陳東風， 熊 吉

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所 消化內科， 重慶 400042)

肝硬化門靜脈血栓形成的機制與治療進展

陳東風， 熊 吉

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所 消化內科， 重慶 400042)

門靜脈血栓(PVT)是指門靜脈主干及其門靜脈系統(tǒng)分支內形成血栓，是肝硬化的重要并發(fā)癥之一，肝硬化PVT不僅能加重門靜脈高壓，增加出血的風險，也可脫落逆行造成小腸急性缺血壞死。針對肝硬化患者PVT形成的機制與治療的最新觀點進行了探討，提出應根據患者的綜合情況選擇合適的治療方案。

肝硬化； 靜脈血栓形成

1 肝硬化門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)的患病率

關于PVT的患病率，目前最權威的數據來自于日本和瑞典兩個大樣本量的尸檢研究[1-2]，結果表明在總體人群中，PVT患病率為0.6%～1%。在日本的研究中，肝硬化患者的PVT患病率為6.58%，而瑞典研究中28%的PVT患者基礎疾病是肝硬化。這說明肝硬化患者中PVT并不罕見。Amitrano等[3]通過回顧性研究發(fā)現，臨床上非腫瘤肝硬化患者PVT患病率為11.2%。然而，肝硬化的病因本身與PVT的關系目前還缺乏直接的證據，需要進一步研究?？偟膩碚f，目前關于PVT的各個研究的對象和方法不同，以及缺乏更多大樣本的數據，PVT患病率缺乏準確的數據。

2 肝硬化患者PVT的危險因素

PVT的原因尚不完全清楚。關于PVT的危險因素主要有以下幾方面：血液流變學的變化、血管內皮的損傷和血液高凝狀態(tài)。

2.1 血液流變學變化 門靜脈系統(tǒng)是沒有瓣膜的靜脈系統(tǒng)，門靜脈主干長約6～8 cm，其為肝臟提供了75%的血液來源，正常流速為25 cm/s。在肝硬化患者中，由于肝臟纖維組織增生及小葉結構重構，導致門靜脈回流受阻。Zocco等[4]發(fā)現門靜脈血流速度減緩是PVT唯一重要的危險因素，門靜脈血液流速低于15 cm/s可以預測PVT的發(fā)生，其敏感度為85.7%，特異度為78.0%。PVT又會加重門靜脈高壓，阻礙門靜脈血液回流，降低血液流速，進一步加重PVT。

2.2 凝血與抗凝的再平衡 人體內存在促凝與抗凝兩大系統(tǒng)，促凝系統(tǒng)主要包括血小板、血管性血友病因子以及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅷ，而抗凝系統(tǒng)主要為蛋白C系統(tǒng)、抗凝血酶Ⅲ，其中蛋白C系統(tǒng)主要包括蛋白C和蛋白S，蛋白C占全血抗凝活力的20%～30%[5]。兩大系統(tǒng)相互制衡，在正常人體中處于一種平衡的狀態(tài)[6]。與正常人比較，肝硬化患者血小板數目在50～60×109/L以上即可以產生足夠的凝血效應，凝血功能與正常人無明顯差異[7]。另外，肝硬化患者的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅺ的合成減少，可以最直接反映在凝血檢查中PT的延長以及PT的國際標準化比值(INR)上，也可以影響活化部分凝血活酶時間的延長，但程度不如PT和INR明顯。因此，臨床上通過對凝血功能的檢查發(fā)現PT、活化部分凝血活酶時間的延長，往往判斷患者有極高的出血傾向。然而，事實上患者并沒有這么明顯自發(fā)出血傾向，相反PVT并不少見。已有研究[8]證明，這是緣于肝硬化患者的抗凝物質也在減少，體內抗凝因子與促凝因子達到一種再平衡狀態(tài)，被稱為肝硬化促凝抗凝系統(tǒng)的再平衡。在肝硬化患者中，作為抗凝因子的蛋白C和蛋白S明顯下降，而凝血因子Ⅷ以及血管性血友病因子升高[9]。目前認為，肝硬化患者的凝血狀態(tài)往往是一種低水平上的平衡。但是，臨床上缺乏對蛋白C和蛋白S檢測的重視，僅僅依賴于常規(guī)凝血功能檢查難以判斷肝硬化患者實際的凝血狀態(tài)。有文獻[10]報道，可以通過檢測凝血因子Ⅷ與蛋白C的比值來預測肝硬化患者是否存在高凝血狀態(tài)。

