生HCC的幾率，會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[24]。

Hung等[30]分析了糖尿病組和非糖尿病組患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的患者本身年齡較大，BMI較高，血清轉(zhuǎn)氨酶水平與肝纖維化評(píng)分較高，PLT計(jì)數(shù)較低，獲得SVR幾率也較低，采用Kaplan Meier和Cox分析后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受干擾素治療獲得SVR的非肝硬化CHC患者而言，糖尿病是HCC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其HR為4.32。同時(shí)，有研究[5]認(rèn)為，在獲得SVR的肝硬化人群中，糖尿病并不會(huì)增加其罹患HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

在合并糖尿病的人群中，血糖控制情況與HCC密切相關(guān)[22,25,31]，將糖化血紅蛋白≥9%和<7%的人群進(jìn)行比較，在排除其他因素影響的情況下，前者發(fā)生HCC的相對(duì)HR為1.2[25]。同時(shí)有研究[31]認(rèn)為，HCV-HCC患者在接受HCC切除術(shù)后，其無(wú)瘤生存率高低與是否患糖尿病無(wú)關(guān)，但糖化血紅蛋白≥6.5%與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率相關(guān)，HR為3.551。

目前有研究[29，32-33]認(rèn)為糖尿病的治療方案也與HCC相關(guān)。Kawaguchi等[33]認(rèn)為接受外源性胰島素或磺脲類(lèi)降糖藥治療的CHC患者的HCC發(fā)生幾率較大，在非肝硬化人群中更為顯著，經(jīng)過(guò)logistic回歸分析，相對(duì)HR為 2.969和6.831。不少研究[32，34]認(rèn)為二甲雙胍可以降低CHC患者發(fā)生HCC的幾率。Huang等[29]隨訪(fǎng)21 540例CHC患者9年，發(fā)現(xiàn)對(duì)于肝硬化患者而言，無(wú)論是否達(dá)到SVR ，使用二甲雙胍可以降低失代償期肝硬化及肝癌發(fā)生的幾率，HR分別為2.506和3.748。但是關(guān)于不同糖尿病治療方案是否會(huì)增加SVR人群的HCC發(fā)生率，目前尚無(wú)定論。

5.2 脂肪肝 脂肪肝被認(rèn)為是關(guān)于CHC患者預(yù)后的負(fù)性預(yù)測(cè)因子，往往提示進(jìn)展較為迅速的肝纖維化程度和較高的HCC風(fēng)險(xiǎn)[35-36]。Adinolfi等[36]研究認(rèn)為，在接受干擾素治療的CHC患者中，尤其是基因3型的患者，脂肪肝可顯著降低其獲得SVR的幾率，增加SVR后復(fù)發(fā)的幾率。在隨訪(fǎng)161例CHC患者15年后發(fā)現(xiàn)，脂肪肝是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR為2.89)，并且脂肪變性的程度越高，HCC的風(fēng)險(xiǎn)越大。目前具體機(jī)制尚不清楚，同時(shí)尚無(wú)脂肪肝和SVR人群之間的研究。

5.3 代謝綜合征 目前認(rèn)為，HCV感染與胰島素抵抗存在相關(guān)性，可進(jìn)一步引起代謝綜合征，而代謝綜合征可以影響脂代謝，從而增加肝臟負(fù)擔(dān)，HCC發(fā)生的幾率也會(huì)增加[7,13,35]。Goossens等[35]的研究認(rèn)為罹患代謝綜合征的CHC患者合并糖尿病和心血管疾病幾率較大，獲得SVR的幾率有所下降。D′Ambrosio等[13]認(rèn)為在美國(guó)男性CHC患者中，BMI≥35 kg/m2者發(fā)生HCC的相對(duì)HR為4.5；BMI>30 kg/m2是CHC患者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HR為4.13，在獲得了SVR的人群中，HR為1.36。

5.4 合并HBV感染 目前研究認(rèn)為HBV/HCV合并感染者比單一HCV感染者罹患HCC的幾率更大[16,28,37-39]。Hung等[39]通過(guò)隨訪(fǎng)135例HBV/HCV合并感染者和1470例HCV感染者后，認(rèn)為重疊感染者與單一HCV感染者相比，HCC的發(fā)生幾率更大，HR為1.864，同時(shí)認(rèn)為高齡和未獲得HCV-SVR是重疊感染者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HR分別為1.175和7.874，并且認(rèn)為在獲得HCV-SVR的重疊感染者中，HBV DNA載量<2000 IU/ml的患者發(fā)生HCC的幾率要小于HBV DNA載量>2000 IU/ml的患者。

