羅 彪

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤放療科，廣西 百色 533000）

HER-2陽性乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療效果及其與P53、TOPⅡa相關(guān)性研究進展

羅 彪

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤放療科，廣西 百色 533000）

同位于17號染色體上的HER-2、P53、TOPⅡa不僅與乳腺癌細胞增殖相關(guān)，更影響患者的療效及生存。研究發(fā)現(xiàn)P53基因多態(tài)性與化療、內(nèi)分泌治療的療效相關(guān)；另外TOPⅡa為蒽環(huán)類藥物作用靶點，其表達水平與其敏感性有關(guān)。但目前P53、TOPⅡa與HER-2陽性乳腺癌蒽環(huán)類藥物的關(guān)系并未明確。本文就近年來P53、TOPⅡa相關(guān)的分子指標與HER-2陽性乳腺癌蒽環(huán)類藥物療效作一綜述。

乳腺癌；蒽環(huán)類藥物；HER-2；P53；TOPⅡa

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅我國女性健康。研究表明，HER-2過表達患者能夠從含蒽環(huán)類藥物的化療中獲益[1]。然而，蒽環(huán)類藥物嚴重的心臟毒性，限制了臨床上的使用。因此迫切需要能夠預測蒽環(huán)類藥物療效的分子標志物，以指導臨床個體化治療。影響著化療及內(nèi)分泌治療效果的P53基因多態(tài)性[2]以及蒽環(huán)類藥物作用靶點的TOPⅡa，引起了學者們越來越多的關(guān)注。

1 在HER-2陽性乳腺癌中P53與蒽環(huán)類藥物療效的關(guān)系

P53是一種抑癌基因，存在野生與突變兩種亞型，具有保持細胞正常增殖與凋亡動態(tài)平衡的作用；突變型在正常增殖細胞中處于抑制狀態(tài)，野生型處于非突變狀態(tài)；突變型P53基因是促癌基因，其蛋白失去了與DNA特異結(jié)合的能力，與野生型亞單位形成四聚體復合物而使野生型P53喪失抑癌功能，引起細胞癌變。在國際數(shù)據(jù)庫中P53突變包含了30500種類型，其中25%可以在乳腺癌中檢測到，而20%～60%乳腺癌中可檢測到P53基因突變。Jia[3]等分別檢測40例乳腺癌患者腫瘤組織及1 cm、2 cm、3 cm癌旁組織P53陽性表達情況發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中P53表達陽性率明顯高于非癌組織。更有學者分析發(fā)現(xiàn)[4]，P53的陽性表達與腫瘤大小、組織學分級、HER-2過表達、乳腺癌的復發(fā)和致死顯著相關(guān)。 同樣，樸美慈[5]等對我國延邊地區(qū)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，P53在乳腺癌中的陽性表達率高達66.7%，且其蛋白的陽性表達與HER-2呈正相關(guān)。雖然HER-2陽性的乳腺癌對蒽環(huán)類藥物療效更好，但學者發(fā)現(xiàn)[6]P53陽性的患者對蒽環(huán)類藥物敏感性差，可能與P53阻止了化療藥物誘導的腫瘤細胞凋亡有關(guān)。近期劉春生[7]等研究發(fā)現(xiàn)P53參與的抑制細胞凋亡的miR197-P53途徑與乳腺癌不良預后相關(guān)。這就解釋了在HER-2陽性的乳腺癌患者中蒽環(huán)類藥物總體療效仍然不佳，仍有部分未能達到預期療效的原因。

2 TOPⅡa、HER-2與蒽環(huán)類藥物療效的關(guān)系

蒽環(huán)類藥物廣泛用于乳腺癌治療，它通過抑制核酸的合成來阻礙癌細胞的增殖分裂，也可以同時抑制TOPⅡa影響DNA的修復來誘導腫瘤細胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物對HER-2過表達的乳腺癌療效較好[8]，但部分HER-2過表達的患者在承受嚴重心臟毒性的同時并未獲得理想的療效。為尋找能夠預測乳腺癌中蒽環(huán)類藥物療效的分子標志物，Paik等對PAF與PF化療方案在HER-2陽性乳腺癌患者中的療效進行了對比，發(fā)現(xiàn)PAF化療方案在DFS、OS、PFS、MFS方面均優(yōu)于PF化療方案，而在HER-2陰性患者中無統(tǒng)計學差異。Gennari等對8項包括了5000名患者的比較蒽環(huán)類及非蒽環(huán)類藥物的研究進行meta分析，也得出同樣結(jié)論。最新葉新青[9]的研究也證實TOPⅡa基因過表達可以作為一個獨立的生存預測因子，且對蒽環(huán)類藥物在乳腺癌中的療效有重要預測作用。另外Press等發(fā)現(xiàn)TOPⅡa與HER-2基因共同擴增的患者對蒽環(huán)類藥物療效較好，但是并沒有發(fā)現(xiàn)TOPⅡa基因缺失與蒽環(huán)類藥物療效的相關(guān)性。近期有學者對TOPⅡa基因異常與mRNA及蛋白表達相關(guān)性進行研究發(fā)現(xiàn)，他們?nèi)唛g缺乏一致性，可能代表不同生物學行為，甚至可能為乳腺癌不同的分子亞型[10]。去年鞏雷等[11]的研究就證實了聯(lián)合檢測HER-2基因狀態(tài)和P53、Ki-67、TOPOⅡ蛋白表達可為乳腺癌的預后提供依據(jù)。

因此，聯(lián)合檢測TOPⅡa、HER-2、P53來預測蒽環(huán)類藥物對乳腺癌的療效、臨床藥物的選擇及個體化治療有很大幫助。

3 小結(jié)與展望

尋找能有效預測蒽環(huán)類藥物在HER-2陽性乳腺癌中療效的生物學指標，以指導蒽環(huán)類藥物的個體化應用仍然是臨床急需解決的難題。雖然目前對TOPⅡa、P53與HER-2 的關(guān)系及蒽環(huán)類藥物敏感性預測的研究有了較大進展，但在TOPⅡa、P53能否準確預測蒽環(huán)類藥物在HER-2陽性乳腺癌患者中的療效仍存在較大爭議。因此，同位于17號染色體上的TOPⅡa、 HER-2、P53之間的相互作用值得深入分析，TOPⅡa 聯(lián)合P53預測蒽環(huán)類藥物在HER-2陽性乳腺癌患者中的療效及與預后的關(guān)系值得進一步研究。

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ISSN.2095-8242.2017.052.10295.02

本文編輯：趙小龍