總的來說，肝硬化患者在凝血系統(tǒng)有自身的補償機制，在一般情況下是不會輕易發(fā)生自發(fā)性出血或者血栓形成的，但是這種低水平狀態(tài)下的再平衡容易被打破。肝硬化患者血液是低凝狀態(tài)這一傳統(tǒng)觀點已經改變，現在的觀點認為肝硬化患者血液呈高凝狀態(tài)[10]，存在凝血異常。血液高凝狀態(tài)不僅與PVT的發(fā)生明顯相關，還會促進肝纖維化[10]。因此，臨床上需要更客觀全面地進行凝血相關檢測，以了解肝硬化患者的凝血狀態(tài)，而不能僅依靠目前臨床上常規(guī)檢查中的PT、活化部分凝血活酶時間及INR等指標。

2.3 脾切除與PVT 脾切除是PVT的重要原因[11]，已有的研究[12-13]表明脾切除術后PVT的發(fā)生率為20%～80%。脾切除術是臨床上改善肝硬化脾功能亢進的常規(guī)治療方法，但術后PVT的發(fā)生率高，是該手術最常見的并發(fā)癥。脾切除引起PVT的原因并不清楚，目前主要認為與以下原因有關：門靜脈系統(tǒng)血液動力學改變、血液高凝狀態(tài)、手術引起的局部血管損傷導致內源性凝血途徑激活、術后局部炎癥反應以及術后使用止血藥物等[14-15]。對脾切除患者術后是否進行抗凝治療以及如何進行抗凝治療仍無共識，總的來說術后采用抗凝治療的患者較少，這也是患者術后PVT高發(fā)的原因。也有學者[16]認為，鑒于脾切除可能引起PVT，后者又會進一步加重門靜脈壓力，增加出血風險，而且為肝硬化的后續(xù)治療增加難度，因此應嚴格掌握肝硬化患者脾切除的適應證。

3 肝硬化PVT的分型與治療

3.1 PVT的Yerdel分型 Yerdel等[17]在2000年針對PVT患者提出的Yerde Ⅰ分型，分為4型：(1) Grade Ⅰ，即門靜脈主干血栓形成但血管腔內阻塞率小于50%，伴或不伴輕微的腸系膜上靜脈血栓形成； (2)Grade Ⅱ，即門靜脈主干血栓形成，阻塞率>50%，伴或不伴輕微的腸系膜上靜脈血栓形成；(3)Grade Ⅲ，即門靜脈主干和近端腸系膜上靜脈血栓完全阻塞，不伴遠端腸系膜上靜脈阻塞；(4)Grade Ⅳ，即門靜脈主干完全阻塞，伴近端和遠端腸系膜上靜脈完全阻塞。Yerde Ⅰ分型在PVT的治療中有一定的指導意義，但是這4種分型并不能囊括所有PVT患者，臨床上肝硬化患者的PVT類型可能更為復雜多變，因此該分型需要進一步完善和補充。

3.2 預防性抗凝治療 傳統(tǒng)觀點認為肝硬化患者常伴有出血傾向，給肝硬化患者進行抗凝治療臨床風險極大。然而，隨著肝硬化的高凝血狀態(tài)及PVT的高發(fā)生率被大家所認識，抗凝治療是否能應用于肝硬化患者，特別是用于PVT的預防性治療，這一問題已逐漸獲得更多的關注。

在2012年意大利一項單中心研究[9]中，對未合并PVT的肝硬化患者預防性應用抗凝藥物依諾肝素(一種低分子肝素)，結果表明肝硬化患者應用依諾肝素安全有效，可以明顯降低PVT的發(fā)生率。然而，對未發(fā)生PVT的患者是否采用積極的預防措施，目前并沒有定論。但鑒于脾切除患者術后PVT的高發(fā)生率，對于肝硬化患者脾切除后，則應積極地進行預防性抗凝治療，其具體方案仍需在臨床上進行大宗病例對照研究。

