張 城

（浙江省平陽(yáng)縣浙鰲高級(jí)中學(xué)，浙江 溫州 325401）

·綜 述·

肺癌診斷方法的現(xiàn)狀

張 城

（浙江省平陽(yáng)縣浙鰲高級(jí)中學(xué)，浙江 溫州 325401）

肺癌作為目前治愈率不高的惡性腫瘤之一，一個(gè)重要的原因是肺癌診斷和篩查的手段不夠完善。目前常規(guī)的手段有胸部X光片和低劑量螺旋CT，以及對(duì)血液中腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，已經(jīng)在臨床上引用的腫瘤標(biāo)記物存在特異性不夠、準(zhǔn)確性和敏感度不高等缺點(diǎn)，基于基因技術(shù)的發(fā)展，最近研究出的新型血清標(biāo)記分子有望在肺癌的早期診斷和篩查中做出重大貢獻(xiàn)。

肺癌；腫瘤標(biāo)志物；早期檢測(cè)

肺癌是當(dāng)今世界發(fā)病率和死亡率都很高的惡性腫瘤，在我國(guó)，由于工業(yè)化帶來的環(huán)境污染，以及吸煙者人數(shù)的增加，加之進(jìn)入老齡化社會(huì)以來肺癌的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，而在我國(guó)肺癌患者的死亡率很高，導(dǎo)致肺癌成為死亡率最高的惡性腫瘤的原因之一是缺乏早期診斷方法和敏感的篩查指標(biāo)。

肺癌分為兩大類—小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）其中，臨床診斷出的絕大多數(shù)肺癌屬于NSCLC，而NSCLC按組織分類可分為鱗狀細(xì)胞癌（SCC）以及腺癌（ADC）。針對(duì)肺癌診斷的方法，目前應(yīng)用較多的胸部X線檢測(cè)、低劑量螺旋CT檢測(cè)、血清中腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，以及最近分子生物學(xué)在肺癌方面的研究，可通過對(duì)肺癌相關(guān)基因以及特定基因甲基化、小分子RNA（miRNA）等等的檢測(cè)來對(duì)肺癌進(jìn)行針對(duì)和篩查。

1 胸部X光片和低劑量螺旋CT

胸部X光片是診斷肺部疾病的重要手段，通過胸片可以看到全部的胸部結(jié)構(gòu)，而且簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，是檢查肺癌的最常規(guī)最基礎(chǔ)的手段。但胸部X光片在檢測(cè)肺癌上也體現(xiàn)出一定的局限性，雖然通過胸片可以看到胸部結(jié)構(gòu)的全貌，但在成像上組織之間出現(xiàn)互相重疊的現(xiàn)象致使某些區(qū)域例如心后、縱隔旁等區(qū)域的病變不能清除的顯示出來，而且胸片的分辨率相對(duì)較低，使得其對(duì)小病灶或是隱蔽區(qū)的病灶不夠敏感。而低劑量螺旋CT相對(duì)于胸部X光片有更高的分辨率，能檢測(cè)出胸片無(wú)法檢出的肺部小結(jié)節(jié)，而且CT檢查能發(fā)現(xiàn)胸片不易發(fā)現(xiàn)的隱藏部位的病灶。研究表明，低劑量螺旋CT相較于胸部X光片能更多地發(fā)現(xiàn)早期肺癌，而且低劑量的CT相較于常規(guī)CT患者所受的X線照射劑量更少，對(duì)機(jī)器的損傷更小，但作為肺癌普查的一種手段，低劑量螺旋CT的成本較胸片更高，而且可能出現(xiàn)過度診斷的問題，例如有統(tǒng)計(jì)調(diào)查表明，低劑量螺旋CT檢測(cè)出來的結(jié)節(jié)有很大一部分為良性結(jié)節(jié)，且部分患者在接受低劑量螺旋CT檢測(cè)之后進(jìn)行了后續(xù)的有創(chuàng)檢查而沒有發(fā)現(xiàn)肺癌。

2 血液中標(biāo)記分子的檢測(cè)

單一的肺癌檢測(cè)方法可能造成漏檢、錯(cuò)檢以及對(duì)腫瘤的類型判斷有誤。因此對(duì)肺癌的早期篩查和診斷需要綜合多種方法。而通過檢測(cè)血液中的標(biāo)記分子來對(duì)肺癌進(jìn)行診斷，有比較好的可重復(fù)性而且數(shù)據(jù)可量化，而且有較高的敏感性和特異性。