5.5 合并HIV感染 目前關(guān)于合并HIV感染的CHC患者在獲得SVR后HCC發(fā)病率的研究不多。Merchante等[40]認(rèn)為HIV/HCV合并感染者在獲得SVR后仍有發(fā)生的HCC可能性，而且往往獲得SVR后較長(zhǎng)時(shí)間(>5年)后發(fā)生HCC，這一點(diǎn)在基因3型的CHC患者中更為明顯，其具體機(jī)制尚不明確。

6 生活方式

6.1 飲酒 普遍認(rèn)為，濫用酒精可以增加肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但與HCC的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議[16,38]。有研究[38]認(rèn)為無(wú)論病毒載量是多少，濫用酒精可以增加HCV抗體陽(yáng)性者肝硬化發(fā)生率。Elkrief等[16]人認(rèn)為濫用酒精是肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對(duì)HCC的發(fā)病率并無(wú)顯著影響。Hedenstierna等[4]認(rèn)為酒精對(duì)于獲得SVR的CHC患者預(yù)后的影響是不確定的。

6.2 吸煙 Younossi等[15]在多因素分析后認(rèn)為，吸煙是CHC患者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙者和不吸煙者發(fā)生HCC的比率分別為76.2% 和29.8%。D′Ambrosio等[13]認(rèn)為吸煙是否會(huì)引起HCC尚無(wú)定論，但吸煙史超過(guò)一年可以在HCV抗體陽(yáng)性的患者中起負(fù)性作用，發(fā)生HCC的相對(duì)HR為1.89，但對(duì)SVR人群的影響尚無(wú)定論。

7 總結(jié)與討論

綜上所述，CHC患者在獲得SVR后發(fā)生HCC的幾率能夠降低，但不能夠完全消除。目前的研究大多證實(shí)男性，高齡，SVR前后的ALT、GGT、PLT、Alb、AFP水平，肝硬化，合并HBV感染、糖尿病、脂肪肝、代謝綜合征等均會(huì)增加SVR人群發(fā)生HCC的幾率，至于基因型、飲酒、吸煙、合并HIV感染、治療方案等因素和HCC的關(guān)系尚無(wú)定論。

目前關(guān)于CHC患者獲得SVR后發(fā)生HCC的研究很多，普遍認(rèn)為在獲得SVR后仍需定期復(fù)查，但這一結(jié)論仍有欠缺之處。首先，關(guān)于不同人群復(fù)查的具體時(shí)間和項(xiàng)目，并沒(méi)有明確提出指導(dǎo)意見(jiàn)；其次，仍有部分危險(xiǎn)因素對(duì)SVR人群的HCC發(fā)生率的影響尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法；最后，相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)HCC發(fā)病率有所影響的發(fā)生機(jī)制，并沒(méi)有系統(tǒng)研究。這有待進(jìn)一步完善。

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引證本文：YANG LX, ZHANG X. Research advances in risk factors for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients with sustained virologic response[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 543-547. (in Chinese)

楊璐璇, 張新. 獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的慢性丙型肝炎患者發(fā)生肝細(xì)胞癌危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 543-547.

(本文編輯：王 瑩)

Research advances in risk factors for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients with sustained virologic response

YANGLuxuan,ZHANGXin.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China)

Nowadays it is generally believed that chronic hepatitis C patients who are treated with interferon combined with ribavirin and achieve sustained virologic response are considered cured, but in clinical practice, some patients develop hepatocellular carcinoma (HCC) after achieving sustained virologic response. This article summarizes and analyzes the studies on chronic hepatitis C patients who developed HCC after achieving sustained virologic response and identifies the risk factors for the development of HCC. It has been proved that some of the risk factors, such as male sex, age, liver cirrhosis, and diabetes, may be related to the development of HCC, but a lot of risk factors still await for further investigation.

hepatitis C, chronic; sustained virologic response; carcinoma, hepatocellular; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.033

2016-10-17；

2016-10-25。

楊璐璇(1990-)，女，主要從事病毒性肝炎方面的研究。

張新，電子信箱：zx_hyd@163.com。

R512.63; R735.7

A

1001-5256(2017)03-0543-05