3.3 PVT的抗凝治療 對于已經發(fā)生PVT的肝硬化患者，特別是阻塞率達到50%以上或有癥狀的患者，應積極抗凝治療[18]。目前最常用的抗凝藥物為低分子肝素和維生素K拮抗劑華法林，這些抗凝藥物既便宜又安全有效，前者主要通過皮下注射而后者主要為口服。華法林的應用分起始量和維持量，一般起始劑量為3 mg/d，每3～5 d復查1次INR，待INR達到2～3后，需個體化摸索其維持量，用藥期間除監(jiān)測INR值外，還需觀察皮膚、牙齦出血征象以及大便潛血等，從而調整華法林的劑量。但也有學者[19]認為不能參考INR來進行抗凝治療。對華法林敏感的患者、老年人和出血高危患者，起始劑量應該相應減少。臨床研究顯示，低分子肝素更為安全有效，但因為需要長時期的皮下注射而依從性差，因此臨床上仍以口服抗凝藥物治療為主。在抗凝治療中，應嚴格檢測患者的凝血狀態(tài)，防止出血等危險的副反應。同樣作為口服藥物，靶向抗凝藥物利伐沙班則不需要檢測INR值，也可作為PVT抗凝治療的又一選擇。

關于抗凝治療的療程，大多數專家認為應持續(xù)3～6個月，最多不超過6個月，對于有難以逆轉的血栓形成傾向的患者建議終身抗凝治療[18]。

3.4 PVT的介入治療 如果經抗凝治療PVT患者門靜脈的阻塞程度仍難以改善，且門靜脈壓力明顯升高或有靜脈曲張出血危險，可以考慮介入治療。目前經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)是治療PVT的重要手段，經TIPS治療后，門靜脈血流速度加快，更有利于血栓在抗凝藥物或血流沖刷的作用下縮小甚至消失。不僅如此，還可通過TIPS進行球囊擴張、血栓抽吸、局部溶栓等治療，使得門靜脈再通或者徹底清除門靜脈中的栓子，同時放置支架，降低門靜脈壓力，恢復門靜脈血流動力學改變，降低術后PVT復發(fā)的風險。有文獻[20]報道，PVT經TIPS治療后門靜脈的再通率可以達到80%。盡管TIPS較抗凝治療效果顯著，但TIPS治療PVT的時機目前仍沒有共識。同時TIPS手術難度大，在多數醫(yī)院無法作為一線治療。臨床上，當PVT所致的門靜脈阻塞率>50%或PVT引起反復靜脈曲張出血，推薦進行TIPS治療。

4 小結和展望

PVT與血液動力學的改變、肝硬化的高凝血狀態(tài)以及脾切除術等密切相關。對于肝硬化患者是否應該進行預防性抗凝治療，以減少和阻止PVT的發(fā)生，尚未達成共識。當出現PVT后，應根據患者的綜合情況選擇恰當的抗凝治療、局部溶栓或TIPS治療等方案。同時，在抗凝治療的過程中，如何監(jiān)測凝血狀態(tài)以及如何調整藥物劑量等，未來仍需進一步深入研究。

[1] OKUDA K, OHNISHI K, KIMURA K, et al. Incidence of portal vein thrombosis in liver cirrhosis. An angiographic study in 708 patients[J]. Gastroenterology, 1985, 89(2): 279-286.

[2] OGREN M, BERGQVIST D, BJORCK M, et al. Portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a population study based on 23,796 consecutive autopsies[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(13): 2115-2119.

[3] AMITRANO L, GUARDASCIONE MA, BRANCACCIO V, et al. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis[J]. J Hepatol, 2004, 40(5): 736-741.

[4] ZOCCO MA, Di STASIO E, de CRISTOFARO R, et al. Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis: correlation with MELD scoring system and portal vein thrombosis development[J]. J Hepatol, 2009, 51(4): 682-689.