2.1 常見的肺癌腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過程中，由癌細(xì)胞而來的量少的活性物質(zhì)。常見的肺癌腫瘤標(biāo)志物是CEA（癌胚抗原）、CA199（糖類抗原19-9）、CA125（糖類抗原125）、NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）、CYFRA21-1（細(xì)胞角蛋白19片段），通過對(duì)這五種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)來輔助鑒定肺癌的類型，判斷肺癌的發(fā)展?fàn)顟B(tài)和病理狀態(tài)。

CEA是一種在人類胚胎時(shí)期表達(dá)的具有胚胎特異性抗原的酸性糖蛋白，該蛋白一般只在胚胎時(shí)期才特異性表達(dá)，正常人的組織不會(huì)表達(dá)該蛋白，在正常人體血清中的含量很低，為10 μg/L，但在腫瘤組織中此蛋白會(huì)重新表達(dá)，伴隨著腫瘤的發(fā)展，其在血清中的含量會(huì)有相應(yīng)變化，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物。在肺癌診治中發(fā)現(xiàn)，血清中CEA含量升高的程度與癌細(xì)胞的數(shù)量以及肺癌的發(fā)展程度相關(guān)，而且肺腺癌患者血清中的CEA含量要明顯高于鱗癌和小細(xì)胞肺癌，對(duì)肺腺癌的敏感性很高，因此CEA對(duì)肺腺癌的臨床診斷價(jià)值較高。

CA125在正常人體內(nèi)多個(gè)器官的上皮細(xì)胞中都表達(dá)的一種糖類抗原，由于細(xì)胞間連接以及基底膜的阻隔，健康人體內(nèi)的CA125很難從上皮細(xì)胞進(jìn)入到血液中，正常的在血清中的含量很低，當(dāng)患者組織發(fā)生癌變時(shí)，之前存在的阻隔被破壞或者消失，CA125進(jìn)入血液中，使得血液中CA125的含量明顯高于正常水平。有研究表明針對(duì)肺腺癌、肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌，CA125的敏感度依次為62.5%、47.8%、27.8%，可以看出CA125對(duì)肺腺癌的敏感度較高。

CA199也是一種腫瘤相關(guān)的低聚糖抗原。CA199首先發(fā)現(xiàn)是在惡性消化道腫瘤中，其血清含量明顯升高，后來在乳腺癌、子宮癌、肺癌前列腺癌等其他的惡性腫瘤中，其血清濃度也有所升高。專門針對(duì)肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清中的CA199含量比良性腫瘤患者以及無(wú)患病健康人的對(duì)照組中的CA199血清含量明顯升高，但不同類型的肺癌患者中CA199血清含量無(wú)明顯差異。臨床上可通過對(duì)血液中CA199含量的連續(xù)檢測(cè)可以對(duì)病情發(fā)展、預(yù)后效果有所掌握，也可作為對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)估計(jì)的參考。

NSE是特異性地由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞核神經(jīng)元分泌的一種酸性蛋白酶，SCLC屬于神經(jīng)內(nèi)分泌起源的一種腫瘤。因此NSE作為診斷SCLC的重要標(biāo)志物之一。研究表明，在正常人體內(nèi)，NSE含量低于12.5 μg/L，而SCLC患者血清中NSE的含量高于10 μg/L，而且高于其他類型肺癌患者的含量。目前NSE是SCLC最敏感最特異的腫瘤標(biāo)志物，可用來鑒別肺癌的類型以及判斷患者的預(yù)后情況。且在SCLC經(jīng)過首次化療后，由于患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞被破壞，NSE被釋放進(jìn)血液中，在一段時(shí)間內(nèi)可檢測(cè)到一次明顯的升高，NSE的含量檢測(cè)也是監(jiān)測(cè)治療療效的指標(biāo)之一。

CYFRA21-1是主要存在于單層上皮細(xì)胞中酸性多肽。CYFRA21-1是角蛋白中的一種，正常情況下，該多肽不會(huì)分泌到血液中。角蛋白是組成細(xì)胞中間絲的重要組成成分，正常細(xì)胞的角蛋白有一定的表達(dá)量，但在癌細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)過量表達(dá)，當(dāng)癌細(xì)胞壞死或溶解時(shí)，CYFRA21-1會(huì)釋放到血液中。臨床研究表明，CYFRA21-1對(duì)肺鱗癌的敏感性要比肺腺癌和SCLC高，而且對(duì)鱗癌的不同時(shí)期的敏感度都較高，臨床上對(duì)肺鱗癌的診斷價(jià)值比較高。