[5] VALLA DC, RAUTOU PE. The coagulation system in patients with end-stage liver disease[J]. Liver Int, 2015, 35(Suppl 1): 139-144.

[6] NORTHUP PG, CALDWELL SH. Coagulation in liver disease: a guide for the clinician[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11(9): 1064-1074.

[7] TRIPODI A, PRIMIGNANI M, CHANTARANGKUL V, et al. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets[J]. Hepatology, 2006, 44(2): 440-445.

[8] TRIPODI A, MANNUCCI PM. The coagulopathy of chronic liver disease[J]. N Engl J Med, 2011, 365(2): 147-156.

[9] VILLA E, CAMMA C, MARIETTA M, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2012,143(5): 1253-1260, e1251-e1254.

[10] TRIPODI A, ANSTEE QM, SOGAARD KK, et al. Hypercoagulability in cirrhosis: causes and consequences[J]. J Thromb Haemost, 2011, 9(9): 1713-1723.

[11] LIN JN, CHEN HJ, LIN MC, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with splenic injury and splenectomy. A nationwide cohort study[J]. Thromb Haemost, 2015, 115(1): 176-183.

[12] KINJO N, KAWANAKA H, AKAHOSHI T, et al. Risk factors for portal venous thrombosis after splenectomy in patients with cirrhosis and portal hypertension[J]. Brit J Surg, 2010, 97(6): 910-916.

[13] ROMANO F, CAPROTTI R, CONTI M, et al. Thrombosis of the splenoportal axis after splenectomy[J]. Langenbecks Arch Surg, 2006, 391(5): 483-488.

[14] JIANG GQ, BAI DS, CHEN P, et al. Laparoscopic splenectomy and azygoportal disconnection: a systematic review[J]. Jsls, 2015, 19(4): e2015.

[15] ZAJA F, BARCELLINI W, CANTONI S, et al. Thrombopietin receptor agonists for preparing adult patients with immune thrombocytopenia to splenectomy. Results of a retrospective, observational GIMEMA study[J]. Am J Hematol, 2016, 91(5): e293-e295.

[16] BOYER TD, HABIB S. Big spleens and hypersplenism: fix it or forget it?[J]. Liver Int, 2015, 35(5): 1492-1498.

[17] YERDEL MA, GUNSON B, MIRZA D, et al. Portal vein thrombosis in adults undergoing liver transplantation: risk factors, screening, management, and outcome[J]. Transplantation, 2000, 69(9): 1873-1881.

[18] QI X, HAN G, FAN D. Management of portal vein thrombosis in liver cirrhosis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11(7): 435-446.

[19] DELGADO MG, SEIJO S, YEPES I, et al. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(7): 776-783.

[20] LUCA A, MIRAGLIA R, CARUSO S, et al. Short- and long-term effects of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt on portal vein thrombosis in patients with cirrhosis[J]. Gut, 2011, 60(6): 846-852.

引證本文：CHEN DF, XIONG J. Advances in mechanisms and treatment of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 451-453. (in Chinese)

陳東風， 熊吉. 肝硬化門靜脈血栓形成的機制與治療進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 451-453.

(本文編輯：王亞南)

Advances in mechanisms and treatment of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis

CHENDongfeng,XIONGJi.

(DepartmentofGastroenterology,ResearchInstituteofFieldSurgery,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Portal vein thrombosis (PVT) refers to thrombosis in the main portal vein and portal vein branches and is an important complication of liver cirrhosis. PVT can aggravate portal hypertension, increase the risk of bleeding, and lead to acute ischemic necrosis of the small intestine in case of shedding or retrograde movement. This article focuses on the new points of view on the mechanisms and treatment of PVT in cirrhotic patients and points out that treatment regimen should be selected based on patients' overall conditions.

liver cirrhosis; venous thrombosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.010

2016-12-27；

2017-01-19。

陳東風(1964-)，男，主任醫(yī)師，博士研究生導師，主要從事慢性肝病的相關研究。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0451-03