2.2 近年來對(duì)新的肺癌腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的研究

常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物的敏感性、特異性以及準(zhǔn)確率有待提高。目前隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，更多的特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確率高的腫瘤標(biāo)志物正在被研究和應(yīng)用。

2.2.1 FHIT基因的缺失

FHIT（fragile histidine triad）基因是一種跨脆性位點(diǎn)，與HIT蛋白質(zhì)家族的基因高度同源的基因。研究表明，在大部分的肺鱗癌患者中檢測(cè)出來FHIT基因的缺失，而且部分吸煙患者的癌前病變中可以檢測(cè)到FHIT基因微衛(wèi)星缺失。檢測(cè)痰脫落細(xì)胞中的FHIT基因，可作為診斷肺癌癌前病變以及肺鱗癌的輔助手段。

2.2.2 p16基因甲基化

p16是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，是傳統(tǒng)意義上的抑癌基因。在肺癌組中p16的表達(dá)明顯缺失。而常見的p16表達(dá)缺失原因，除了基因突變外，5-CpG島的甲基化是重要原因。臨床研究表明，p16的超甲基化在肺磷癌組織和癌變前的病灶組織中都有出現(xiàn)。也有研究表明，不同分期的NSCLC患者的p16甲基化陽(yáng)性率都較高，而且對(duì)周圍型肺癌的檢出率也較高。目前認(rèn)為，p16甲基化或突變可以應(yīng)用于肺癌的早期檢測(cè)和診斷。

2.2.3 miRNA

miRNAs是廣泛地存在于細(xì)胞內(nèi)的非編碼RNA，目前認(rèn)為的主要功能是通過指導(dǎo)RISC（RNA-induced silencing complex）降解與之互補(bǔ)配對(duì)的目標(biāo)mRNA，進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達(dá)。研究表明，與正常的肺組織相比，肺鱗癌組織中有15種miRNA的表達(dá)出現(xiàn)異常，可以選擇其中診斷敏感度較好的miRNA來發(fā)展成為臨床應(yīng)用。另外有研究表明人體的不同組織和器官中的miRNA會(huì)進(jìn)入到外周血中，該研究有助于對(duì)癌癥早期進(jìn)行診斷，通過高通量小RNA分析技術(shù)，鑒定NSCLC的早期血清學(xué)標(biāo)記miR-25和miR-223。

2.2.4 端粒酶

端粒是人體細(xì)胞中染色體末端的一部分，正常細(xì)胞隨著每一次的細(xì)胞分裂復(fù)制，細(xì)胞的端粒就變短一點(diǎn)，直到端粒被耗盡，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)自我凋亡機(jī)制。而惡性腫瘤細(xì)胞能不斷的復(fù)制分裂，不受端粒長(zhǎng)度減少的限制，一部分原因是惡性腫瘤細(xì)胞中存在一種端粒酶。端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，能以自身的RNA作為模板合成端粒DNA，使得細(xì)胞能保持端粒的長(zhǎng)度而擁有無(wú)限分裂的能力。端粒酶在84%～95%的惡性腫瘤中都能被檢測(cè)出來，也可以作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物。研究表明，在肺癌患者的支氣管刷落細(xì)胞和肺泡灌洗液中，端粒酶有很高的陽(yáng)性檢出率，在原位癌標(biāo)本中陽(yáng)性檢出率甚至高達(dá)100%，所以結(jié)合其他的檢測(cè)手段，端粒酶的檢測(cè)是早期肺癌檢查的良好標(biāo)志物。

3 展 望

由于目前診斷出的肺癌多處于中期、晚期，這是的肺癌的死亡率一直很高。因此提高早期的肺癌的檢出率，有助于降低肺癌帶來的高死亡率。而目前仍然沒有一種單一手段能完成肺癌的早期篩查。需要通過將已有的診斷手段進(jìn)行組合得出相對(duì)經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便，特異性高，陽(yáng)性率低，且肺癌早期檢測(cè)率好的篩查策略。

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本文編輯：李 豆

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ISSN.2095-8242.2017.07.1361.02